7 疾病概述
UCTD 發病年齡多在18～67 歲之間，育齡期女性多見。性別與發病有關，男女比例爲1∶4～1∶6。本病可見於所有種族。
本病常隱匿起病，從出現臨牀症狀至就診的平均時間爲2～3 年，平均38 個月。患者的臨牀表現常較輕，乏力、低熱、淋巴結腫大等非特異性症狀常見。一些較大規模的臨牀調查發現，最常出現的症狀爲關節腫痛、雷諾現象和皮膚黏膜損害，而重要臟器如腎臟和中樞神經系統等受累者少見。
8 疾病描述
近年來，未分化結締組織病(undifferentiated connective tissuedisease，UCTD)已逐漸被人們所認識。本病具有某些結締組織病的臨牀表現，但又不符合任何一種特定疾病的診斷標準。它可能屬於某一種瀰漫性結締組織病的早期階段或頓挫型，在部分患者也可能是一種獨立的疾病。到目前爲止，未發現UCTD 有特徵性的臨牀表現和特異性的實驗室指標。UCTD 的診斷主要依靠臨牀表現，本病是否爲另一種結締組織病仍需學術界的進一步研究。UCTD 的概念最早由LeRoy 等在1980 年提出。但是，直至1989 年以後，相關的臨牀研究才逐漸增多。文獻上的名稱仍不統一，有人稱之爲隱匿性狼瘡、不全型或頓挫型狼瘡、早期未分化結締組織病和未分化結締組織綜合徵等。各研究者推薦的診斷標準也不完全一致。近十幾年來，國外對本病的臨牀特徵、實驗室異常及其轉歸進行了較多的研究。國內亦有不少UCTD 的病例，但系統的研究報道尚少。
9 症狀體徵
本病常隱匿起病，從出現臨牀症狀至就診的平均時間爲2～3 年，平均38 個月。患者的臨牀表現常較輕，乏力、低熱、淋巴結腫大等非特異性症狀常見。一些較大規模的臨牀調查發現，最常出現的症狀爲關節腫痛、雷諾現象和皮膚黏膜損害，而重要臟器如腎臟和中樞神經系統等受累者少見。表1 總結了迄今爲止主要的UCTD 研究中患者的常見臨牀表現和實驗室異常。
在隨訪過程中發現，患者的臨牀症狀可隨病程及治療而波動，多呈逐漸緩解趨勢，但總體而言病情活動度變化不大。
1.皮膚黏膜病變 皮膚病變相當常見，而且疹型的表現多樣，部分患者以皮疹爲首發症狀。盤狀紅斑比在SLE 患者中更爲常見，約出現於約34%左右的患者。各種族中均可發現，在黑人患者中發生率更高。表現爲身體暴露部位的高於皮面的紅色丘疹，以頭頸部最常見。皮疹大小不等，形態不一，表面多有鱗屑。癒合後常遺留疤痕，局部皮膚萎縮。
顴部紅斑發生率約爲10%。爲面頰部紅色斑丘疹，可呈典型蝴蝶樣分佈，也可形狀不規則，好轉後多不留疤痕。光過敏的發生率在13%～24%之間。約有18%的患者出現口乾及眼乾。黏膜潰瘍較SLE 發生率低，均在3%～13%左右。雙手瀰漫腫脹及皮下結節也有報道。
2.關節及肌肉病變 此病變較爲常見。約37%～80%的患者可出現關節痛或關節炎的表現，平均發生率爲55%，而關節炎的平均發生率爲42%。多爲非侵襲性多關節炎，很少有發生關節破壞畸形者。可累及全身各大小關節，包括指間關節、蹠趾關節、下頜關節等，但以大關節炎更爲常見。可伴有晨僵，但多半時間較短。關節滑液檢查多提示爲炎性滲出液，細胞數少，蛋白含量高時可呈黃色，細菌培養爲陰性。肌肉受累多見，多表現爲四肢近端肌羣的肌痛和肌無力。個別報道甚至可出現肌酶輕中度升高，但肌電圖無異常或輕度肌源性損害，肌活檢無明顯異常，不符合肌炎或其他結締組織病的診斷標準。
3.血管炎 雷諾現象是UCTD 最常見的臨牀表現之一，見於約50%的患者，並可能作爲惟一的臨牀症狀持續多年。表現爲發作性肢端蒼白、青紫和潮紅，伴局部疼痛或麻木。發作前多有受涼或情緒激動等誘因，數分鐘或數十分鐘後逐漸緩解。小動脈痙攣是其病理基礎。長期頻繁發作者可出現局部軟組織萎縮、壞死等營養不良表現，嚴重者出現肢端骨吸收。
另外，約有5%的患者可出現高血壓，影像學檢查局部血管壁有增生或狹窄。重要臟器血管炎如心臟血管炎、腎動脈狹窄、動靜脈栓塞等少見。
