3 概述
抗磷脂抗體綜合徵（antiphospholipid syndrome，APS）是指由抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APL抗體）引起的一組臨牀徵象的總稱。APL抗體是一組能與多種含有磷脂結構的抗原物質發生免疫反應的抗體，主要有狼瘡抗凝物（lupus anti-coagulant，LA）、抗心磷脂抗體（anti-cardiolipid antibody，ACL抗體）、抗磷脂酸抗體和抗磷脂酰絲氨酸抗體等。與APL抗體有關的臨牀表現，主要爲血栓形成、習慣性流產、血小板減少和神經精神症狀等。APS是系統性紅斑狼瘡（SLE）病人中常見的臨牀表現。
9 流行病學
原發性抗磷脂抗體綜合徵的發病率尚不清楚。大約30%～40%的抗磷脂抗體陽性者可出現抗磷脂抗體綜合徵的臨牀表現。有10%～15%的系統性紅斑狼瘡患者合併抗磷脂抗體綜合徵。兒童抗磷脂抗體綜合徵以女性更爲常見（男女之比約爲2∶3）。發病年齡爲8個月至16歲（平均爲10歲）。
10 抗磷脂抗體綜合徵的病因
抗磷脂抗體是指狼瘡抗凝物質（lupus anti-coagulant，LA）、抗心磷脂抗抗體（anti-cardiolipid antibody，ACL）或針對其他磷脂或磷脂複合物的一組自身抗體。抗磷脂抗體產生的原因尚不清楚。用細菌免疫動物可誘發抗磷脂抗體的產生，說明感染因素可能起一定作用。另外，還可能與遺傳因素有關，有研究報道HLA-DR7及DR4在抗磷脂抗體綜合徵患者中出現的頻率增高。抗心磷脂抗體陽性者HLA-DR53出現的頻率較高。
抗磷脂抗體綜合徵最基本的病理特點是血栓形成，所有的臨牀表現均與之有關。以往認爲抗磷脂抗體只針對帶陰電荷的磷脂，現在發現抗磷脂抗體可能更直接作用於一種或多種與磷脂結合的血漿蛋白質或這些蛋白質與磷脂結合的複合物，其中最重要的是β2糖蛋白Ⅰ（β2-glycoproteinⅠ，β2-GPⅠ）和凝血酶原。另外的磷脂結合蛋白質有蛋白質C、蛋白質S以及血管內皮細胞表面分子如血栓調節素（thrombomodulin）等。
①作用於血管內皮細胞，主要是抑制蛋白質C的抗凝途徑。正常情況下，凝血酶等誘導蛋白質C的活化，活化的蛋白C在蛋白S及因子V的協同作用下，可使活化的因子V（Va）及Ⅷ（Ⅷa）失活，從而抑制凝血酶的活化，阻斷凝血的進一步發展而達到凝血與抗凝的生理平衡。抗磷脂抗體能抑制蛋白C的活化，從而阻斷上述反應途徑，使蛋白C的抗凝途徑被抑制，促進凝血及血栓形成。另外，抗磷脂抗體能增加血管內皮細胞表達組織因子（因子Ⅲ）的表達，從而活化外源性凝血途徑。還有報道，抗磷脂抗抗體能抑制血管內皮細胞釋放花生四烯酸，使前列環素及前列腺素E2的產生減少，從而有利於血小板粘附於血管內皮及血栓的形成。
②作用於血小板，抗磷脂抗抗體能增加活化的血小板釋放血栓烷素A2（ThromboxanesA2,TXA2）。而血栓烷素A2則可進一步激活其他血小板並刺激血小板釋放各種化學因子，從而引起血小板的連鎖活化，活化的血小板通過其表達的表面受體與纖維蛋白原結合。纖維蛋白原起橋樑作用連接不同的血小板，導致血小板凝集，血栓形成。
11 發病機制
