3 概述
碳青黴烯類抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強的β-內酰胺抗生素，因其具有對β-內酰胺酶穩定以及毒性低等特點，已經成爲治療嚴重細菌感染最主要的抗菌藥物之一。
碳青黴烯類抗生素是由青黴素結構改造而成的一類新型β-內酰胺類抗生素，問世於20世紀80年代。其結構與青黴素類的青黴環相似，不同之處在於噻唑環上的硫原子爲碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側鏈爲反式構象。研究證明，正是這個構型特殊的基團，使該類化合物與通常青黴烯的順式構象顯著不同，具有超廣譜的、極強的抗菌活性，以及對β-內酰胺酶高度的穩定性。
5 作用特點
5.1 抗菌活性
亞胺培南、美洛培南、帕尼培南對大多數革蘭陽性、陰性需氧菌、厭氧菌及多重耐藥菌均有較強的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎腸球菌、嗜麥芽寡養單胞菌等對本品耐藥。亞胺培南在濃度8mg?L-1時,可抑制90%以上的主要致病菌。美洛培南對葡萄球菌和腸球菌的作用較亞胺培南弱2-4倍，對耐甲氧西林葡萄球菌、屎腸球菌同樣耐藥；但對腸桿菌科細菌的抗菌活性是亞胺培南的2-16倍，對銅綠假單胞菌的抗菌活性是亞胺培南的2-4倍。帕尼培南對G+菌的抗菌活性與亞胺培南相仿或略強，對腸桿菌科細菌的抗菌活性與亞胺培南相仿，對銅綠假單胞菌的抗菌活性則遜於亞胺培南。
5.2 對β-內酰胺酶的穩定性
碳青黴烯類對質粒介導的超廣譜β-內酰胺酶（Extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs）、染色體及質粒介導的頭孢菌素酶(AmpC酶)均具有高度穩定性。但可被金屬β-內酰胺酶水解滅活，造成碳青酶烯類抗生素耐藥。
5.3 與青黴素結合蛋白PBPs的作用
PBP是細菌細胞膜上特殊的蛋白分子，也是β-內酰胺抗生素作用靶位，碳青黴烯類與PBP結合緊密而顯示出很強的殺菌活性。亞胺培南與PBP結合，尤其是PBP2的親和力強，阻礙細胞壁的合成，可使細菌迅速腫脹，溶解，其作用很少受接種菌量、PH值（5.5-8.5）的影響。美洛培南迅速滲透到靶位，主要是與PBP2和PBP3緊密結合。帕尼培南與銅綠假單胞菌的PBP的親和性依次爲PBP2，PBP1A，PBP3，PBP1B，PBP4。
5.4 與內毒素的關係
抗菌藥物能誘導產生內毒素，不少抗生素是內毒素誘導劑，快速殺菌類抗生素是最強的內毒素誘導劑，β-內酰胺類抗生素與PBPS作用點相關，亞胺培南作用於PBP2，只誘導少量內毒素釋放，美洛培南與帕尼培南則作用於PBP2與PBP3，誘導內毒素釋放水平則高於亞胺培南。血循環中內毒素水平升高與血流動力學參數的惡化有關。雖然機體具有清除內毒素的能力，但對一些病情危重的嚴重感染病人，在治療選擇用藥時應適當加以考慮。
6 作用機制
作用方式 ：碳青黴烯類抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青黴素結合蛋白（PBPs），從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細菌胞漿滲透壓改變和細胞溶解而殺滅細菌。哺乳動物無細胞壁，不受此類藥物的影響，因而本類藥具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。近十多年來已證實細菌胞漿膜上特殊蛋白PBPs是此藥的作用靶位，比如亞胺培南與PBP的結合，尤其是PBP2的親和力很強，阻礙細胞壁的合成，可使細菌迅速腫脹、溶解，而且其作用很少受接種菌量（PH5.5～8.5）的影響。美羅培南能迅速滲透入腸桿菌科和銅綠假單孢菌靶位，主要是與PBP2和PBP3緊密結合。帕尼培南對金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，對大腸桿菌、粘質沙黴菌和銅綠假單孢菌作用靶位爲PBP2。