4.肺及心臟病變 漿膜炎最爲常見，但發生率較SLE 稍低，約11%，可表現爲胸腔積液、心包積液或兩者同時出現。病情輕重程度不等，輕症者可無明顯臨牀表現，嚴重者甚至可出現心臟壓塞。漿膜腔穿刺檢查常提示爲漏出液，抗核抗體可呈陽性。其他肺部表現還有肺間質纖維化和間質性肺炎等，少見表現如內源性類脂性肺炎。肺間質纖維化多起病隱匿，表現爲進行性呼吸困難，X 線檢查可見肺紋理增粗、紊亂，肺功能提示彌散功能減低。運動肺功能和胸部高分辨率CT 較爲敏感，可協助早期診斷。
心臟病變可累及心臟全層，包括心包炎、心肌炎和心內膜炎等。臨牀有胸悶、心悸、呼吸困難等症狀，心電圖可有各種心律失常及ST-T 改變等。
5.血液系統病變 約20%的患者有此病變。可表現爲白細胞、血小板減少及貧血，以白細胞中度降低和非溶血性貧血最爲常見。約7%的患者出現血小板減少，且可相當嚴重。個別病例有明顯出血傾向，甚至造成死亡。溶血性貧血少見，多爲慢性病性貧血和缺鐵性貧血。全血細胞減少也可見。
6.腎損害 腎損害發生率在11%左右，在伴盤狀紅斑及ANA 陰性的患者較爲少見。臨牀表現可有水腫、高血壓、蛋白尿、血尿和血清肌酐水平升高等，但很少有造成嚴重腎功能不全者。
7.其他 神經系統損害少見，可表現爲偏頭痛、抽搐、行爲異常和幻覺等精神病症狀。也可出現器質性神經系統疾病表現，如外周神經炎、頭痛、偏盲、感覺和活動障礙等。其他少見表現如甲狀腺功能異常等亦有報道。
10 疾病病因
目前UCTD 的病因不明，相關研究亦較少。但有一些研究者認爲，部分UCTD可能是系統性紅斑狼瘡(SLE)或系統性硬化(SSc)的早期階段。因此，其病因應與這兩種疾病相同。研究提示，本病的發生可能是一些環境因素如長期接觸化學試劑等作用於易感個體的結果。在其發病過程中，環境和遺傳因素均佔有重要地位。在1998 年Lacey 等人對205 例UCTD 患者及2095 例正常人對照進行了研究。結果發現205 例女性UCTD 患者中，25%(52/205)的研究對象有明確的化學溶劑接觸史，而種族構成、受教育程度、婚姻經濟狀況和菸酒嗜好等因素匹配的2095例對照中僅有17%(364/2095)有明確的化學溶劑接觸史。通過病史的詳細研究發現，化學試劑、美容產品、藥物、橡膠製品、油漆及顏料等與UCTD 發病顯着相關。接觸油漆、清洗劑和松節油等也可能與UCTD 發病有關。
最近，Lacey 等的研究進一步提示，導管、人工關節和矯形手術的金屬固定支架等醫用植入物也可增加發病風險。以上研究均提示環境因素在UCTD 的發病中發揮了重要作用。
11 病理生理
與多數結締組織病一樣，UCTD 的發生也有一定的遺傳基礎。一些研究表明，部分患者有自身免疫病家族史。1988 年，Ganczarczyk 等比較了22 例UCTD 患者和211 例SLE 的HLA 亞型，發現UCTD 患者HLA-B8 及HLA-DR3 亞型的陽性率較正常人明顯升高。而最終進展爲SLE 的7 例患者的HLA-DR1 亞型陽性率較正常人明顯降低，與SLE 患者類似。提示HLA-DR1 亞型可能是抗UCTD 基因。最近，Mosca 等的研究發現，UCTD 患者在妊娠期複發率增加。在22 例研究對象中，有6 例(24%)在妊娠期間病情復發或加重，而對照組中僅有7%的患者病情出現反覆。因此，性激素水平的變化或雌孕激素比例失衡很可能與本病的發生有關。
12 診斷檢查
診斷：目前尚無統一的UCTD 診斷標準。表3 列舉了近年來報道的UCTD 的名稱及其診斷條件，供臨牀及研究工作參考。根據國外的報道及對北京大學人民醫院70 例UCTD 患者的分析，UCTD 的診斷應具有一項以上典型的風溼病症狀或體徵，伴一種以上高滴度自身抗體陽性，病程兩年以上，併除外任何其他CTD。
