6 疾病概述
功能失調性子宮出血簡稱功血。功能失調性子宮出血的定義是非全身及生殖系統的各種器質性疾病所引起的異常子宮出血，可表現爲經期出血量過多及持續時間過長、和間隔時間時長時短，不可預計、或出血量不多但淋漓不止。重者甚至需切除子宮。多見於青春期及絕經過渡期婦女。主要表現是月經完全不規則，一般不伴有痛經。
7 疾病描述
功能失調性子宮出血簡稱功血。功能失調性子宮出血的定義是非全身及生殖系統的各種器質性疾病所引起的異常子宮出血，可表現爲經期出血量過多及持續時間過長、和間隔時間時長時短，不可預計、或出血量不多但淋漓不止。重者甚至需切除子宮。功能失調性子宮出血可分爲無排卵型功能失調性子宮出血及有排卵型功能失調性子宮出血。
8 症狀體徵
無排卵型功能失調性子宮出血主要表現是月經完全不規則，一般不伴有痛經。出血的類型決定於血清雌激素的水平及其下降的速度、雌激素對子宮內膜持續作用的時間及內膜的厚度。量可少至點滴淋漓，或可多至有大血塊造成嚴重貧血；持續時間可由1～2 天至數月不等；間隔時間可由數天至數月，因而可誤認爲閉經。由於病程纏綿，同時可有貧血、多毛、肥胖、泌乳、不育等。
9 疾病病因
1.青春期 青春期功血患者血E2 水平在育齡婦女的正常範圍內，但無正常月經週期中期的血LH、FSH 峯，提示主要病因是下丘腦-垂體對雌激素的正反饋反應異常。青春期中樞神經系統-下丘腦-垂體-卵巢軸正常功能的建立需經過一段時間。月經初潮1 年內，80%的月經是無排卵月經。初潮後2～4 年內無排卵月經佔30%～55%，初潮5 年時可能仍有不到20%的月經週期尚無排卵，有1/3 的週期爲黃體不足。這是由於卵巢軸正反饋調節機的建立需要更復雜精細的調控。如果此時受到過度勞累、應激等刺激，或肥胖、胰島素抵抗等遺傳因素的影響，就可能引起功血或其他月經病，如多囊卵巢綜合徵。
2.絕經過渡期 此時婦女卵泡儲備低，對促性腺激素的敏感性也降低，或下丘腦-垂體對性激素正反饋調節的反應性降低，因而可先出現黃體功能不足，間斷或不規則排卵，最終排卵停止。此時卵泡仍有一定程度的發育、但緩慢、不充分，或退化不規則，不足以引起正反饋，造成孕激素水平不足或缺如而引起本病。
3.育齡期 可因內、外環境內某種刺激，如勞累、應激、流產、手術或疾病等引起短暫的無排卵。亦可因肥胖、多囊卵巢綜合徵、高泌乳素血癥等長期存在的因素引起持續無排卵。
10 病理生理
功能失調性子宮出血的病理生理改變爲中樞神經系統下丘腦-垂體-卵巢軸神經內分泌調控異常或卵巢、子宮內膜或肌層局部調控功能的異常。
少數無排卵婦女可有規律的月經，臨牀上稱爲“無排卵月經”，多數無排卵婦女出現月經紊亂。卵巢內卵泡有不定時、不同程度的發育，無優勢卵泡及黃體形成。發育中的卵泡持續分泌不等量的雌激素，但不足以誘導血LH 峯；孕酮水平低下，使子宮內膜持續增殖甚至增生。由於卵泡發育與退化無規律，血內雌激素水平也呈不規律的波動；子宮內膜因雌激素不足或波動，不規律地脫落，即退化脫落的部位、深度、範圍及時機皆可不規律，發生雌激素撤退或突破性出血。
1.雌激素撤退性出血 對切除卵巢的婦女給予適當劑量及療程的雌激素後停藥，或將雌激素量減少一半以上，即會發生子宮出血，被稱爲“雌激素撤退性出血”。但是如所給的雌激素劑量過低，療程過短，或雌激素減量的幅度過小，也可無子宮出血。絕經後婦女血雌激素濃度在低水平上也有波動，但並無月經來潮。這是因爲子宮內膜增殖必須達到一定厚度後失去激素支持時纔會出現出血，有的學者設想爲“雌激素的內膜出血閾值”；超過這一閾值後，如果減弱雌激素的刺激到上述閾值以下，即會出現子宮出血；反之，如雌激素刺激強度低於上述閾值，並在此閾值水平以下波動，則並不出現出血。