7 藥理性能
抗菌活性 碳青黴烯抗生素爲迄今抗菌譜最廣、抗菌活性甚強的一類抗生素，其對多種β內酰胺酶高度穩定，對頭孢菌素耐藥菌仍可發揮優良抗菌作用。細菌對該類藥物不存在交叉耐藥性，因而對革蘭氏陽性菌、陰性菌及厭氧菌都有強大的抗菌活性。
帕尼培南對革蘭氏陽性菌的抗菌活性與亞胺培南相仿或略強，而美羅培南對革蘭氏陽性菌效力較差；美羅培南抗陰性菌活性最強，其抗陰性菌的活性是亞胺培南的2～16倍；對銅綠假單孢菌活性也以美羅培南爲最強，是亞胺培南的4倍。採用瓊脂二倍稀釋法對412株臨牀分離的致病菌測定美羅培南等藥物的抗菌活性。結果顯示：美羅培南對多種革蘭氏陰性菌有較強的抗菌活性，強於亞胺培南、頭孢吡肟、頭孢他啶、環丙沙星、奈替沙星；對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、產氣腸桿菌、志賀菌屬、沙門菌屬、檸檬算菌屬、變形菌屬、沙雷菌屬的MIC90≤0.08～0.25ug/ml，是亞胺培南MIC90的1/4～1/16；對陰溝腸桿菌、不動桿菌屬的抗菌活性與亞胺培南相當，MIC90爲0.25～0.5ug/ml；對嗜血流感菌MIC90爲0.125ug/ml，是亞胺培南MIC90的1/16，是頭孢吡肟MIC90的1/4，對革蘭氏陽性菌的作用差於亞胺培南，但優於其他4種抗生素。
8 耐藥性及產生機制
新的抗菌藥物出現，總是伴隨着細菌耐藥性的產生，雖然目前細菌對碳青黴烯類的耐藥性相當低，對常見病原菌的敏感率相當高，但碳青黴烯類與其他β-內酰胺類一樣，在臨牀應用後即出現耐藥菌株。亞胺培南在臨牀上已應用多年，對其耐藥的菌株有：黃單孢菌、糞腸球菌和耐甲氧青黴素葡萄球菌。對亞胺培南耐藥的綠膿桿菌對美羅培南仍敏感。
眼下臨牀主要致病菌對碳青黴烯類的耐藥很少見，耐藥機制主要有：1.青黴素結合蛋白結合力下降，主要見於耐甲氧西林葡萄球菌及某些腸球菌；2.Ⅰ型β-內酰胺酶水解碳青黴烯類的微弱活性加上細菌對碳青黴烯類通透性下降致耐藥性產生，主要見於一些腸桿菌及綠膿桿菌；3.菌株產生含鋅β-內酰胺酶水解碳青黴烯類，這些菌株大多爲臨牀非常見的病原菌。
9 臨牀應用
碳青黴烯類抗生素主要使用於以下三類病人：
1． 重症感染包括院內獲得性肺炎、敗血症、腹膜炎以及中性粒細胞減少的發熱病人，在病原體明確前，爲了儘量覆蓋可能的病原菌，常作爲經驗性治療的首選藥物，病原明確後可繼續使用，也可“降階梯治療”。
2． 多重耐藥菌感染的治療，如產ESBLs菌株、產AmpC酶菌株或同時產ESBLs及AmpC酶菌株的感染。
3． 第三、四代頭孢菌素及複合製劑療效不理想的細菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血症等。
亞胺培南（imipenem,IMP） 商品名泰能，由亞胺培南-西司他丁（1︰1）組方，對敏感菌引起的敗血症、尿路感染和婦科感染療效在95%以上，對軟組織、骨關節和腹腔內感染的療效超過90%，下呼吸道感染的療效爲85%，細菌清除率76%-92%。對孕婦應權衡利弊後慎重用藥。本品不適於腦膜炎的治療，不能與阿昔洛韋聯用。泰能給藥量成人每6～12，靜滴0.5g 或1.0g，兒童每次12.5mg/kg。給藥速度不宜過快，當給藥量達500mg或以上時，滴注時間應在30-60min以上。