抗磷脂抗體（APL）引起抗磷脂抗體綜合徵（APS）的確切機制尚不清楚。APS中血栓形成機制與APL抗體有關。磷脂本身是正常抗凝系統中的成分之一，因APL抗體與抗凝系統中某些蛋白，有交叉反應而造成了血凝異常。β2糖蛋白Ⅰ（β2-glycoprotein Ⅰ，β2GPⅠ，一種載脂蛋白）本身通過抑制凝血酶原的激活而具有抗凝作用，當它和APL抗體或抗β2GPⅠ抗體結合後則促使了血凝作用。引起血小板減少是由於IgG型APL抗體對位於血小板膜內側面的磷脂酰絲氨酸（PTC）的作用。當血小板被激活時PTC就被暴露並與APL抗體結合而使血小板破壞、聚集，APL抗體也可與紅細胞的PTC結合而引起溶血性貧血。此外，APL抗體對內皮細胞、前列環素的作用及與補體受體、細胞表面黏附分子等的交叉反應，也可能是發病機制的一部分。
12 抗磷脂抗體綜合徵的臨牀表現
12.1 血栓形成
血栓是抗磷脂抗體綜合徵最主要的臨牀表現。體內任何部位的血管均可出現血栓形成，常受累的有外周血管、腦血管及心、肺、腎等臟器的血管，血栓一般爲單發。血栓的發生與血清抗磷脂抗體滴度的變化無明顯關係，但有時大血栓的形成常伴有抗體滴度的下降。
12.1.1 （1）外周血管
靜脈血栓是抗磷脂抗體綜合徵最常見的症狀，好發於下肢深靜脈及淺表靜脈。下肢淺表靜脈血栓形成常常表現爲血栓性靜脈炎，外周血管動脈栓塞不常見。如果下肢動脈栓塞則可以出現間歇性跛行或壞疽等。
12.1.2 （2）中樞神經系統
抗磷脂抗體綜合徵的動脈血栓形成主要累及腦動脈，其中又以大腦中動脈受累最爲常見。主要表現爲突然發生的腦卒中，可無任何前驅症狀。多數腦卒中患者可伴有心瓣膜病及皮膚的網狀青斑。臨牀、影像學及腦脊液檢查顯示常爲原位血栓形成，而不是栓塞或出血所致。少數患者也可由心瓣膜贅生物脫落的栓子引起腦栓塞所致。抗磷脂抗體綜合徵的腦卒中常易反覆發生，抗磷脂抗體的存在是誘發卒中的一個危險因素。有研究表明，在第一次卒中後，抗磷脂抗體陽性者再次卒中的發生率比抗磷脂抗體陰性者要高8倍。中樞神經系統受累的另一常見症狀是短暫性腦缺血發作（transient cerebral ischemic attack，TCIA），這可能主要由小血管阻塞所致。CT掃描一般無異常發現，但磁共振成像檢查可發現有小面積的T1、T2信號增加。中樞神經系統受累的其他表現還有腦靜脈竇血栓形成、舞蹈症、癲癇、多發性硬化性癡呆等。
12.1.3 （3）心臟
以二尖瓣和主動脈瓣受累最爲常見。36%左右的原發性抗磷脂抗體綜合徵和48%的合併系統性紅斑狼瘡的抗磷脂抗體綜合徵有心瓣膜病變。主要表現有：瓣膜小葉增厚、血栓性贅生物、二尖瓣反流和狹窄等。流行病學調查顯示約6%的原發性抗磷脂抗體綜合徵患者死於充血性心功能衰竭（主要由二尖瓣反流所致）。最近發現抗磷脂抗體綜合徵患者心瓣膜內皮細胞下層有IgG型的抗心磷脂抗體線性的沉積。這可能爲解釋抗磷脂抗體綜合徵的心瓣膜病變機制提供重要的線索。心臟受累的其他表現還有冠狀動脈阻塞，可導致心肌梗死。但抗磷脂抗體綜合徵的心肌梗死的發生率比腦梗死發生率要低得多。而且抗磷脂抗體的存在也不是誘發再次心肌梗死的一個獨立的危險因素。另外，抗磷脂抗體綜合徵患者可有腔內（主要爲左心房和左心室）血栓，急、慢性心肌病等表現，心肌病可進一步發展引起心功能不全。
12.1.4 （4）肺
主要表現爲肺栓塞和肺梗死。反覆的血栓性栓塞可導致肺動脈高壓，另外，還可見肺微小血栓形成和肺泡內出血等症。
12.1.5 （5）腎臟
腎小血管的血栓形成多見。早期損傷可無症狀，一般表現爲蛋白尿。中度蛋白尿是最常見的臨牀症狀，並且可持續很長時間。也可出現腎性高血壓。一般無血尿和低補體血癥等。長期的腎臟損害可發展爲腎功能不全。抗磷脂抗體綜合徵合併於系統性紅斑狼瘡患者，需做腎活檢才能鑑別腎臟的損傷是由狼瘡性腎炎還是由血栓所引起。
