6 疾病分類
兒科
7 疾病概述
地中海貧血(alpha thalassaemia)( 簡稱地貧) 又稱海洋性貧血(thalassemia)，據全國醫學名詞審定委員會規定應稱爲“珠蛋白生成障礙貧血”。是由於一種或多種珠蛋白肽鏈合成受阻或完全抑制，導致Hb 成分組成異常，引起慢性溶血性貧血。
根據不同類型的珠蛋白基因缺失或缺陷，而引起相應的珠蛋鏈合成受抑制情況不同，可將地貧分爲α-地中海貧血；β-地中海貧血，δ-地中海貧血、γ-地中海貧血及少見的β-地中海貧血；以前2 種類型常見。
8 疾病描述
地中海貧血(alpha thalassaemia)( 簡稱地貧) 又稱海洋性貧血(thalassemia)，據全國醫學名詞審定委員會規定應稱爲“珠蛋白生成障礙貧血”。是由於一種或多種珠蛋白肽鏈合成受阻或完全抑制，導致Hb 成分組成異常，引起慢性溶血性貧血。根據不同類型的珠蛋白基因缺失或缺陷，而引起相應的珠蛋鏈合成受抑制情況不同，可將地貧分爲α-地中海貧血；β-地中海貧血，δ-地中海貧血、γ-地中海貧血及少見的β-地中海貧血；以前2 種類型常見。各類地中海貧血之間又可互相組合，可與各種異常Hb 組合(如HbE/β 地中海貧血)，這一組疾病又稱地中海貧血綜合徵。均屬常染色體不完全顯性遺傳。α-地中海貧血(α-mediterranean anemia)是由於α-珠蛋白基因的缺失或功能缺陷(點突變)而導致α-珠蛋白鏈合成障礙所引起的一組溶血性貧血。
9 症狀體徵
1.血紅蛋白H 病 依本病發病年齡，病情輕重等可分爲以下3 型：
(1)重型：多於嬰兒期發病，類似重症β-地貧，嚴重的慢性溶血性貧血，庫氏面容，脾腫大明顯，需依靠輸血維持生命。新生兒期無貧血，Hb Bart’s含量25%，少量：HbH。
(2)慢性溶血性黃疸型：本型少見，輕至中度貧血，持續性輕至中度黃疸，輕度肝、脾腫大，感染和(或)藥物加重溶血，可合併膽石，高間接膽紅素血癥，切脾後黃疸不消退。
(3)輕型：本型常見，兒童或青少年期發病，輕度或無貧血，輕度或無肝、脾腫大。感染和(或)氧化性藥物可誘發或加重溶血性黃疸，甚至“溶血危象”，類似紅細胞G6PD 缺陷症臨牀表現，應注意鑑別。
2.Hb Bart’s 胎兒水腫綜合徵 絕大多數於妊娠期30～40 周(平均34 周)時,胎兒死於宮內或娩出後短期內死亡。全身重度水腫，腹水，呈蛙腹，少數病例無水腫及腹水。重度貧血、蒼白、可有輕度黃疸，肝腫大比脾腫大明顯，可無脾大。可見皮膚出血點。胎盤巨大且粗厚、蒼白、質脆。
3.血紅蛋白Constant Spring(HbCS)
(1)HbCS 的純合子狀態：可有輕度低色素性貧血，有時發生黃疸，肝脾輕度腫大。紅細胞大小不等，有靶型細胞，MCH 偏低，網狀紅細胞計數增多。HbCS0.05～0.06，微量Hb Bart’s，HbA2 及F 均正常，其餘爲HbA。這種病例很少見。
(2)HbCS 的雜合子狀態(即HbCS 特性)：無血液學異常，或輕度貧血，紅細胞異常，小紅細胞症等。HbCS 約0.01，HbA 及A2 均正常。
HbCS 若同時複合α 地貧1(基因型爲αCSa/--)時，其臨牀表現和血象與HbH病相似。稱爲CS 型HbH 病。使用pH 8.6 的澱粉凝膠電泳容易與HbA、HbA2、HbF等區分可來，由於量少，容易忽視。
10 疾病病因
屬常染色體不完全顯性遺傳。α-珠蛋白基因位於16 號染色體短臂(16P13.33～p13.11～pter)，總長約29kb，包含7 個連鎖的α 類基因或假基因。
1.α-基因缺失 每條染色體上各有一對控制合成α-鏈的α-基因，因此每個細胞內有4 個α-基因，可發生不同程度(1～4 個)基因異常：
(1)α+-地貧(α2 地貧)：若其中一條染色體上缺失一個α-基因組，則受控的α-鏈的合成部分受抑制，稱爲α+-地貧(α2 地貧)。
(2)α-地貧(或α1 地貧)：若一條染色體上2 個α-基因缺失，則受此兩個僅基因控制的α-鏈合成受完全抑制，稱爲α-地貧(或α1 地貧)。