美洛培南(meropenem,MEP) 商品名美平，美洛培南對敗血症、包括肺囊性纖維化合併感染在內的肺部感染、腹腔感染、腦膜炎等均獲滿意效果。美洛培南給藥劑量成人爲0.5-1g,每6-8h1次靜滴，兒童爲每6-8h，10-20mg/kg。治療腦膜炎時建議每次2g,每8h1次，以便腦脊液中達到足夠的濃度。
帕尼培南（panipenem,PAPM） 商品名克倍寧，由帕尼培南-倍他米隆（1︰1）組方，適用於敏感菌引起的敗血症、骨髓炎、肺部感染、膿胸、膽道感染、腹腔感染、腦膜炎等。臨牀有效率和細菌學效果均達80%以上。克倍寧給藥劑量0.5g（按帕尼培南計），bid，每日最高劑量2g靜滴，兒童10-20 mg/kg，每日2-4次靜滴。
10 適應症
碳青黴烯類藥物的抗菌譜廣、抗菌活性強，對呼吸系統感染、敗血症、泌尿系統感染、生殖系統感染以及膽道感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等都有很好的療效。
1. 多重耐藥但對本類藥物敏感的需氧革蘭陰性桿菌所致嚴重感染，包括由肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、檸檬酸菌屬、粘質沙雷菌等腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等細菌所致敗血症、下呼吸道感染、腎盂腎炎和複雜性尿路感染、腹腔感染、盆腔感染等；用於銅綠假單胞菌所致感染時，需注意在療程中某些菌株可出現耐藥。
亞胺培南/西司他丁可能引起癲癇、肌陣攣、意識障礙等嚴重中樞神經系統不良反應，故不適用於治療中樞神經系統感染。美羅培南、帕尼培南-倍他米隆則除上述適應證外，尚可用於年齡在3個月以上的細菌性腦膜炎患者。
11 藥物相互作用
西司他丁與亞胺培南1︰1合用，可阻止亞胺培南腎內代謝並消除腎毒性。將倍他米隆以1︰1的比例與帕尼培南合用，可通過倍他米隆競爭性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質的濃度，減輕帕尼培南的腎毒性。美洛培南對腎脫氫肽酶 I的穩定性比亞胺培南高4倍，不需與倍他米隆或酶抑制劑西司他丁合用。
12 代謝和排泄
上市的碳青黴烯類抗生素均爲水溶性藥物，一次給藥量爲0.5g或1g可在體內達到良好分佈，如痰液，肺組織，膽汁，膽囊，腸腹腔內，但在腦脊液的濃度爲血濃度的8％～16％。其腦脊液中的清除率（t1/2爲7.4h）明顯低於血中（t1/2爲1.0h）。半衰期約爲1h，尿回收率約爲60％～75％，主要從腎排泄；因此腎功能減退者就可能使其在體內蓄積，半衰期延長，故腎功能減退的患者應按肌酐清除率相應減少劑量。
半衰期與腎功能：亞胺培南、帕尼培南、美洛培南半衰期均爲約1小時，尿回收率約爲60-75%，均主要從腎排泄，如腎功能減退可造成藥物在體內積蓄，半衰期延長。因此腎功能減退患者均應按肌酐清除率相應減少劑量，透析時藥物可被清除，故在透析後應按腎功能情況補充給藥。
13 不良反應
碳青黴烯抗生素不良反應主要爲噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應以及血液學方面的嗜酸性細胞增多、白細胞減少、中性粒細胞減少、粒細胞減少等，但一般能爲患者所耐受。而當超劑量使用時可出現神經系統毒性，如頭痛、耳鳴、聽覺暫時喪失、肌肉痙攣、神經錯亂、癲癇等，尤其是腎功能不全伴癲癇者；所以一旦出現震顫、肌肉痙攣或癲癇，應立即減量或停藥。同時，碳青黴烯類抗生素可導致皮疹、瘙癢、發熱、休克等過敏反應；因此對過敏體質者慎用。