12.1.6 （6）皮膚
網狀青斑是抗磷脂抗體綜合徵常見的症狀之一。皮膚損害的其他表現還有皮膚潰瘍、紅斑、疼痛性紫癜以及血性水泡等症，有時也可見有廣泛的皮膚壞死（圖1）。
12.1.7 （7）其他表現
抗磷脂抗體綜合徵可有眼部損害，表現爲視網膜血管的阻塞，引起視網膜的缺血和壞死。還可有視神經炎等。少數患者可有肝損害的表現，如Budd-Chiari綜合徵、肝結節性增生、肝壞死、肝酶增高（由小靜脈阻塞所致）及門靜脈高壓等。還偶見有報道小腸梗死及出血、微血管病性胰腺炎等。
12.1.8 （8）重症抗磷脂抗體綜合抗體綜合徵
是指少數患者在短時間內（常爲幾天到幾周內）全身小血管或大、小血管出現廣泛的血栓形成，引起多臟器的缺血和壞死，又稱爲災難性抗磷脂抗體綜合徵（catastrophic anti-phospholipid syndrome，CAPS）。在某些病例中，病毒感染或變態反應可以是這種重症抗磷脂抗體綜合徵的誘因，但多數重症抗磷脂抗體綜合徵的發生無任何先兆。患者一般臨牀表現有白細胞升高，血清各組織酶水平升高及廣泛的血管內凝血。對某些患者抗磷脂抗體在重症抗磷脂抗體綜合徵之前常常滴度很高，但在發作時及發作後數月內常爲陰性。重症抗磷脂抗體綜合徵一般易導致死亡。
12.2 妊娠的表現
大約一半左右的抗磷脂抗體綜合徵孕婦可出現流產，流產一般發生於妊娠中後期。主要是由於胎盤血管血栓形成及胎盤梗死導致胎盤的功能下降所致。流產的發生與IgG型抗磷脂抗體關係密切，IgM和IgA型抗磷脂抗體陽性者流產的發生率極低。抗磷脂抗體綜合徵在妊娠期間的其他表現還有：先兆子癇、妊娠高血壓、胎兒生長發育遲緩、胎兒窘迫及早產等，它們的發生率大概均爲30%左右。這些臨牀表現在妊娠期間易加重。少數非抗磷脂抗體綜合徵孕婦血清高滴度的IgG抗磷脂抗體可使流產的風險增加，但是否引起其他的婦產科併發症的增加尚不清楚。而大多數非抗磷脂抗體綜合徵孕婦，雖血清抗磷脂抗體陽性，但臨牀的併發症並無明顯增加，能正常妊娠。
12.3 血小板減少
抗磷脂抗體綜合徵患者常表現爲中度的血小板減少（一般＞50×109/L）。抗磷脂抗體綜合徵雖有血小板減少，但仍易發生血栓形成，很少有出血症狀。系統性紅斑狼瘡常見的血小板減少與抗磷脂抗體的存在有關。約40%的抗磷脂抗體陽性的系統性紅斑狼瘡患者可出現血小板減少，但只有10%的抗磷脂抗體陰性的系統性紅斑狼瘡有血小板減少症。反之，70%～80%的有血小板減少的系統性紅斑狼瘡患者爲抗磷脂抗體陽性。
12.4 兒童抗磷脂抗體綜合抗體綜合徵
兒童抗磷脂抗體綜合徵以女性更爲常見（男女之比約爲2:3）。發病年齡爲8個月至16歲（平均爲10歲）。大多數患兒易反覆出現血栓形成。動靜脈發生血栓之比爲1:0.6，約有14%的患者可同時有動靜脈血栓形成。但年幼的患兒比年長者更易形成動脈血栓，其中以腦動脈血栓較常見。與成人相比，兒童發生肺栓塞較少見。
13 抗磷脂抗體綜合徵的併發症
如果下肢動脈栓塞則可以出現間歇性跛行或壞疽。中樞神經系統受累還可有腦靜脈竇血栓形成、舞蹈症、癲癇、多發性硬化性癡呆。36%左右的原發性抗磷脂抗體綜合徵和48%的合併系統性紅斑狼瘡的抗磷脂抗體綜合徵有心瓣膜病變。還偶見有報道小腸梗死及出血、微血管病性胰腺炎等。
14 實驗室檢查