(3)Hb-H 病(或中間型α-地貧)：若一對染色體上4 個α-基因中缺失3 個(基因型爲αo/α+地貧雜合子)，α-鏈合成大部分受抑制，稱爲Hb-H 病(或中間型α-地貧)。
(4)Hb-Barts 胎兒水腫綜合徵(Hb Bart’s hydrops fetalis)：若一對染色體上4 個α-基因全部缺失(基因型爲αo/αo 地貧純合子)，則α-鏈合成完全受抑制，稱爲Hb-Barts 胎兒水腫綜合徵(Hb Bart’s hydrops fetalis)。缺失又可分爲左側缺失(L 型，缺少一個包括α2 基因在內的4.2kb 片段)或右側缺失(R 型缺失包括部分α1 和部分α2 基因在內的3.7kb 片段)。
2.α-基因功能缺陷 此外尚有非缺失型α-地貧，是由於α-基因核苷酸的“點突變”致基因功能缺陷。我國較常見的有3 種：
(1)α Constant Spring(αcs)：爲α2 基因終止密碼突變，使α 鏈延長爲172個氨基酸，這種突變基因轉錄的mRNA 不穩定，導致α 鏈合成障礙。
(2)α Quong Sze：爲α2 基因第125 密碼子CTG(亮氨酸)突變爲CCG(脯氨酸)，是一種高度不穩定的α 珠蛋白，阻礙α1β1 二聚體的形成，從而影響四聚體的合成。
(3)多聚腺苷酸(Poly A)信號突變：α1 基因3′的添加信號由AATAAA 突變爲AATAAG，使成熟的mRNA 減少，而致α 鏈合成減少。廣東、廣西及四川等地的α-地貧中，非缺失型佔35%～60%，餘爲缺失型。
11 病理生理
正常人α 鏈參與HbA 和F 的珠蛋白肽鏈組成。α-地貧患者由於各型α-地貧中α-基因缺陷程度不一，α-鏈合成減少至消失，未與α-鏈結合的過剩的γ 和β 鏈量不同，從而產生不同程度的相應的四聚體；即γ4(Hb Bart’s)和β4(Hb-H)，這些四聚體是一種不穩定的Hb，易被氧化、變性、沉澱積聚形成包涵體，附於紅細胞膜上，損傷胞膜，可塑性降低，發生血管內或血管外溶血；受累珠蛋白肽鏈合成減少，導致Hb 合成減少形成小細胞、低色素性貧血(每個細胞內Hb 含量減少)。
12 診斷檢查
診斷：
1.血紅蛋白H 病 根據臨牀特點及Hb 電泳分離出HbH 即可確診。有條件單位尚可進一步作基因診斷。
2.Hb Bart’s 胎兒水腫綜合徵 依本症臨牀特徵，肝腫大比脾腫大明顯，特徵性紅細胞形態及Hb 電泳主要Hb 爲Hb Bart’s 即可確診。
實驗室檢查：
1.血紅蛋白H 病
(1)外周血象：貧血程度輕重不一，紅細胞(0.4l～4.06)×1012/L，Hb18～110g/L，網織紅細胞增加，範圍0.004～0.22(平均0.046)，偶有中、晚紅細胞。外周血塗片呈明顯紅細胞大小不等、淺染、異形、靶形和碎片。一般白細胞和血小板正常。
(2)HbH 包涵體和Heinz 小體生成試驗：HbH 包涵體和Heinz 小體生成試驗均陽性，含HbH 包涵體紅細胞陽性率3.0%～100.0%，Heinz 小體陽性細胞爲30.0%～100%。
(4)紅細胞滲透脆性：降低。
(5)血紅蛋白電泳：可見HbH，含量1.5%～44.3%，約76%複合Hb Bart’s含量(抗鹼比值計)0.12%～19.5%(平均4.6%±3.3%)；約13%複合HbCS，含量0.82%～6.80%。
①限制性酶切圖譜直接分析法。
②限制性片段長度多態性(RLFP)間接分析法。
④聚合酶鏈式反應(PCR)基因診斷法：目前，對缺失型的HbH 病基因多采用PCR 法；對非缺失型者則常用PCR 加等位基因特異寡核苷酸探針斑點雜交(ASO)，仍未知突變點者則用測序法明確。迄今發現的非缺失型突變點有16 種，近有報道α2 基因CDL24(C-G)突變。
(1)外周血象：重度至中度貧血，Hb 30～110g/L(平均49～70g/L)，紅細胞(2.1～4.8)×1012/L，網織紅細胞0.038～0.48，有核紅細胞增加達76～522個/100 白細胞。外周血塗片紅細胞明顯大小不等、異形、靶形，伴特徵性低色素性巨紅細胞。
(2)紅細胞HbH 包涵體和Heinz 小體生成試驗可陽性。