亞胺培南（泰能）主要爲噁心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，皮疹、瘙癢、發熱、靜脈炎等過敏反應，白細胞減少，嗜酸細胞增多，血小板增多或減少，血清轉氨酶升高，中樞神經系統症狀，對有癲癇誘發因素者可誘發癲癇發作。美洛培南（美平）主要爲皮疹、瘙癢、靜脈炎、過敏反應、頭痛、血小板增多，嗜酸粒細胞增多，血清轉氨酶、AKP、LDH升高等，偶有癲癇發作（0.05%），但遠低於亞胺培南，腎功能受損，意識障礙、中樞神經系統症狀等到嚴重不良反應發生率較少（一般少於0.1%）。帕尼培南（克倍寧）主要爲噁心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，皮疹、藥疹、發熱、瘙癢等到過敏反應。
過敏性休克發生率低，但應引起注意。對青黴素類、頭孢菌素類及其它β-內酰胺類藥物過敏者，可能對碳青黴烯抗生素出現交叉過敏。所以對上述藥物曾發生過嚴重全身性過敏反應者，應禁用本組藥物。
15 注意事項
2. 本類藥物所致的嚴重中樞神經系統反應多發生在原有癲癇史等中樞神經系統疾患者及腎功能減退患者未減量用藥者，因此原有癲癇等中樞神經系統疾病患者避免應用本類藥物。中樞神經系統感染的患者有指徵應用美羅培南或帕尼培南時，仍需嚴密觀察抽搐等嚴重不良反應。
17 最新研究成果
近期對新型碳青黴烯類抗生素的開發主要從以下幾方面進行：第一開發高效腎脫氫肽酶（DHP-1）抑制劑與有效活性藥物聯用，避免藥物受DHP-1的降解而產生腎毒性；第二是對亞胺培南進行結構改造，使之對DHP-1穩定，而取消酶抑制劑單獨使用；第三是增強抗銅綠假單孢菌的活性；第四開發口服品種，如英國葛蘭素公司開發的GV118819爲酯型前藥，口服吸收良好，在體內迅速水解成原藥而發揮抗菌作用。目前即將上市或正在開發的藥主要有以下六種。
1．比阿培南 比阿培南是由日本Lederle公司和美國氰氨公司於1989年開發的注射用碳青黴烯類抗生素，已在日本完成Ⅲ期臨牀研究，等待批准上市。本品最顯著的特點是在2位S上具有雙環三唑的1β-甲基碳青黴烯。研究表明，比阿培南對G+菌、G菌和廣譜和厭氧菌等均有廣譜和強效抗菌活性。本品對臨牀分離的456株G+菌的MIC90範圍是0.006～3.13ug/ml；對1145株G菌的MIC90範圍爲0.1～3.13ug/ml；對大多數厭氧菌的MIC90範圍爲0.05～1.56ug/ml。其抗菌活性與亞胺培南和美羅培南相似，但對腸道桿菌科的活性強於亞胺培南，對綠膿桿菌的抗菌活性比亞胺培南強2倍。其體內抗菌活性與亞胺培南及其其他碳青黴烯類抗生素相似，對感染G+菌或G-菌後的小鼠均有較好的保護作用，尤其是對綠膿桿菌感染後的小鼠的療效比亞胺培南更好。在保持廣譜和強力抗菌活性的前提下，比阿培南還具有對DHP-1穩定及半衰期長的特點。相信此品很快就會上市。
2. Lenapenem(BO2727) Lenapenem是美國默克公司研製開發的，它比亞胺培南和美羅培南對DHP1更穩定，而較比阿培南稍差，對G+、G-和厭氧菌具有較強的抗菌活性。Lenapenem對G+菌的活性比美羅培南、亞胺培南及頭孢他啶強，對G-菌的活性與頭孢他啶相近或更高，與美羅培南相當，對厭氧菌的活性與亞胺培南、美羅培南相似。主要分佈於腎臟，右腦、肝、脾、肺及心臟中分佈較少。但由於Ⅱ期臨牀試驗發現其引起肝功不正常，使得它成爲商品受到影響。
3. CL191121 CL191121由美國氰胺公司開發研製，其主要特點是C2上具有四氫呋喃側鏈，是L頡氨酸衍生物，口服活性高。其對MSSA的MIC90爲0.06～0.25mg/L，對G+菌的作用與亞胺培南相似，但對銅綠假單孢菌的作用較低。