14.1 梅毒血清假陽性試驗（BFP-STS）和VDRL試驗
BFP-STS試驗在狼瘡或其他結締組織疾病的陽性率爲5%～19%。這兩種試驗的主要抗原成分爲心磷脂、磷脂酰膽鹼（卵磷脂）和膽固醇的混合物，因此對於血栓形成，這兩種試驗方法的敏感性和特異性均不高。
14.2 狼瘡抗凝物質（LA）
白陶土凝集時間（KCT）是LA篩選試驗中較敏感的方法，對妊娠期的LA物質檢測有重要的意義。
14.3 抗磷脂抗體、抗心磷脂抗體
抗磷脂抗體（APL）如LA、ACL抗體等陽性，其滴度高時，臨牀意義更大。數次國際標準化專題研討會制訂了統一的ELISA法檢測APL的程序，該方法可對APL的IgG、IgA、IgM類進行定量或半定量測定。現在推薦以陰性、低度、中等、高度陽性來表達APL實驗結果，以此提高各實驗室檢測結果的一致性和重複性。
17 鑑別診斷
抗磷脂抗體綜合徵常同時具有多種臨牀表現。原因不明的靜脈血栓是抗磷脂抗體綜合徵最常見的症狀。但腫瘤、口服避孕藥、腎病綜合徵、血小板增多症、抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、異常纖維蛋白原血癥、紅細胞增多症、陣發性睡眠性血紅蛋白尿及尿高胱氨酸血癥等疾病均可出現血栓形成，診斷時需加以鑑別。抗磷脂抗體綜合徵的血栓形成易反覆發生，但每一次一般爲單一的血栓，散發於不同的血管，反覆發作的間隔時間常爲幾個月至幾年。少數重症抗磷脂抗體綜合徵，短時間內出現廣泛的血管內凝血，需與敗血症、血栓性血小板減少性紫癜及彌散性血管內凝血（DIC）相鑑別。抗磷脂抗體綜合徵另一常見症狀是反覆流產，而且許多患者可能因流產爲最初表現而被診斷爲抗磷脂抗體綜合徵。但流產是婦產科常見的疾病之一，許多其他因素均可引起，必須加以除外，如子宮異常、其他的系統性疾病、慢性感染及遺傳因素異常等。
18 抗磷脂抗體綜合徵的治療
18.1 西醫治療
治療的主要目標是抑制血栓形成，包括抗血小板、抗凝、促纖溶等。
18.1.1 （1）抗血栓形成治療
急性期爲阻斷血栓形成，可用肝素治療。對有動靜脈血栓者，可口服抗凝劑。對已用足量華法林抗凝仍有反覆血栓形成者可皮下注射足量肝素，2次/d，使PTT延長至正常值的1.5～2倍，或採用免疫抑制劑（環磷酰胺）、激素、肝素和華法林抗凝聯合治療。
18.1.2 （2）針對流產治療
每天小劑量阿司匹林（60～80mg）口服和肝素5000～10000單位皮下注射，2次/d，可使抗磷脂抗體綜合徵（APS）中的妊娠得以改善。爲防止長期肝素治療所致的骨質疏鬆，輔以維生素D和鈣劑；對肝素無效或副作用明顯者，可每月按0.4g/（kg·d）靜脈滴注γ球蛋白4～5天，同時口服小劑量阿司匹林；潑尼松20～60mg/d加小劑量阿司匹林能成功地防止流產，但只是在其他治療失敗時用。長期大劑量激素對妊娠、胎兒不利。流產一旦確診爲APS所致後，以小量阿司匹林，療效明顯。
18.2 中醫治療
中醫治療本病主要是辨證論治，分型治療。常見有氣虛血瘀、氣滯血瘀和寒凝血瘀三型。分別應用益氣養血活血化瘀、舒肝理氣活血化瘀和溫經補腎活血化瘀法組方治療，臨牀效果良好。常用方劑有血府逐瘀湯、桂枝茯苓丸、抵擋湯、復元活血湯、補陽還五湯等，作爲基礎方加減治療。中成藥有血竭膠囊、抗血栓丸、川芎嗪片等。
18.3 護理
（1）中醫認爲該病與氣虛血瘀、氣滯血瘀和寒凝血瘀有關，故平日應保持生活規律，心情舒暢，注意鍛鍊身體。