7 疾病概述
利德爾綜合徵(Liddle syndrome)，臨牀表現爲高血壓、低血鉀、代謝性鹼中毒，臨牀症狀像原發性醛固酮增多症，但其血漿醛固酮水平很低，且鹽皮質激素受體拮抗藥螺內酯對其無效，故又稱爲假性醛固酮增多症。利德爾綜合徵患者典型的臨牀表現爲高血壓、低血鉀、代謝性鹼中毒。
8 疾病描述
利德爾綜合徵(Liddle syndrome)，臨牀表現爲高血壓、低血鉀、代謝性鹼中毒，臨牀症狀像原發性醛固酮增多症，但其血漿醛固酮水平很低，且鹽皮質激素受體拮抗藥螺內酯對其無效，故又稱爲假性醛固酮增多症。1959 年Ross 報道了首例13 歲男孩患高血壓、低血鉀，疑爲原發性醛固酮增多症，但尿醛固酮非常低，雙側腎上腺切除後病情未改善。1963 年因Liddle 對其詳盡描述而命名爲利德爾綜合徵。1987 年上海報道了1 例高血壓、低血鉀、鹼中毒而低醛固酮血癥的利德爾綜合徵家系。這是一種少見的常染色體顯性遺傳病。臨牀上以高血壓、低鉀性代謝性鹼中毒、低血漿腎素和低血漿醛固酮爲特徵。
9 症狀體徵
利德爾綜合徵患者典型的臨牀表現爲高血壓、低血鉀、代謝性鹼中毒。其臨牀表現型受到基因外顯率和環境的影響而差異很大。有的患者血壓升高而血鉀正常，有的患者血鉀低而血壓正常，有的患者血壓和血鉀都正常而醛固酮水平低。血漿HCO3-的水平差別也很大，有的患者無代謝性鹼中毒，而有的患者HCO3-水平很高，一般來說，血鉀越低，血漿HCO3-的水平越高。利德爾綜合徵臨牀表現：
1.高血壓 是最早出現的症狀，也是最常見的症狀，多發於青少年且較嚴重，患者多以此症狀來就診。
2.電解質紊亂 低血鉀，也是常見的症狀，但約50%的患者血壓高而血鉀正常。血鉀一般爲2.4～2.8mmol/L；有時僅輕度低鉀，爲3.0～3.6mmol/L，血鉀極低(1.8～2.2mmol/L)者很少見。代謝性鹼中毒血漿HCO3-水平升高，動脈血pH值升高。血鈉增加，血漿腎素、醛固酮水平低。尿鈉減少，尿鉀增加，尿醛固酮水平低。
10 疾病病因
利德爾綜合徵的基本病變爲腎小管上皮細胞阿米洛利敏感性鈉通道(ENaC)的β、γ亞單位基因突變，阻止了調節蛋白結合到β、γ亞單位羧基端的富含脯氨酸的區域，使大量活性ENaC 翻轉暴露到管腔膜頂端，導致腔膜上該通道的數量增多，活性增加，鈉重吸收增多，鉀排泌增加。
11 病理生理
ENaC 位於腎遠曲小管、集合小管、皮質和髓質集合管腔膜頂側緊密連接的上皮細胞膜，可將管腔液中的鈉離子(Na+)順電化學梯度吸收到上皮細胞中，再由基底側的Na+-K+-ATP 酶泵到細胞間隙，重吸收入血中。ENaC 是鈉重吸收的限速步驟，是維持細胞外液鈉穩態和血壓穩定的重要因素，該通道對鈉、鋰有特異性，可以被氨苯蝶啶或阿米洛利特異性阻斷。通過胞漿尾C-末端的泛素化和內吞作用可調節ENaC 的活性，醛固酮、血管加壓素、胰島素及包括細胞骨架和蛋白激酶A、C 在內的調節通路可調節其活性。ENaC 由α、β、γ叄個亞單位組成，叄者都有2 個跨膜結構域、1 個大的細胞外環狀結構域和2 個短的胞漿尾。