4 疾病別名
槭糖尿病,支鏈酮酸尿症,branched-chain ketoaciduria,BCKA
9 症狀體徵
根據臨牀表現可將楓糖尿病分爲經典型、間歇型、中間型、硫胺素反應型和E3 缺乏型，其中以經典型最多見，佔75%。中間型和間歇型對硫胺素治療也有反應。
本病臨牀表現不均一，主要與BCKD 複合體活性降低的程度有關，而BCKD複合體活性是由E1、E2 和E3 基因的突變所決定。出生後即可發病，患者的尿、汗和耵聹中有特殊的楓糖臭味。臨牀表現從典型表現到只有輕微症狀。
1.經典型(classical type)(新生兒型) 出生後24h 內嬰兒正常，1 周後則出現酮症酸中毒症狀，表現爲餵食困難、嘔吐、代謝性酸中毒及神經系統受損表現。如驚厥、肌張力增高，甚至肌肉強直，呈角弓反張狀，也可肌張力增高與鬆弛交替出現，嗜睡或昏迷。患者可有低血糖，但驚厥和昏迷並非低血糖所致，因爲低血糖糾正後，這些症狀並無改善。如果未得到正確診斷和治療，患者常在數週或數月內死亡。本型是楓糖尿病中最嚴重的，也是最常見的一種類型。即使經治療而存活，也可有智力低下和神經系統受損的後遺症。此型在Mennonite 人羣中常見。
2.間歇型(intermittent type) 此型病人常在應激情況下而誘發，如手術、感染和頻繁嘔吐等。發作時臨牀表現與經典型相似，並有共濟失調，但這型病人BCKD 複合體活性殘留比典型型者高，8%～10%的病人可接近正常，故症狀較輕，嚴重者也可於發作後死亡。間歇發作時血和尿內支鏈氨基酸濃度增高，伴低血糖、低鉀血癥、高氨血癥、酮症和酸中毒。MRT 檢查時T2 相雙側蒼白球呈高信號改變。
3.中間型(intermediate type) 在新生兒期尿中也有楓糖臭味和輕微症狀，以後在患其他疾病時而誘發楓糖尿病。主要是神經系統受累的症狀和體徵，與經典型相同，但較輕，對用大劑量維生素B1 治療有反應。
4.維生素B(硫胺素)反應型 維生素B1 是BCKD 複合體的輔酶，當BCKD 複合體因E1、E2 和E3 基因突變而活性降低時，則需要大量以焦磷酸硫胺素爲主組成的輔酶。臨牀表現也較輕，對大劑量(200mg/24h)維生素B1 治療3 周才顯示出療效，但也有嬰兒患者只要用維生素B1 10mg 即有效。
5.二氫脂酰脫氫酶(E3)缺乏型 此型由於BCKD 複合體特異性激酶缺乏，這種激酶爲所有α-酮酸脫氫酶複合體所共有，故除BCKD 複合體活性降低外，還有丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶功能受損而引起新生兒發生有機酸中毒，患兒出生時正常，後出現全身鬆弛，肌張力低下，進行性共濟失調和嚴重的神經受損症狀和體徵，可在兒童期死亡。
10 疾病病因
本病呈常染色體隱性遺傳。由一組支鏈α酮酸脫氫酶活性缺乏(或酮酸脫羧酶缺乏)或不足所致，分爲5 型：經典型、間歇型、中間型、維生素B 反應型和E3 缺乏型。酶活性依次爲正常人的0%～2%、2%～40%、5%～25%、20%～40%和5%～10%。患者因嘔吐，可造成嚴重脫水，導致酸中毒。
11 病理生理
在哺乳類動物中，BCKD 多酶複合體是一種存在於線粒體中的多酶複合體，其功能是催化從支鏈氨基酸降解而產生的3 種支鏈α酮酸進行氧化性脫羧。酶複合體是圍繞一立方形核心。含有24 個相同的以雙氫脂酰轉環酶(dihydrolipoyltranscylase，E2)亞基，通過離子相互作用，而連接在一起，此外還有支鏈α酮酸脫羧酶(E1)、特異性激酶(E3)和特異性磷酸酶。特異性激酶和磷酸酶通過可逆性磷酸化以調節BCKD 複合物活性。E1 是一個雜四聚體，由2 個E1α和E1β亞基組成。E3 爲同種二聚體。E1α、E1β、E2 和E3 的編碼基因都可發生突變而導致BCKD 多酶複合體活性減低。