2.雌激素突破性出血 相當濃度的雌激素長期作用，無孕激素的對抗影響，可造成子宮內膜過度增殖以至於不同程度的增生。無對抗雌激素的刺激通過直接作用於血管，減低血管張力；刺激間質VEGF 表達，減少PGF2a、AngⅡ的生成，促進一氧化氮(NO)、PGE2、前列環素(PGI2)生成等途徑引起血管擴張、血流增加，或由於內膜間質、血管、腺體發育不同步，溶酶體發育過度而不穩定，釋放水解酶，而引起出血增多或持續不斷、不可預計，被稱爲“雌激素突破性出血”。
Fraser 等(1996)對子宮內膜增生的患者行宮腔鏡檢查常見到子宮內膜有迂曲、血管壁變薄易破的淺表血管。子宮內膜血管結構不正常，螺旋動脈發育差，靜脈血管增加，並有靜脈竇形成，也可增加出血的傾向。其他的研究還顯示子宮內膜流血有不同程度的增加。局部PGF2a 生成減少或PGE2 合成增多，NO 及纖維蛋白溶解活性可能增高，這些局部因素的改變可能對本症的出血有一定的作用。
11 診斷檢查
診斷：診斷的關鍵是除外非生殖道(泌尿道、直腸肛門)及生殖道其他部位(宮頸、陰道)的出血、全身或生殖系統器質性疾病引起的出血及醫源性子宮出血。結合症狀、體徵及實驗室檢查即可診斷。
實驗室檢查：
2.血清E2 濃度相當於中、晚卵泡期水平，失去正常週期性變化。
3.孕酮濃度＜3ng/ml。
4.促黃體生成激素(LH)及促卵泡激素(FSH)水平正常或LH/FSH 比值過高，週期性高峯消失。
5.血常規、凝血功能檢查、血絨毛膜促性腺激素(HCG)、催乳素(PRL)、測定及甲狀腺功能檢查。
其他輔助檢查：
1.組織病理檢查 子宮內膜活檢病理檢查可呈增殖、單純增生、複合增生(腺體結構不規則，但無腺上皮異型性改變)，子宮內膜息肉或非典型增生(腺上皮有異型性改變)，無分泌期表現。非典型增生屬癌前病變。偶可併發子宮內膜腺癌。
4.宮腔鏡檢查。
5.基礎體溫(BBT)曲線呈單相型。
12 鑑別診斷
鑑別診斷需依靠詳細的月經及出血史、全身體檢及盆腔檢查診斷性刮宮或子宮內膜活檢病理、子宮輸卵管造影、宮頸刮片等手段。但有報道上述診斷方法對小型宮腔內病變(如息肉、黏膜下肌瘤)漏診率達17%～38%。
13 治療方案
無排卵功血患者應對內分泌治療有效。具體方案應根據患者年齡、病程、血紅蛋白水平、既往治療效果、有無生育或避孕要求、文化水平、當地醫療及隨診條件等因素全面考慮。總的原則是：出血階段應迅速有效地止血及糾正貧血。血止後應儘可能明確病因，並行針對性治療，選擇合適方案控制月經週期或誘導排卵，預防復發及遠期併發症。
1.止血
(1)診斷性刮宮：用機械的方法將增厚的內膜基本刮淨而止血。顯效迅速，還可進行內膜病理檢查除外惡性情況。診刮時瞭解宮腔大小、有無不平感也有助於鑑別診斷。對於病程較長的已婚育齡期或絕經過渡期患者，應常規使用。但對未婚患者，及近期刮宮已除外惡變的患者，則不必反覆刮宮。罕見的情況是刮宮後出血仍不止，應注意適當抗炎，或試加小量雌激素幫助內膜修復。