3 個亞單位的確切作用尚未完全清楚，可能α亞單位爲基本結構單位，爲通道發揮作用所不可缺少的；β、γ亞單位是活性調節單位。3 個亞單位有35%的同源性，但它們的胞漿尾都有一個高度保守的富脯氨酸區(P2 區)，該區包含一個PPPxY(P 代表脯氨酸，Y 代表酪氨酸，X 代表任何氨基酸)序列，稱爲PY 基序。分子伴侶蛋白YAP65 和泛素蛋白連接酶神經前體細胞表達的進行性下調基因4 異構體(Nedd4)的WW 結構域可與正常β、γ亞單位的PY 基序上富含脯氨酸的P2 區特異結合而使其磷酸化和(或)通過籠形蛋白介導的內吞作用而抑制ENaC 的活性。到目前爲止，共鑑定出利德爾綜合徵的12 種基因突變，都位於β、γ亞單位的胞漿尾，由於錯義突變或移碼突變導致的翻譯過程提前終止的ENaC 稱爲Liddle 通道。這種通道較野生型的ENaC 活性高，使YAP65 蛋白和Nedd4 蛋白的WW 結構域不能與β、γ亞單位上的PY 基序結合，使ENaC 向細胞內的翻轉減少，大量活性ENaC 暴露到腔膜頂端，導致細胞膜上該通道的數量增多，活性增加，鈉重吸收增加，血容量擴張，血壓升高，醛固酮和腎素的分泌受抑，鉀重吸收減少，出現一系列的臨牀症狀。儘管細胞內的鈉很高，ENaC 活性仍不下調，Na+對ENaC 的反饋調節受損。在攝入低鈉後，尿鈉的下降幅度也不及正常人。利德爾綜合徵儘管血漿醛固酮水平很低，腎臟仍瀦鈉排鉀，抑制醛固酮的合成和抑制醛固酮的外周活性，對尿液電解質無影響。對限鹽和服用保鉀利尿劑的反應與鈉負荷容量擴張型高血壓一致。氨苯蝶啶治療有效，但大多數患者單用氨苯蝶啶不能良好控制血壓，加上限鹽後療效較好，提示氨苯蝶啶作用部位近側的腎小管也存在Na+重吸收過多的現象。利德爾綜合徵患者腎功能衰竭後進行了屍腎移植，結果各項指標(包括血壓和血、尿電解質情況)均轉爲正常，證明病變在腎臟本身。靜脈腎盂造影大部分結果正常，腎活檢發現近曲小管腔膜有碎屑樣變；腎小球旁器萎縮，腎素顆粒很少，限鹽後血漿腎素和醛固酮的水平不增加也反映了腎小球旁器的萎縮；有的病例見腎小球細胞含量增多，偶見粘連。
12 診斷檢查
診斷：利德爾綜合徵主要診斷依據是高血壓、低鉀性代謝性鹼中毒，低血漿腎素和低血漿醛固酮。本病的早期診斷很重要，因爲良好的治療可控制臨牀症狀，防止併發症的發生，生活質量和預期壽命如正常人。有頭痛史、肌肉痙攣、感覺異常、手足抽搐或肌無力等症狀，尤其是前幾代有早亡者，提示利德爾綜合徵的可能。根據臨牀症狀、實驗室檢查示高血鈉、低血鉀、代謝性鹼中毒、血漿腎素和醛固酮的水平低及螺內酯無效等可以確診。
實驗室檢查：
1.血鉀一般爲2.4～2.8mmol/L，有時僅輕度低鉀，爲3.0～3.6mmol/L，血鉀極低(1.8～2.2mmol/L)者很少見。
2.代謝性鹼中毒血漿HCO3-水平升高，動脈血pH 值升高。血鈉增加，血漿腎素、醛固酮水平低。尿鈉減少，尿鉀增加，尿醛固酮水平低。
13 鑑別診斷