根據基因突變有人把楓糖尿病分爲ⅠA型(E1α亞基突變)、ⅠB 型(E1β亞基突變)、Ⅱ型(E2 亞基突變)，Ⅲ型(E3 亞基突變)，Ⅳ和Ⅴ則被保留作爲特異性激酶和磷酸酶基因突變型，但迄今尚無報道。本病是一遺傳性疾病，其遺傳方式爲常染色體隱性遺傳。遺傳缺陷在線粒體中存在的BCKD 多酶複合體中的E1、E2 和E33 個亞基的基因有突變。BCKD 多酶複合體的組成已如前述。E1 是焦磷酸硫胺素(TPP)依賴性酶。由2E1α和2E1β形成α2β2 四聚體，分子量爲170kD。E1α和E1β基因座分別定位在19q和6p，均可發生突變，E1α基因突變則可阻礙其與正常的E1β聚合成四聚體，使E1α迅速被降解，從而使支鏈α酮酸脫羧酶活性降低或完全喪失，或只形成αβ二聚體，也可形成低分子量的四聚體。Wynn 等研究了ⅠA 型楓糖尿病病人中E1α與E1β的聚合障礙後指出：在被研究的E1α突變如果是在假定的焦磷酸硫胺素結合袋則對E1 亞基的聚合無影響；牽涉到C 末端芳香性殘基的突變則阻礙亞基聚合動力學和天然的α2β2 結構的形成。E1α亞基的突變使支鏈α-酮酸脫羧酶活性降低或完全喪失。該作者報道E1α突變ⅠA 型楓糖尿病表型、聚合狀態和特異性活性總結。
Chinsky 等對有BACK 活性缺乏的羊水細胞的DNA 進行突變分析，顯示E1α亞基基因的外顯子7 有C→T 轉變，結果E1α亞基有精氨酸R242X 的無義突變，即E1α在242 位精氨酸位點即停止編碼。這種妊娠發生於有多人患楓糖尿病的近親結婚的後裔中。
E1β亞基也可發生突變。McConnell 等報道1 例E1β亞基的2 個等位基因有不同的突變，其中一個來自母親的突變基因，在核苷酸編碼序列的第526 位有A→T 突變，導致E1β蛋白有Asp126Tyr 取代，這一突變可干擾E1β與輔因子硫胺素之間的相互作用而引起E1β滅活；另一突變的等位基因來自父親的突變基因。
在第970 位有C→T 突變而形成終止密碼子，使E2β蛋白在274 位精氨酸位置即被截短。這種突變使BOCK 活性小於野生型E1β基因的1%。這種被截短了的E1β變得不穩定。在病人的細胞線粒體中未發現有這種被截短了的E1β蛋白。E2 是24 聚體，由載有相同的脂酸(lipoic acid)組成，排列成八面體(octahedral)並在4，3，2 點有基團對稱。每個E2 多肽含有3 個獨立的折迭區，即載脂酰區(lipoyl-bearing)，E1/E3 結合區和內核心區。這3 個區通過可變通的贅合區連接在一起。這個區在α-酮酸脫氫酶複合體的E2 蛋白中是一高度保留區。E2 基因座定位於1p31，有11 個外顯子，長度88kb。文獻中已報道的E2 基因突變有：插入突變，即在外顯子5′端插入17bp；外顯子2 缺失2 個bp,外顯子8 的5′端的給(donor)位缺失1 個bp，結果使外顯子8 整個缺失；外顯子8最後1 個核苷酸有G→A 突變。其他點突變還有外顯子7 有T→G 突變，導致E2蛋白有Pro 215 Ile 取代，外顯子6 有G→T 突變，使E2 蛋白在穀氨酸處即終止編碼。Chuang 等報道由於內在性內含子缺失而引起E2mRNA 有失常的剪接者7 人。這7 例病人的等位基因、BCKD 活性、殘餘酶活性及病人來源。
1.在內含子8 有A→G 單個鹼基取代而創造了5′端有1 個新的剪接位點，使通過激活同一內含子上游的隱性3@@@@位點而在外顯子8 和9 之間插入126 個核苷酸。預測編碼具有包括在氨基末端4 個新的氨基酸在內總共只有280 個氨基酸的截短的蛋白的mRNA，比具有420 個氨基酸的正常E2 蛋白少139 個氨基酸，即E2 蛋白被截短。體外實驗表明這種單個鹼基取代負責把插入區合併到mRNA 中去。