(2)孕激素內膜脫落法：即藥物刮宮法。針對無排卵患者子宮內膜缺乏孕激素影響的病理生理改變，給患者以足量孕激素使增殖或增生的內膜轉變爲分泌期；停藥後2～3 天后內膜規則脫落，出現爲期7～10 天的撤退出血，在內源性雌激素的影響下，內膜修復而止血。常用肌注黃體酮20mg/d，連續3～5 天；或口服微粒化孕酮-黃體酮(安琪坦,urogestane)200～300mg/d，連續3～5 天；或甲羥孕酮(安宮黃體酮,MPA)6～10mg/d，連續10 天。可根據不同患者出血的病程、子宮內膜的厚度決定孕激素的劑量及療程。本法優點是效果確實可靠；缺點是近期內必有進一步失血，若累積於宮腔的內膜較厚，則撤退出血量會很多，可導致血紅蛋白進一步下降。故只能用於血紅蛋白＞70g/L 的患者。爲了減少撤退出血量，可配伍丙酸睾酮，25mg/d,(青春期患者)或50mg(絕經過渡期患者)，與黃體酮同時肌注，但總量應低於200mg。在撤退出血量多時，應臥牀休息，給一般止血劑，必要時輸血，此時不用性激素。若撤退出血持續10 天以上不止，應懷疑器質性疾病的存在。
(3)雌激素內膜生長法：只適用於青春期未婚患者及血紅蛋白＜70g/L 時。原理是以大劑量雌激素使增殖或增生的子宮內膜在原有厚度基礎上，修復創面而止血。不同患者止血的有效雌激素劑量與其內源性雌激素水平的高低正相關。原則上，應以最小的有效劑量達到止血目的。一般採用肌注苯甲雌二醇(苯甲酸雌二醇)，劑量可從3～4mg/d 開始，分2～3 次注射。若出血量無減少趨勢，逐漸加至8～12mg/d。也可從大劑量開始，止血收效較快。若貧血重者需同時積極糾正貧血，輸血及加用一般止血藥。血止2～3 天后可逐步將苯甲雌二醇(苯甲酸雌二醇)減量，速度以不再引起出血爲準。直至每天1mg 時即不必再減，維持至用藥20 天左右，血紅蛋白已高於80g/L 時，再改用黃體酮及丙酸睾酮使內膜脫落，結束這一止血週期。故內膜生長法的用意是爲爭取時間糾正重度貧血。對血紅蛋白極度低下的患者，應注意有無凝血因子及血小板的過度稀釋，單純增加雌激素劑量仍可能無效，此時應請血液科檢查血小板及凝血功能，必要時補充新鮮凍幹血漿或血小板。
近來上市的結合雌激素(倍美力)針劑爲25mg/支，以無菌注射用水5ml 溶解後緩慢經靜脈推注，多數患者在6h 內止血；6～12h 後視出血情況可重複1 次，但應注意肝腎功能。次日應給予口服結合雌激素(倍美力)3.75～7.5mg/d，並逐漸減量，持續20 天，第11 天起加用甲羥孕酮(MPA )10 天。大劑量雌激素用於止血爲權宜之計，不宜頻繁使用。對此類患者應重在預防再一次發生嚴重的出血。
①育齡期或絕經過渡期患者：血紅蛋白＜70g/L，近期刮宮已除外惡性情況者。
②血液病患者：病情需要月經停止來潮者。方法爲：左炔諾孕酮每天2～3mg，炔諾酮(婦康)5～10mg/d，醋酸甲地孕酮(醋甲地孕酮,婦寧)每天8mg，醋甲羥孕酮(甲孕酮,安宮黃體酮)10mg/d 等，連續22 天。目的是使增殖或增生的內膜蛻膜化，繼而分泌耗竭而萎縮。血止後亦可逐漸減量維持。同時積極糾正貧血。停藥後內膜亦脫落而出血。合成孕激素，尤其是19-去甲基睾酮衍生的孕激素製劑，尚具有不同強度的雄激素活性；因此劑量不宜過大，尤其是在治療多囊卵巢綜合徵引起的功血患者時。血液病患者則應視血液病的病情需要，決定是否停藥或持續用藥。
①甲萘氫醌(維生素K4)每次4mg，3 次/d，口服；或亞硫酸氫鈉甲萘醌(維生素K3)每次4mg 肌注，1～2 次/d，有促進凝血的作用。
②酚磺乙胺(止血敏，止血定)能增強血小板功能及毛細血管抗力，劑量爲0.25～0.5g 肌注，1～2 次/d；或與5%葡萄糖液配成1%溶液靜脈滴注，5～10g/d。
③抗纖溶藥物：有氨甲苯酸(止血芳酸，對羧基苄胺)及氨甲環酸(tranexamicacid，妥塞敏)。前者劑量爲0.2～0.4g，以5%葡萄糖液10ml 稀釋後靜脈注射，2～3 次/d；後者爲1.0g 同法稀釋後靜脈注射，每天總量1～2g，或口服1～2g/d。