對國外及本院有限的病例分析提示，符合UCTD 的臨牀特點，但病程較短者可能在一定時期內出現其他CTD 的典型臨牀表現或實驗室異常。如有雷諾現象伴ANA 陽性的患者可能在一二年內，甚至在診斷UCTD 後數年出現典型系統性紅斑狼瘡或硬皮病的表現，此類病例並非少見。因此，病程在兩年以內的患者不宜輕易診斷本病。即使病程較久、診斷明確的病例，亦應密切隨訪，注意其發展爲其他CTD 的可能性。
對於較早使用免疫抑制劑及糖皮質激素的瀰漫性CTD 病患者，由於病情部分控制，可能不表現出其他CTD 的臨牀表現及實驗室異常，而符合UCTD 的診斷條件。這種治療後病情的“頓挫”本身是治療有效的反映，但也容易由此忽視對患者的進一步檢查及正規治療。因此，臨牀上對此類患者仍應進行較系統的實驗室檢查，如對懷疑皮肌炎者的肌肉活檢，懷疑SLE 者的抗核抗體、抗ds-DNA 抗體檢測等，以便正確診斷，並及時給予正規的治療。
實驗室檢查：UCTD 患者可出現多種實驗室檢查異常。但是，對每一個體而言，大多數UCTD 患者僅有某一兩種化驗異常，自身抗體譜較單一。血象檢查可見白細胞減少、血小板減少或貧血。溶血性貧血者可有Coombs試驗陽性。自身免疫性血小板減少患者的部分凝血活酶時間延長。尿常規可出現蛋白尿、血尿等。可見血細胞沉降率加快及γ-球蛋白升高。部分患者出現轉氨酶升高，常提示自身免疫性肝損害。
血清學檢查中以ANA 陽性最爲常見，陽性率在55%～100%，平均58%左右。熒光核型以斑點型最爲常見，均質型和核周型均較少見，而滴度與SLE 相似。少部分患者可出現類風溼因子、抗RNP 抗體、抗SSA 或SSB 抗體陽性。抗RNP 抗體的出現常與雷諾現象和關節炎有關，而抗SSA 抗體陽性者常伴口乾燥。抗dsDNA 抗體陽性、抗Sm 抗體陽性、梅毒血清試驗假陽性和補體降低少見。UCTD患者自身抗體譜的研究結果參見表2。
其他輔助檢查：其他輔助檢查方面，B 超可見肝脾、淋巴結腫大，B 超和X 線檢查還可能發現心包或胸腔積液。肺功能異常者少見。
13 鑑別診斷
臨牀上，應注意將未分化型結締組織病與重迭綜合徵及混合性結締組織病(MCTD)區分開來。重迭綜合徵指同時或先後出現兩種結締組織病的臨牀表現，並符合各自的診斷標準。混合性結締組織病有國際上認可的診斷標準，可有類似系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎或進行性系統性硬化症等的臨牀症狀，但不滿足其診斷標準，並以雷諾現象、腫脹手、肺部受累及高滴度的nRNP 抗體等爲特徵。
14 治療方案
UCTD 患者的臨牀表現常較輕，一般以對症治療爲主。治療目的在於減輕患者的臨牀症狀，使病情長期緩解及預防不良轉歸。治療方案和藥物劑量應注意個體化的原則，並注意觀察藥物的不良反應。
1.對症治療 乏力、發熱、關節痛或關節炎者可選用非甾體抗炎藥治療。非甾體抗炎藥療效的個體差異較大。一般而言，症狀較重者首選雙氯芬酸等抗炎效果較好者；症狀較輕或長期用藥者可選擇不良反應小、服用方便的緩釋非甾體抗炎藥，如美洛昔康及萘丁美酮等；有上消化道炎症、潰瘍等病史者宜選用羅非昔布及塞來昔布等選擇性COX-2 抑制劑。出現雷諾現象的患者需注意保暖，並視病情程度給予擴血管藥物如鈣通道拮抗劑等治療。症狀嚴重或伴有肢端潰瘍者可靜脈給予前列腺素及雷吉停等改善循環藥靜點，臨牀觀察在多數患者有較好療效。有光過敏患者應注意避免陽光直曬。
2.腎上腺皮質激素 面部皮疹者可局部應用激素類軟膏。難以緩解的關節炎也可給予關節腔局部注射倍他米松(得寶松)、醋酸去炎松等抗炎治療。
有器官受累如心包炎、血小板減少或溶血性貧血等可應用全身激素治療，但不宜採用大劑量激素。除特殊情況外，一般潑尼松0.5mg/(kg?d)即可使病情改善，此時應儘快減至10mg/d 以下的小劑量維持，以減少激素不良反應的發生。歐洲抗風溼聯盟的調查發現，有38%的患者在初次診斷後口服潑尼松治療，但激素量均≤10mg/d，1 年和2 年隨訪時該比例分別爲43%和27%。