2.在外顯子11 的第1463 位核苷酸有G→T 轉變而形成終止密碼子。這例病人爲純合子，其父母爲雜合子。
3.複合性雜合子，在外顯子A 的第309 位有G→A 轉變，同時在外顯子9 的1165 位有C→G 轉變，這兩種核苷酸突變導致E2 蛋白分別有Ile 37 Met 和Gly 323Ser 取代。以上3 例臨牀表型爲間髮型楓糖尿病，其BCKD 複合體均有殘餘功能。
E3 是同源二聚體黃色素蛋白(flavoprotein)，爲所有α-酮酸脫氫酶複合體成員所共有，它是一種特異性激酶，E3 基因座定位在7q，也可突變，但比E1 和E2 少見，E3 基因突變除支鏈α酮酸脫氫酶缺乏外還有丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶功能受損。E1、E2 和E3 中任何一種酶蛋白基因發生突變，都可引起BCKD 複合體活性缺乏而導致楓糖尿病的發生。在生化方面主要是支鏈氨基酸代謝過程中所產生的酮酸在體內堆積而引起頻發的嚴重酮症酸中毒，使神經系統受損。
12 診斷檢查
診斷：本病常發生於嬰兒期，且臨牀表現極不均一，從無症狀到有嚴重臨牀表現，故診斷不易。如能在新生兒中用串聯式分光計進行篩查，則可獲得早期診斷。本病雖爲遺傳性疾病，但遺傳方式爲常染色體隱性遺傳，故家族史對診斷沒有幫助。新生兒尿、汗有楓糖臭味或出現不明原因的代謝性酸中毒應高度懷疑本病。經典型者多見，主要臨牀表現爲中樞神經受損，如肌張力增加、驚厥、嗜睡和昏迷，同時有代謝性酸中毒。臨牀診斷有賴於血漿支鏈氨基酸及其代謝產物2-酮酸(2-oxo acid)測定都升高，特別是不參與體內蛋白質合成的別異亮氨酸濃度升高更具診斷意義，或測定尿中支鏈氨基酸的代謝產物也有助於臨牀診斷。但確診必須用分子生物技術證實E1、E2 或E3 有突變，可用周圍血中白細胞和皮膚成纖維細胞中所提取出來的這些酶基因的DNA 用分子生物學技術進行突變檢查。
實驗室檢查：
1.尿液檢查
(1)患者尿中由於排出由支鏈氨基酸代謝所產生的α-酮酸，故有楓糖臭味。Podebrad 等對7 例病人尿標本用相互選擇性多維氣相色層析-質譜儀檢測法(enautio-MD GC-MS)檢查，尿中有臭味的物質爲4，5 二甲基-3 羥-2(5H)-呋喃酮[4，5 dimethyl-3-hydroxy-2(5H)-furanone]，又名Sotolone。
(2)測定支鏈氨基酸(包括亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸和別異亮氨酸)：從尿中排出的相應酮酸[ 即2- 酮酸4- 甲基-2 酮戊酸(2-oxo acid4-methyl-2-oxopentenoate,KIC)、3-甲基-2-酮丁(3-methyl-2-oxobutanoate,KIV)、(S)-(SKMV)、和(R)-3-甲基-2-酮戊酸[(R)-3-methyl-2-oxopantanoate，R-KMV]。Schadewaldt 等對10 例患典型楓糖尿病的血和尿分別測定其中的各組分濃度，結果表明前述各支鏈氨基酸從尿中排出的相應代謝產物從低到高依次爲KIC(0.1%～25%)、KIV(0.14%～21.3%)、SKMV(0.26%～24.6%)和R-KMV(0.1%～35.9%)，尿中排出的遊離支鏈氨基酸則很少。
(3)尿酮酸定性測定：新鮮尿標本加入幾滴二硝基苯肼和0.1 NHCl 可產生黃色二苯肼沉澱即爲陽性。
(1)血中支鏈氨基酸測定：用自動氨基酸分析儀或離子交換色層析或串聯式質譜熒光分析檢測法可直接測定血中支鏈氨基酸濃度，包括亮氨酸、異亮氨酸、別異亮氨酸(alloisoleucine)和纈氨酸。由於BCKD 複合體活性減低或缺如，這些支鏈氨基酸在血中濃度都升高，其中特別是亮氨酸升高比其他3 種支鏈氨基酸更明顯。在正常人血中別異亮氨酸的量很少，在本病中則有升高。因此測定血中別異亮氨酸水平具有診斷意義。