1.原發性醛固酮增多症(primary hyperaldosteonism，原醛) 原醛由於腎上腺皮質自主性地分泌醛固酮過多，導致瀦鈉、排鉀，引起高血壓、低血鉀伴鹼中毒等臨牀表現。常見的原因是腎上腺皮質腺瘤或增生。醛固酮測定示24h 尿醛固酮及血漿醛固酮均明顯升高，腎素-血管緊張素水平降低。腹部CT 或MRI 示腎上腺腺瘤或增生可鑑別。螺內酯治療或手術切除腺瘤和增生部分有效。
2.Bartter 綜合徵(腎小球旁器增生症) Bartter 綜合徵以嚴重的低血鉀、鹼中毒爲主，血鈉、氯均低，血壓正常，伴多飲、多尿、便祕、脫水。血漿腎素-血管緊張素及醛固酮均升高。病理見腎小球旁器增生及腎上腺皮質球狀帶增生。發病機制不詳，吲哚美辛、阿司匹林等可使症狀消退。
3.表徵性鹽皮質激素增多症(syndrome of apparent mineralocorticoidexcess,SAME) SAME 爲先天性11-β羥類固醇脫氫酶(11-β0HSD)缺乏。該酶基因定位於16q22.1，其作用是使皮質醇在腎小管局部轉變成無活性的皮質素。先天性11-βOHSD 缺乏是一常染色體隱性遺傳病，由於缺乏11-βOHSD，患者血漿皮質醇水平增高。由於鹽皮質激素受體與糖皮質激素受體在氨基酸序列上有很高的同源性，因此，過多的皮質醇與鹽皮質激素受體結合，發揮鹽皮質激素樣作用，患者青少年時期就有高血壓、低血鉀，第二性徵缺乏是其重要的臨牀特徵。
4.糖皮質激素可抑制性醛固酮增多症 糖皮質激素可抑制性醛固酮增多症是一種以高血壓、高醛固酮、低腎素爲主要臨牀表現的，外顯率高的常染色體顯性遺傳病，與醛固酮合成酶基因突變有關，使醛固酮合成酶在腎上腺皮質束狀帶異位表達，受ACTH 興奮性調控，對ACTH 刺激敏感，導致醛固醇分泌增多，水鈉瀦留，血壓升高。該病多見於青少年男性，腎上腺呈大、小結節性增生，其血漿醛固酮水平與ACTH 的晝夜節律平行，用生理替代性的糖皮質類固醇數週後可使醛固酮分泌量、血壓、血鉀恢復正常。
5.17α-羥化酶缺乏綜合徵 17α-羥化酶缺乏綜合徵爲常染色體隱性遺傳病。已發現該基因至少有18 種不同類型的突變，大部分突變完全破壞了17α-羥化酶的活性。該酶缺乏使孕烯醇酮和黃體酮不能相應轉變爲17-羥孕烯醇酮和17-羥孕酮，使去氧皮質醇和皮質醇減少甚至完全缺乏，ACTH 分泌反應性增高，具鹽皮質類固醇作用的去氧皮質酮(DOC)生成過量，導致高血壓、低血鉀，第二性徵缺乏是其重要臨牀特徵。
6.獲得性假性醛固酮增多症 獲得性假性醛固酮增多症是由甘草或鹽皮質激素等引起的低血鉀性高血壓。仔細詢問用藥史有助於明確診斷。另外，原發性高血壓患者服用利尿劑治療未補充鉀時可出現低血鉀，但停用利尿劑並補鉀後血鉀可恢復正常。
14 治療方案
