3 概述
多系統萎縮（multiple system atrophy，MSA）是由Graham和Oppenheimer於1969年首次命名的一組原因不明的散發性成年起病的進行性神經系統變性疾病，主要累及錐體外系、小腦、自主神經、腦幹和脊髓。
本綜合徵累及多系統，包括紋狀體黑質系及橄欖腦橋小腦系，脊髓自主神經中樞乃至脊髓前角、側索及周圍神經系統。臨牀上表現爲帕金森綜合徵，小腦、自主神經、錐體束等功能障礙的不同組合，故臨牀上可歸納爲3個綜合徵：主要表現爲錐體外系統功能障礙的紋狀體黑質變性（SND），主要表現爲自主神經功能障礙的Shy-Drager綜合徵（SDS）和主要表現爲共濟失調的散發性橄欖腦橋小腦萎縮（OPCA）。
實際上，這些疾病之間常常難以截然劃分。Graham和Oppenheimer總結文獻中具有類似臨牀症狀和體徵的病例，提出這3個綜合徵是不同作者對神經系統一個獨立的變性疾病的分別描述和命名，它們之間僅存在着受累部位和嚴重程度的差異，在臨牀上表現有某一系統的症狀出現較早，或者受累嚴重，其他系統症狀出現較晚，或者受累程度相對較輕。
神經病理學檢查結果證實各個系統受累的程度與臨牀表現的特徵是完全一致的。目前，在MEDLINE數據庫中，散發型OPCA、SDS和SND均歸類在MSA中。
多系統萎縮發病年齡多在中年或老年前期（32～74歲），其中90%在40～64 歲，明顯早於特發性帕金森病，病程3～9 年，無特效療法，一般用支持及對症治療。
9 流行病學
目前尚未查到權威性的較全面的發病率統計學資料。但專家們認爲該病在我國發病率和患病率均較低。MSA發病年齡多在中年或老年前期（32～74歲），其中90%在40～64歲，明顯早於特發性帕金森病，病程3～9年。
11 發病機制
11.1 少突膠質細胞胞質內包涵體
少突膠質細胞胞質內包涵體（oligodendroglial cytoplasmic inclusion）是MSA的組織學特點，少突膠質細胞在發病機制中起重要作用。過去多認爲在MSA病理改變中，神經元變性、脫失是原發性的，是病理改變的基礎，而脫髓鞘是繼發性的。自發現少突膠質細胞胞質內包涵體以來，有些作者對MSA的發病機制提出了新的觀點，認爲少突膠質細胞在發病過程中起着與神經元變性同樣重要的作用，理由是銀染和免疫組化顯示少突膠質細胞的細胞內異常改變比神經元本身的改變更明顯，更具特徵。Nakazato Yoichi等觀察到的少突膠質細胞胞質內包涵體的分佈部位和密度與疾病變性的嚴重程度一致。但也有作者認爲少突膠質細胞胞質內包涵體數量的多少與MSA病變的嚴重程度無明顯相關性。Papp等觀察到少突膠質細胞密度較高的部位是在初級運動皮質、錐體和錐體外系統、皮質小腦投射纖維、腦幹的自主神經網絡中樞。少突膠質細胞的主要功能就是維護有髓纖維髓鞘的完整性，當少突膠質細胞內結構異常時，其功能必然受到影響，這可能是導致髓鞘脫失的重要原因。
11.2 神經元凋亡
有人認爲其發病機制與神經元凋亡有關。神經系統存在兩種類型的神經元死亡：壞死和凋亡（apoptosis）。發生凋亡時細胞膜保持着完整性，僅表現爲細胞體積變小，細胞器結構和形態均存在，溶酶體成分保存，核染色質濃縮，內源性DNA內切酶激活，使DNA降解產生DNA片段和凋亡小體。
11.3 酶代謝異常
11.4 病理改變
大體標本可見小腦、腦幹和脊髓萎縮、變細；鏡下上述特定部位的神經細胞變性脫失，膠質細胞增生和有髓纖維脫髓鞘。病理改變的主要部位在腦橋橋橫纖維、腦橋基底部核，延髓下橄欖核、迷走神經背核、藍斑，小腦中、下腳，小腦齒狀核及半球，中腦黑質和基底核的蒼白球、尾狀核、殼核，脊髓中間外側柱細胞、前角細胞等部位的神經元喪失和膠質增生；皮質脊髓束變性、鞘脫失。周圍神經主要爲脫髓鞘病變。
11.4.1 （1）黑質紋狀體和藍斑病變