(2)血漿支鏈氨基酸代謝產物的測定：本病血漿中5-和3-甲基-2 酮戊酸對聚體是升高的。
3.血漿氨基酸晝夜變化 本病患者在禁食狀態非支鏈氨基酸由於氨基酸氧化速率比蛋白質裂解速率大，支鏈氨基酸由於特異性代謝阻斷，故支鏈氨基酸有淨得，血液中水平增高。這種在禁食和進食狀態下血漿氨基酸的晝夜變化是本病的代謝特徵。
其他輔助檢查：
1.CT 檢查 本病CT 檢查有腦白質低密度，特別是小腦白質深部、腦幹、大腦腳、丘腦和內囊後支。這些神經系統改變在用飲食治療後有進步，且同時有水腫消失。這一現象可與其他大腦器質性疾病鑑別。
2.做腦MRI 檢查時可有雙側蒼白球在T2 相有高信號，但這些CT 和MRI 的所見並不能作爲診斷本病的依據。
14 治療方案
本病雖不能根治，但及時正確的治療可使患兒存活，症狀可得到改善。對代謝失代償的急性危象的治療要採取緊急措施，否則患兒易於夭折，治療方法如下。
1.氨基酸與營養治療 靜脈滴注或從鼻胃管滴入特殊配製的無肝用氨基酸輸液(支鏈氨基酸)的混合性氨基酸溶液，同時從靜脈輸給葡萄糖(或高張葡萄糖)和電解質。在治療前患兒血漿亮氨酸水平一般大於40mg/dl。用前述治療，血漿亮氨酸可迅速下降。從鼻胃管滴入與靜脈滴注有同樣效果。
急性危象治療的目的是要改善神經系統的不良結局，要達到此目的在於：①縮短神志改變的時間和嚴重程度；②儘可能地使血漿亮氨酸水平降低。這是治療急性危象的兩條重要原則。危象緩解後，本病患者應長期少喫或禁食含肝用氨基酸輸液(支鏈氨基酸)的食物。本病婦女懷孕時，在懷孕過程中血漿支鏈氨基酸水平如能保持在100～300mmol/L 則可分娩正常嬰兒。從妊娠第22 周以後，亮氨酸耐受性從350mg/d 進行性增高到2100mg/d。分娩後應仔細監測血中支鏈氨基酸水平，以減少產褥期發生代謝失代償的危險。
2.透析治療 此種治療是通過透析以清除堆積在血中的大量亮氨酸，可用於搶救急危重患者。Jouvet 等對3 例有生命危險的新生兒採用了3 種不同的治療方法： 即靜脈- 靜脈持續血液過濾(haemofiltration) 、血液透析過濾(haemodiafiltration)和血液透析。通過治療3 例新生兒血漿中的亮氨酸分別爲2186，3818 和2536mmol/L 急劇地下降到1131，1275 和488mmol/L，患兒的神經系統狀態迅速得到改善。在月齡分別爲22，13 和11 時，3 例患兒均有正常的智商。患兒對這些治療耐受良好，副作用有低溫和血球壓積下降。
3.交換輸血 此方法是將患者的血輸給正常人，將正常人的血輸給患者。正常人有處理支鏈氨基酸的能力，患者的血輸給正常人無不良反應和後果。而患者血中亮氨酸水平可降低。
4.大劑量維生素B1(硫胺素)和靜脈高能營養 對維生素B1(硫胺素)治療有反應的病型主要是Ⅱ型楓糖尿病(即E2 基因突變)，但中間型和輕型病人也有反應。對維生素B1(硫胺素)治療有反應的前提是E1 正常。因爲當E2 與E1 形成複合物時使E2 酶對焦磷酸硫胺素的親和力增高，同時焦磷酸硫胺素可使BCKD 複合體保持穩定，由此使病人對支鏈氨基酸的耐受性增加。維生素B1(硫胺素)劑量一般要大，100mg/d；但也有用1Omg 取得療效者。在用大劑量維生素B1(硫胺素)治療的同時要靜脈補充高能營養，供給充足的熱卡、維生素、水和電解質來滿足需要。
5.肝臟移植 至今只有3 例作了肝臟移植，移植後全身支鏈2-氧酸脫氫酶活性明顯升高，不需限制飲食，在分解代謝增高的情況下，沒有代謝失代償的危險。但考慮到所需費用，手術風險和結果，Wendel 等認爲肝移植並不比經典的限制飲食治療更好。