④維生素C 及卡巴克絡(安絡血)能增強毛細血管抗力。前者可口服或靜脈滴注，300mg～3g/d；後者5～10mg 口服，3 次/d，或10～20mg 肌注，2～3 次/d。
⑤血凝酶(立止血)是經過分離提純的凝血酶，每支1U，可肌注或靜脈注射，2U/次，第1 天2 次，第2 天1 次，第3～4 天1U/次。注射20min 後出血時間會縮短1/3～1/2，療效可維持3～4 天。
2.誘導排卵或控制月經週期 出血停止後應繼續隨診。測量基礎體溫。擇時檢查陰道塗片或血清生殖激素濃度。根據患者不同的要求，制訂誘導排卵或控制週期的用藥方案，以免再次發生不規則子宮出血。
(1)對要求生育的患者應根據無排卵的病因選擇促排卵藥物。最常用的是氯米芬。首次劑量爲50mg/d，從週期第5 天起，連服5 天，同時測定BBT，以觀察療效，以後可酌情增加至每天100～150mg。北京協和醫院119 例924 週期氯米芬治療本病的結果，65.8%出現排卵，15%雖無排卵但月經規律，餘19.2%無效。
(2)若因高泌乳素血癥所致無排卵，則應選用溴隱亭。劑量爲5～7.5mg/d。需定期複查血清PRL 濃度，以調整劑量。
(3)對要求避孕的患者可服各種短效避孕藥控制出血。對未婚青春期、或氯米芬無效的患者，可週期性用孕激素，使內膜按期規則脫落，從而控制週期。
(4)對體內雌激素水平低落者則應用雌、孕激素週期序貫替代治療，控制週期。
(6)對絕經過渡期患者可每隔1～2 個月用孕酮配伍丙酸睾酮、或甲羥孕酮(MPA)，使內膜脫落1 次。若用藥後2 周內無撤退出血，則估計體內雌激素水平已低落，絕經將爲時不遠，只須觀察隨診。
(7)有子宮內膜非典型增生時，應根據病變程度(輕、中、重)，患者年齡，有無生育要求，決定治療方案。病變輕、年輕有生育要求者可用：己酸羥孕酮(己酸孕酮)每週500mg，左炔諾孕酮每天2～4mg，氯地孕酮每天2～4mg，醋酸甲地孕酮(醋甲地孕酮)每天4～8mg 等。一般3 個月後需複查子宮內膜，根據對藥物的反應決定停藥、繼續用藥或改手術治療。若病變消失，則應改用促排卵藥爭取妊娠。據報道妊娠率爲25%～30%，但產後還可能復發。病變重、年齡在40 歲以上、無生育要求者，可手術切除子宮。對血液病所致子宮出血則應詳細檢查，明確其類型，根據不同預後選用長期內膜萎縮治療或手術切除子宮或子宮內膜。
總之，儘可能用最小的有效劑量達到治療目的，以減輕副反應。方案力求簡便。最好指導患者掌握病情變化規律及用藥對策，並在適當時間囑患者來醫院隨診進行督查。用藥3～6 個月後可短期停藥，觀察機體有無自然調整之可能。若症狀復發則及早再用藥，亦有把握控制。
15 預後及預防
預後：
1.青春期功血患者最終能否建立正常的月經週期，與病程長短有關。發病4年內建立正常週期者佔63.2%，病程長於4 年者較難自然痊癒，可能合併多囊卵巢綜合徵。
2.育齡期患者用促排卵藥後妊娠生育可能性很大，但產後僅部分患者能有規則排卵或稀發排卵，多數仍爲無排卵，月經可時而不規則或持續不規則。
3.子宮內膜非典型增生。文獻報道癌變率爲10%～23%。癌變時間平均4 年 (1～11 年)。即使月經恢復正常的患者亦易受某些刺激的影響而復發。絕經過渡期功血患者病程可長可短，皆以絕經而告終。在除外惡變後可觀察等待。
預防：爲防止無排卵型功能失調性子宮出血及併發症的發生，對不規則出血應早期診斷、及時治療；針對不同時期的無排卵型功能失調性子宮出血做好病因預防。
17 特別提示
爲防止無排卵型功能失調性子宮出血及併發症的發生，對不規則出血應早期診斷、及時治療；針對不同時期的無排卵型功能失調性子宮出血做好病因預防。