4. GV129606 由英國GlaxoWellcome公司開發研製，GV129606有更廣的抗菌譜，對G+菌、G-菌包括綠膿桿菌、需氧菌和厭氧菌均有活性。同時其抗菌活性也很強，對MSSA和鏈球菌都有很強的活性，對MSSA、化膿性鏈球菌等的MIC90≤0.015～0.05mg/L，但對MRSA菌株的活性較弱，MIC90爲8mg/L。對青黴素敏感和耐藥的肺炎鏈球菌均具有高度活性，MIC90分別≤0.015mg/L和1mg/L。
5. ER35786 ER35786是由日本衛材公司開發研究的，目前正在進行臨牀前的研究。該藥品的主要特點是具有強的抗銅綠假單孢菌作用。對MSSA、表皮葡萄球菌有較高的抗菌活性（MIC90≤0.39mg/L），優於美羅培南及頭孢類抗生素；其抗厭氧菌活性略低於美羅培南，對銅綠假單孢菌MIC90爲3.13mg/L，優於美羅培南，且對亞胺培南、美羅培南、頭孢類耐藥的銅綠假單孢菌也有抑制作用。體內試驗說明，本品對MSSA、β-內酰胺類耐藥性銅綠假單孢菌引起的全身性感染有較強保護作用。
6. Dopripenm(S4661) 日本鹽野義公司開發，現在處於Ⅲ期臨牀試驗。其特點是抗銅綠假單孢菌的活性強，體外實驗表明對費氏枸櫞酸桿菌、肺炎克雷伯菌、陰溝桿菌、奇異變形桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌等MIC90≤0.4mg/L；抗G+菌與美羅培南相當，抗G-菌活性優於亞胺培南。
18 市場佔有率
目前，在國外碳青黴烯類藥物市場上，拜耳公司已將注射型的碳青黴烯類藥物和第四代Cenhem抗菌素的銷售目標鎖定在日本藥品市場銷售份額的15%，並計劃到2002年實現價值大約爲710億日元左右。這等於每年的銷售額大約在100億日元。而默克公司的亞胺培南/西司他丁（泰能，Tienam）目前是該類藥品在日本市場的領先產品，佔目前696億日元市場30%的份額。該藥物2000年全球的銷售額爲6.05億美元，比1999年增長了5.2%，在世界前200個暢銷藥中排在第82位。
在日本市場，被認爲是日本潛在“巨型炸彈”的新藥包括：帕尼培南(1993年12月上市)，市場份額約爲35億美元，由三共開發生產；BO-2727(Ⅰ期臨牀)，市場份額約爲32億美元，由萬有/默克公司開發生產。
在國內碳青黴烯類藥物市場上，臨牀使用並在市場上銷售的品種主要有亞胺培南/西司他丁、克倍寧及美羅培南。而亞胺培南/西司他丁已由默克公司在中國申請了行政保護。
19 未來發展
儘管碳青黴烯類藥物是抗菌譜最廣的一類抗生素，但其研究開發速度比較緩慢。從1979年國外學者開發出亞胺培南/西司他丁並於1985年上市後，1993年上市了帕尼培南/倍他米隆(倍他米隆是陰離子抑制劑和亞胺培南/西司他丁的聯合藥物，它可阻止藥物進入腎小管，以預防腎臟的損害)，1994年美洛培南(Meropenem)又在日本上市。從這幾種藥物的特點及臨牀應用情況來看，碳青黴烯類藥物所具有的良好效果已經得到了臨牀上的確認。
我國於1998年12月批准了美洛培南原料藥及其粉針劑的生產，相信該藥物會在治療感染症領域發揮更大的作用。從今後我國臨牀使用及市場發展態勢來看，碳青黴烯類藥物開始進入成長期，因此，隨着我國抗生素工業的發展，以及當前嚴重存在的臨牀耐藥菌，該類藥物無疑是一種臨牀治療感染症十分有效的藥物，今後必定具有廣闊的發展空間。
抗生素的廣泛應用，使得細菌的耐藥性不斷增加，給臨牀抗感染治療帶來新的挑戰。而碳青黴烯類抗生素對多種耐藥菌都具有很高的活性且抗菌譜廣，已成爲臨牀對抗耐藥菌株有力的武器；隨着對碳青黴烯類的結構、抗菌活性及臨牀作用的深入研究及新的碳青黴烯類的不斷出現，其有望成爲治療嚴重感染的一線藥物。