本病對限鹽和鈉通道阻滯劑(保鉀利尿藥)敏感，保鉀利尿藥氨苯蝶啶、阿米洛利療效好，可直接抑制遠曲小管和集合管腔膜ENaC，抑制Na＋重吸收，使尿鈉增加，尿鉀減少。嚴格的限鹽或中度限鹽加保鉀利尿劑可使血壓恢復正常，且恢復血漿腎素和醛固酮的水平。利尿藥用量：氨苯蝶啶100～300mg/d 或阿米洛利5～20mg/d。噻嗪類利尿劑也可有效地治療利德爾綜合徵，其機制爲通過加重低鉀血癥而糾正高鈉，但需要大量補充氯化鉀；或者限制攝入鈉鹽，並服用噻嗪類利尿劑或氨苯蝶啶或阿米洛利。治療過程中要經常監測血壓和血鉀，根據血壓和血鉀情況調整治療方案，如果血壓升高，就要利尿劑加量或進一步限制鈉鹽攝入。如果血鉀水平低，就要補充氯化鉀，增加氨苯蝶啶或阿米洛利用量。要用氯化鉀而不能用碳酸氫鉀，因爲該病本身就存在鹼中毒，故不可用鹼性鉀鹽。因血漿腎素和醛固酮的水平低，鹽皮質激素受體拮抗藥螺內酯對其無效，且長期應用可導致低鈉血癥。
15 併發症
Liddl 綜合徵與其他任何原因的高血壓一樣，可引起各種併發症，利德爾綜合徵家庭成員夭亡於腦卒中、心肌梗死、心律失常(尤其是在伴有冠狀動脈疾病時)和心力衰竭的危險性增高；也可出現腎進行性硬化，腎功能衰竭，但這是因爲高血壓所致還是該病本身的特徵還不清楚。長期低血鉀性鹼中毒可致Kaliopenic 腎病，伴有近曲小管雲霧樣腫脹和遠側腎小管功能改變，使腎臟酸化尿液、排除酸負荷及濃縮尿液的能力降低。
16 預後及預防
預後：利德爾綜合徵的主要症狀是由於高血壓和慢性低鉀引起的，積極正確的治療，就可能預防併發症的發生，其狀況可如常人。如果不治療，該病無自愈的可能，可因疾病本身或併發症而早亡。因爲利德爾綜合徵是家族性疾病，故患者的所有血緣親戚都應該檢查血壓和血鉀。雖然利德爾綜合徵是一種罕見病，對其病因的研究可以幫助我們理解其他常見類型的高血壓的病因。可能一些鹽敏感性高血壓的病因也是因爲ENaC 亞單位或調節蛋白的微小的突變，使ENaC 活性或數量增加而引起的。ENaC 的3 個亞單位可作爲尋找原發性高血壓病因的候選基因。Baker 等最近研究了倫敦的206 名黑人高血壓患者和142 名血壓正常的黑人個體，發現高血壓患者ENaC 的β亞單位存在T594M 突變者顯着高於正常血壓個體(8%∶2%)，T594M 突變的個體中，血漿腎素水平較低，鈉的回吸收增加。因此，T594M 突變在一定程度上可解釋黑人鹽敏感性高血壓。
預防：本病是一種少見的常染色體顯性遺傳病，目前尚無有效的預防方法。在對高血壓的診斷和治療中，要警惕該病的存在，當發現有可疑徵象時要進一步檢查，以期早期發現和早期治療，防止併發症的發生。
17 流行病學
1992 年，Robertson 綜合報道了33 例利德爾綜合徵病例，男性14例，女性19 例。其中美國人18 例，日本人10 例，英國、挪威、意大利、墨西哥及中國香港各1 例。發病年齡最小0.8 歲，最大72 歲，多數爲12～30 歲之間。利德爾綜合徵在叄大洲(美、歐、亞)的8 個國家有報道，因爲血壓的變化對攝入鈉鹽很敏感，故其臨牀表型受很大的影響，血壓水平多爲150～180/90～110mmHg，血鈉水平爲137～145mmol/L，血鉀水平多爲2.4～3.0mmol/L。Liddle報道的病例來自攝入鹽量很高的地區。2002 年美國Assadi 報道了10 周齡女嬰患病，爲最年輕的利德爾綜合徵患者。