是導致患者發生帕金森綜合徵的主要原因，神經元丟失以黑質緻密帶外側1/3爲著，黑質色素細胞消失；早期出現紋狀體的神經元減少，以殼核的後背側2/3最嚴重；蒼白球廣泛受累，藍斑神經元減少；上述病理改變與特發性帕金森病完全一致。
11.4.2 （2）橋核和小腦蒲肯野細胞病變
臨牀以OPCA爲其突出症狀。神經元丟失顯著的部位有橋核、小腦蒲肯野細胞和下橄欖核，其中小腦中腳受累比較明顯，但是小腦顆粒細胞、齒狀核和小腦上腳通常無明顯改變。
11.4.3 （3）自主神經病變
自主神經功能衰竭的病理改變主要位於脊髓的中間外側細胞柱和迷走神經背核，病變同時累及交感和副交感系統。其他受累的細胞有腦幹腹外側網狀結構中的單胺能神經元和弓狀核細胞。脊髓骶2、3段腹側前角細胞中的Onuf’s核系調控膀胱和直腸括約肌的自主神經中樞，也有明顯損害。在下丘腦可見輕度的神經元丟失。
11.4.4 （4）少突膠質細胞胞質內包涵體
最常見和特徵性的病理改變是用Gallyas染色和免疫組化染色或改良的Bielschowsky銀染法在白質有廣泛瀰漫少突膠質細胞胞質內包涵體，也稱“少突神經膠質細胞纏結樣包涵體（oligodendroglial tangle-like inclusion）”，或稱“神經膠質細胞胞漿包涵體（glial cytoplasmic inclusion，GCI）”、“少突膠質細胞微管纏結（oligodendroglial microtubular tangle）”。主要存在於小圓形細胞核周圍的半月形/鐮刀形，或緊鄰細胞核的火焰嗜銀結構，這些結構主要是改變了的微管構成的。電鏡下這種包涵體爲直徑10～25nm，由細顆粒樣物質構成的管網結構，主要分佈在腦幹、基底核、小腦和大腦皮質的白質中，其數量因人而異。應用多聚丙烯酰胺凝膠電泳可將少突膠質細胞胞質內包涵體分離出多種蛋白帶，其中主要含有α-突觸核蛋白（α-synuclein）、αB-晶體蛋白（αB-crystallin）、微管蛋白（tubulin）和泛素。這些蛋白質均爲細胞骨架蛋白。有作者認爲少突膠質細胞胞質內包涵體可能代表神經元同步變性，也可能是神經元變性前的一種現象，可作爲診斷MSA的病理學特殊標誌，因爲這些包涵體見於經病理確診的幾乎所有的MSA患者而不出現在對照組。這些結構支持OPCA、SDS和SND是相同疾病過程變異的概念。目前多數報告認爲少突膠質細胞胞質內包涵體只見於散發性MSA病例的腦和脊髓白質內，而不存在於單純的或遺傳性脊髓小腦變性的中樞神經系統白質內。這種病理特點有利於MSA與遺傳性脊髓小腦變性疾病鑑別。也有作者認爲少突膠質細胞胞質內包涵體與其他神經系統變性疾病中的包涵體一樣，是一種與α-突觸核蛋白基因突變有關的導致α-突觸核蛋白編碼和結構發生神經生物化學異常的突觸核蛋白病。
在病理上診斷MSA，至少包括殼核和黑質等三處病變才能確定。SDS、SND和OPCA病理改變常相互重疊，如SDS病例表現脊髓側角細胞脫失明顯，但後者與臨牀上自主神經功能障礙並不完全吻合，而OPCA也有部分病例有相同損害。SND特徵性病理表現是殼核神經元喪失和正鐵血紅素（haematin）和脂褐素（1ipofuscin）沉積以及黑質變性。OPCA基本病變爲小腦皮質和腦橋、下橄欖核萎縮，神經元和橫行纖維減少，橄欖核有嚴重神經元脫失和顯著膠質增生。小腦蒲肯野細胞脫失、顆粒層變薄，尤其是蚓部。
Mcleod和Bennet等報道周圍神經病理改變爲有髓纖維減少，後根神經節軸突變性，未見到無髓纖維改變。但郭玉璞等對MSA合併周圍神經病的7例患者行腓腸神經活檢示有髓纖維呈輕、中度脫失，形態所見以有髓和薄髓鞘爲主，也有肥大神經改變和再生纖維，未見軸突變性。電鏡下無髓纖維部分病例減少，而施萬細胞和膠原纖維增生，並有膠原囊形成等，符合慢性脫髓性病變。未能證實MSA後根神經節細胞有原發變性證據。