(5)血紅蛋白分析：Hb Bart’s 含量70%～100%，Hb Portland 7.0%～25%，尚有少量HbH，無HbAl、HbA2 及HbF，抗鹼Hb 32%～76%(Hb Bart’s 弱抗鹼性)。
(6)肽鏈分析：用高效液相層析(HPLC)技術檢測微量珠蛋白肽鏈生物合成水平，證實本症無α 鏈。基因診斷證實無α 鏈基因。
其他輔助檢查：常規做X 線、B 超、心電圖等檢查。骨骼X 線檢查，骨髓腔增寬，皮質變薄和骨質疏鬆，顱骨的內外板變薄，顱骨骨髓腔增大，板障加寬，骨皮質間髓梁有垂直條紋，呈短髮狀改變。短骨由於骨小梁變薄而成花邊或嵌花樣間隔，以指骨及掌骨出現較早，長骨此質變薄而髓腔變寬，以股骨無端較明顯。
13 鑑別診斷
1.血紅蛋白H 病 本病須與β-地貧、紅細胞GbPD 缺陷症、黃疸型病毒型肝炎、HS 和缺鐵性貧血鑑別。
2.Hb Bart’s 胎兒水腫綜合徵 與新生兒同族免疫性溶血所致胎兒水腫鑑別，臨牀特徵肝腫大比脾腫大明顯，特徵性紅細胞形態及Hb 電泳主要Hb 爲HbBart’s，以此即可鑑別。
14 治療方案
1.治療原則 輕型地中海貧血不需治療；中間型α 地中海貧血應避免感染和用過氧化性藥物，中度貧血伴脾腫大者可做切脾手術。中間型β 地中海貧血一般不輸血，但遇感染，應激，手術等情況下，可適當予濃縮紅細胞輸注；重型β 地中海貧血，高量輸血聯合除鐵治療是基本的治療措施；造血幹細胞移植(包括骨髓、外周血、臍血)是根治本病的惟一臨牀方法，有條件者應爭取儘早行根治手術。
2.輸濃縮紅細胞
(1)低量輸血：單純的輸血或輸紅細胞最終導致血色病。中等量輸血療法，使血紅蛋白維持在60～70g/L。實踐證明，這種輸血方法雖然使重型患者有望擺脫近期死亡的威脅，但患者的生存質量隨年齡增長越來越差。相當一部分患者於第2 個10 年內因臟器功能衰竭而死亡。
(2)高量輸血：
高量輸濃縮紅細胞的優點：①糾正機體缺氧；②減少腸道吸收鐵；③抑制脾腫大；④糾正患兒生長發育緩慢狀態。
方法是先反覆輸濃縮紅細胞，使患兒血紅蛋白含量達120～140g/L，然後每隔3～4 周Hb≤80～90g/L 時輸注濃縮紅細胞10～15ml/kg，使Hb 含量維持在100g/L 以上。
3.鐵螯合劑 因長期高量輸血、骨髓紅細胞造血旺盛、“無效紅細胞生成”以及胃腸道鐵吸收的增加，常導致體內鐵超負荷易合併血色病，損害心肝、腎及內分泌器官功能，當患者體內的鐵累積到20g 以上時，則可出現明顯的中毒表現，故應予鐵螯合劑治療。
4.造血幹細胞移植(HSCT) HSCT、是當前臨牀上根治本病的惟一方法。HSCT包括骨髓移植(BMT)、臍血移植(UCBT)、外周血造血幹細胞移植(PBSCT)和宮內造血幹細胞移植(IUSCT)。迄今，全世界已成功開展HSCT 1200 例，其中BMT 達1000 餘例，PBSCT 10 例，UCBT 約30 例，IUSCT 2 例。研究發現，重型地貧的HSCT 有其自身的特點。
5.脾切除、大部分脾栓塞術。
15 併發症
可併發嚴重的慢性溶血性貧血，可發生溶血危象，重度貧血，骨骼改變，有庫氏面容，脾腫大明顯，需依靠輸血維持生命。黃疸、感染和(或)藥物可加重溶血，可合併膽石，有高間接膽紅素血癥，重症胎兒可死於宮內或娩出後短期內死亡。全身重度水腫，腹水等。生長發育停滯，常併發支氣管或肺炎，併發含鐵血黃素沉着症，造成臟器損害，併發心力衰竭、肝纖維化、肝功衰竭等。
16 預後及預防
預後：α-地中海貧血、HbBart 胎兒水腫綜合徵，常發生早產、死產或生後不久死亡。靜止型、標準型預後好，HbH 病正確處理亦預後較好。
預防：積極開展優生優育工作，以減少/控制“地中海貧血”基因的遺傳。
1.婚前地中海貧血篩查，避免輕型地中海貧血患者聯婚，可明顯降低重型/中間型地貧患者出生的機會。
2.推廣產前診斷技術，對父母雙方或一方地貧基因攜帶者，孕4 個月時，採集胎兒絨毛、羊水細胞或臍血，獲得基因組DNA 以聚合酶鏈反應(PCR)技術對高危胎兒進行產前診斷，重型/中間型患兒應終止妊娠。