1989 年Jonathan 等總結38 例患者的臨牀資料發現，僅需非甾類抗炎藥治療的患者佔47%(18/38)，局部激素治療者爲11%(4/38)，口服激素治療者爲32%(12/38)，使用羥氯喹或氯喹治療者爲29%(11/38)，需用免疫抑制劑治療者僅1 例，佔3%。除1 例自身免疫性血小板減少患者外，口服激素的劑量多在20mg/d或以下，並可很快減量。
3.免疫抑制劑 對於常規治療無效的患者也可試用免疫抑制劑，目前針對其臨牀治療經驗的報道較少。一般根據臨牀症狀的不同，參照其他結締組織病的治療給予不同方案。但宜採用小劑量、短療程方案。常用免疫抑制劑包括甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等。
1995 年Wise 等報道，對多關節炎和激素減量困難的患者可試用甲氨蝶呤治療，劑量與在系統性紅斑狼瘡的應用類似。接受治療的患者中有53%有效，以多關節炎和皮膚黏膜病變改善最爲明顯。60%的患者出現不良反應，其中33%的患者不得不因此而中斷治療。在25mg/周劑量治療組有1 例患者出現機會致病菌感染，發生隱球菌腦炎，該患者同時服用潑尼松30mg/d。總體而言，注意採用較低劑量並能在治療過程中注意密切隨訪，甲氨蝶呤治療的安全性尚可。
此外，在難治性UCTD 患者，給予適量來氟米特、環孢素A 等免疫抑制劑可能有效，但尚需更多臨牀研究的證實。
4.抗瘧藥 對於伴有發熱、面部皮疹、關節炎的患者可試用抗瘧藥治療，並可與非甾體抗炎藥合併應用。羥氯喹的常用劑量爲200～400mg/d。在此劑量下，極少出現眼底的損害。但是，爲慎重起見，應在用藥前和用藥後每3～6 個月進行1 次眼科檢查，注意視野變化和眼底等病變的發生。
2000 年歐洲抗風溼聯盟的調查發現，在112 例UCTD 患者中接受抗瘧藥治療者約佔17%，但2 年後該比例上升至32%左右。該結果提示患者對抗瘧藥治療的順應性良好，因不良反應停藥的發生率低，可以長期應用。
15 併發症
1.雷諾現象長期頻繁發作者可出現局部軟組織萎縮、壞死等營養不良表現，嚴重者出現肢端骨吸收。約有5%的患者可出現高血壓，還可出現重要臟器血管炎如心臟血管炎、腎動脈狹窄、動靜脈栓塞等。
3.個別病例有明顯出血傾向，甚至造成死亡。
16 預後及預防
預後：研究表明，本病肺間質纖維化、腎損害和中樞神經系統損害等內臟受累發生率較低，預後相對較好。長期隨訪有半數以上的患者可完全緩解。
預防：
1.去除誘發本病的誘因，注意衛生，加強身體鍛鍊提高自身免疫力，防止感染。
2.早診斷早治療，在疾病緩解時不要輕易放棄治療。
17 流行病學
目前，國內外尚無未分化結締組織病的流行病學調查資料。初步的臨牀研究顯示，UCTD 並不少見，應當引起臨牀醫生尤其是風溼病專科醫生的充分重視。已發表的臨牀研究表明，UCTD 發病年齡多在18～67 歲之間，育齡期女性多見。性別與發病有關，男女比例爲1∶4～1∶6。本病可見於所有種族。國外的一些研究認爲，在白色人種中的發病率可能較高。由於選擇的研究對象不同，文獻報道的UCTD 患病率也有很大差異。1991 年，Alarcon 等報道在病程小於1 年的410 例結締組織病患者中，52%(213 例)符合早期未分化結締組織病(EUCTD)。Mosca 等統計了1979～1998 年就診的91 例結締組織病患者，其中約20%左右的患者符合UCTD，患病率明顯低於前者的研究結果。其原因可能與該兩項研究中人選病例的診斷標準及病程不同等有關。在Alarcon等的研究中，患者的病程均小於12 個月，且多無特異性的臨牀表現，部分患者ANA 陰性，多關節炎爲主的患者中有10%在1 年內完全緩解。因此，最初診斷UCTD的部分患者可能爲某種類型的關節炎患者。