12 多系統萎縮的臨牀表現
MSA發病年齡多在中年或老年前期（32～74歲），其中90%在40～64歲明顯早於特發性帕金森病，病程3～9年。
臨牀有三大主徵：即小腦症狀、錐體外系症狀、自主神經症狀。其中89%出現帕金森綜合徵；78%出現自主神經功能衰竭；50%出現小腦性共濟失調。最常見的組合爲帕金森綜合徵並自主神經功能衰竭或小腦性共濟失調並自主神經功能衰竭。此外，相當部分可有錐體束徵、腦幹損害（眼外肌癱瘓）、認知功能障礙等。
臨牀特點爲：
1.隱性起病，緩慢進展，逐漸加重。
2.由單一系統向多系統發展，各組症狀可先後出現，有互相重疊和組合。
SND和OPCA較易演變爲MSA。徐肖翔報道首發症狀出現後平均3年相繼出現神經系統其他部位受侵的臨牀症狀，比較其損害程度：自主神經症狀SDS＞OPCA＞SND，小腦症狀OPCA＞SDS＞SND，錐體外系症狀SND＞SDS＞OPCA，錐體束徵SND≥SDS＞OPCA，腦幹損害OPCA＞SDS。
3.臨牀表現與病理學所見相分離，病理所見病變累及範圍往往較臨牀所見爲廣，這種分離現象除複雜的代償機制外，還可能與臨牀檢查粗疏或臨牀表現滯後於病理損害有關。
在一組188例病理證實的MSA患者中，28%患者同時存在小腦、錐體外系、自主神經系統和錐體系四種體徵；另有29%患者同時有帕金森綜合徵、自主神經功能受損徵及小腦徵或錐體束徵三種體徵；11%患者有帕金森綜合徵和自主神經受損徵；10%患者僅表現爲帕金森綜合徵。
Sakakibara對121例MSA患者（OPCA 48例，SND l7例，SDS 56例）進行問卷調查，結果顯示MSA患者泌尿系統症狀（96%）明顯常見於直立性低血壓症狀（43%）（P＜0.01），尤其是OPCA及SND。53例患者泌尿及直立性低血壓症狀均有，首發症狀爲泌尿系統的佔48%，較以直立性低血壓爲首發症狀的（29%）更常見，23%的患者同時出現兩種症狀。由此作者得出結論：MSA患者泌尿系統功能障礙較直立性低血壓更常見，且常較早出現。
14 實驗室檢查
14.1 直立實驗
分別測量平臥位、坐位和直立位血壓，站立2～3min內血壓下降收縮壓多於30mmHg，舒張壓多於20mmHg，而心率無變化者爲陽性。
14.2 血液生化檢查
血漿去甲去甲腎上腺去甲腎上腺素含量測定、24h尿兒茶酚胺含量測定均明顯降低。
14.3 腦脊液檢查
15 輔助檢查
15.1 肌電圖檢查
15.2 腦電圖檢查
背景多爲慢波節律。
15.3 神經心理檢查
15.4 影像學檢查
頭顱CT和MRI檢查示腦橋、小腦萎縮。表現爲小腦蚓部、半球及全小腦萎縮，小腦腦溝變深、增多。小腦上池、腦橋小腦角池、小腦延髓池及小腦蛛網膜下隙均擴大。中腦萎縮，大腦腳變細，四疊體池、環池及基底池擴大，腦橋、小腦中腳萎縮，第四腦室擴大。嚴重者可有雙側側腦室、第三腦室擴大，外側溝增寬及額、頂葉等大腦半球萎縮的廣泛性腦萎縮改變。
顱腦MRI是最有價值的診斷方法。MRI T2加權像常發現病理性鐵沉積存在，表現爲雙側殼核後外側的信號降低，紅核與黑質間正常存在的高信號區變窄，這些變化見於所有經病理證實的MSA患者，上述改變可以早在患者的症狀出現之前就存在。而帕金森病患者則無這些變化。此外，T1加權像可見到萎縮的殼核信號降低，小腦和腦幹萎縮。
PET顯示在額葉、紋狀體、小腦和腦幹等處基礎代謝率降低並且紋狀體攝取熒光多巴（fluorodopa）降低；紋狀體攝取123I-3-碘-6-甲氧基甲酰胺（123II-IBZM）降低。
16 診斷
由於該病發病率和患病率均較低，疾病的病程中以神經系統不同部位受累的臨牀表現爲首發症狀，經常以某一系統損害爲突出表現，其他系統損害的臨牀症狀相對較輕，或者到晚期纔出現，使早期明確臨牀診斷比較困難。
1999年美國密執根大學Gilman等提出了MSA的4組臨牀特徵和診斷標準
16.1 臨牀特徵
（2）帕金森綜合徵。
16.2 診斷標準
（1）可能MSA：第1個臨牀特徵加上2個其他特徵。
17 鑑別診斷
17.1 直立性低血壓
當人體處於直立體位時，由於調節和維持正常血壓的神經或心血管系統功能障礙，無法使血壓隨體位發生相應的變化所出現的低血壓狀態。臨牀特徵：血壓在直立後7min內突然下降，大於15mmHg，伴有腦供血不足的症狀。直立性低血壓的發病率佔總人口的4%，老年患者的33%。
主要分爲：特發性（合併有自主神經系統症狀）；繼發性（繼發各種神經系統疾病）；以及體位調節障礙（血管抑制性暈厥），一般不合並膀胱和直腸功能障礙。
17.2 帕金森病
綜合過去的屍解結果，臨牀診斷爲原發性帕金森病的患者中，有5.1%～11%尸解證實爲MSA。1995年Wenning報道英國帕金森病腦庫中370例生前有帕金森綜合徵臨牀表現的腦標本中，經神經病理學檢查35例符合MSA的病理診斷（9.5%），這些患者的平均發病年齡爲55歲，生前均表現爲帕金森綜合徵；自主神經受累者佔97%；小腦性共濟失調者佔34%；有錐體束徵者佔54%；平均存活7.3年（2.1～11.5年）。提示在臨牀診斷爲特發性帕金森病的患者中，有將近10%的患者病理學檢查結果證實符合MSA的診斷標準。
17.3 其他
18 多系統萎縮的治療
18.1 直立性低血壓的治療
18.1.1 物理療法
在各種措施中，應當首先使用物理療法，因爲這些療法簡單實用而常能控制症狀，如在臥位時應使頭和軀幹比下肢高15°～20°，常穿緊身褲和彈力襪，每天傾斜檯面運動（daily tilt-exercise）等。
18.1.2 藥物治療
目前尚無特效藥物。應給患者補充氯化鈉（2～4g/d），增加血漿容量，根據需要增加鹽和水分的保持。
周圍α1腎上腺素能受體激動劑米多君（鹽酸米多君）是一種有效的藥物，可增加直立性低血壓患者的外周血管阻力，提高患者的收縮期血壓，改善因循環血容量不足出現的頭暈和直立性低血壓；可給予2.5mg，2次/d口服；具有很好的生理耐受性。主要不良反應爲心率減慢，豎毛反應、尿瀦留和臥位時血壓升高。
氟氫可的的的的松（9α-氟氫可的的的的的松），開始幾天每天0.1mg，逐漸加至0.3mg～1.0mg，根據血壓變化及血漿容量改變來調整劑量。應仔細監護患者，避免水分滯留及血壓過高。左旋-蘇-3，4-雙氫苯基絲氨酸（DOPS）也可能對直立性低血壓有效。
Diamond等給予富含酪胺的食物（如乾酵母9～18g/d和啤酒500ml/d）及口服單胺氧化化酶抑制劑（如異煙肼，0.6g/d，口服或靜滴；或呋喃唑酮0.3g/d），促使交感神經末梢去甲腎上腺上腺上腺素的釋放和抑制交感神經末梢的重吸收來治療本病。
近年採用扎莫特羅（Xamoterol）治療，67%減少直立性低血壓發作，尤其能提高舒張壓，值得一試。吲哚美辛（消炎痛）和β-腎上腺素能阻斷劑如普萘洛爾（心得安）等藥也可以試用。
18.1.3 心臟起搏器
安裝心臟起搏器如果將心率調節在大於100次/min的情況下，可使血壓適當上升。
18.1.4 攝取水分
最近的研究認爲攝取水分可得到有效的血管收縮，升高血壓的效果，而這一點不能用目前所理解的生理學及病理生理學機制解釋。在某些患者，攝取水可使血壓升高50%，且比應用現有的血管收縮藥物更有效。利用水的收縮血管效果與富含糖類的食物的抑制作用謹慎的相結合，許多MSA患者現在可以不用藥物干擾而控制血壓（Robertson，2001）。
18.2 帕金森綜合徵的治療
可給予多巴胺替代治療、單胺氧化化酶-B抑制劑或多巴胺受體激動劑，但大多數患者反應不佳，或療效只能維持短時間。
18.3 對症治療
控制感染；對發生夜間呼吸暫停等症狀者，設法改善通氣，嚴重患者可行氣管切開手術。