2 基本信息
《兒童胸膜肺母細胞瘤診療規範（2021年版）》由國家衛生健康委辦公廳於2021年4月29日《國家衛生健康委辦公廳關於印發兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種診療規範（2021年版）的通知》（國衛辦醫函〔2021〕249號）印發，通知要求各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委結合臨牀診療實際參照執行。
3 發佈通知
國家衛生健康委辦公廳關於印發兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種診療規範（2021年版）的通知
國衛辦醫函〔2021〕249號
各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委：
爲進一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規範化水平，保障醫療質量與安全，按照《關於進一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種範圍的通知》（國衛辦醫函〔2021〕107號）要求，我委組織國家兒童醫學中心（北京兒童醫院）開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種的診療規範制修訂工作，形成了相關病種診療規範（2021年版）。現印發給你們（可在國家衛生健康委網站醫政醫管欄目下載），請結合臨牀診療實際參照執行。
附件:
5-1.兒童中樞神經系統生殖細胞腫瘤診療規範（2021年版）
國家衛生健康委辦公廳
2021年4月29日
4 全文
4.1 一、概述
胸膜肺母細胞瘤(pleuropulmonary blastoma，PPB)是一種罕見的、具有侵襲性的兒童肺部惡性腫瘤，常累及胸膜和肺，有家族發病傾向。PPB 發病率爲 0.35/10 萬～0.65/10 萬，約佔兒童原發肺腫瘤的 15%，絕大多數患兒發病年齡均<6 歲，>12 歲的兒童發病較爲少見。PPB 的發病率低，臨牀表現缺乏特異性，影像學表現不典型，難以與先天性肺囊性病區分，PPB 的漏診率、誤診率均較高。按病理類型 PPB 可分爲 3 種，分別是Ⅰ型(囊性)、Ⅱ型(囊實性)和Ⅲ型(實性),Ⅰr 型爲Ⅰ型 PPB 的一種特殊類型。近年來研究發現並證實，PPB 的發生與 DICER1 基因突變有關，PPB 是DICER1 胸膜肺母細胞瘤家族性腫瘤易感綜合徵的標誌性疾病之一。PPB 的治療方法包括手術、化療和(或)放射治療。PPB 的預後與病理類型、是否轉移或播散、腫瘤能否完全切除有關。
4.2 二、適用範圍
根據臨牀表現、影像學檢查及病理檢查確診爲胸膜肺母細胞瘤的初診患兒。
4.3 三、診斷
胸膜肺母細胞瘤診治需要具備兒童腫瘤診斷能力的影像科、病理科、胸外科、腫瘤內科多學科協作。
4.3.1 （一） 臨牀表現
PPB 的臨牀表現無特異性，患兒絕大多數 6 歲以內發病，平均 3.2 歲，男女發病率無明顯差異。
1.患兒表現爲乏力、咳嗽、氣促、發熱、胸痛等症狀，抗感染治療效果差。伴或不伴氣胸、胸腔積膿或胸腔積液。PPB 多發生在肺周邊或胸膜，較晚出現呼吸困難等腫瘤壓迫症狀。晚期可有食慾不振，不明原因體重減輕表現。
2.約 25%的 PPB 患兒及家族有腫瘤或發育異常，囊性腎瘤最常見，其他 PPB 相關腫瘤還有家族肺囊腫、甲狀腺腫瘤、胚胎性腫瘤(肉瘤、髓母細胞瘤、惡性生殖細胞瘤)、腎母細胞瘤等。
3.PPB 在確診時發生遠處轉移比較罕見，通常是在復發時合併有遠處轉移，I 型發生遠處轉移罕見，大腦和骨骼是Ⅱ、Ⅲ型經血轉移常見部位，發生轉移的概率達 30％，可出現頭痛，骨痛等表現。
4.3.2 （二）輔助檢查
4.3.2.1 1.常規及臟器功能檢查
（2）生化檢查：肝腎功能、乳酸脫氫酶（LDH）、電解質是必查項目。腫瘤負荷大的患兒可出現血尿酸及 LDH增高。
（4）凝血功能：治療前瞭解患兒出凝血功能，瞭解有無出血及血栓。
4.3.2.2 2.影像學檢查
4.3.2.2.1 （1）原發部位：
包括胸片、胸部增強 CT,有條件可以做 PET-CT，其他檢查包括支氣管鏡和胸腔鏡檢查。腫瘤多位於肺的周邊，胸膜，也可以位於心臟、主動脈、肺動脈或隔膜間的肺組織。CT 表現爲肺部單發的巨大單囊或多囊性腫物，也可表現囊實性混合性腫物或實性腫物，與腫瘤病理類型有關。囊實性腫瘤表現爲巨大多囊腫物，壁厚，形態與先天性肺囊腫相似。腫物密度多均勻，邊緣較清楚，體積較大，可有假包膜，腫物一般不與支氣管相通，少數有肺不張，肺門淋巴結腫大者少見。少數表現爲單個結節或小腫塊迅速增大，腫塊巨大時可侵佔半側胸部。常伴有中心壞死引起的低密度區，有些巨大腫瘤形似膿胸，但鈣化少見。有的向縱隔內生長易誤診爲縱隔腫瘤。
4.3.2.2.2 （2）轉移病變：
Ⅱ、Ⅲ型 PPB 可以遠處轉移至腦和骨骼。頭顱 MRI 檢查瞭解有無顱內轉移；若患兒全身肢體疼痛症狀明顯，有條件者可行放射性核素骨掃描以評估全身骨骼是否存在骨骼轉移。
4.3.2.3 3.DICER1 基因檢測
本病存在家族性遺傳基因缺陷，部分患者可以檢測到DICER1 基因突變。檢測 DICER1 基因突變有利於提高家族DICER1 基因綜合症以及 PPB 診斷的準確性。有 DICER1 基因突變的患兒或有家族癌症綜合徵者需要高度警惕，並堅持長期隨訪。
4.3.2.4 4.其他
（1）腦脊液檢查：對於懷疑有中樞神經系統轉移的患兒應做腦脊液檢查，行腦脊液組織病理檢測瞭解有無腫瘤細胞。
（2）骨髓檢查：當患兒出現血細胞改變，和/或影像學檢查提示骨髓侵犯時，建議行骨髓常規、骨髓活檢及染色體核型分析檢查協診。
4.3.3 （三）病理
通過穿刺或切除活檢、根治術等方法獲得病理組織標本。病理檢查的方法有冰凍切片、印片、石蠟包埋切片 HE染色。基本組織病理學檢查主要包括組織形態、免疫細胞化學、光學和電子顯微鏡、細胞遺傳學、分子生物學等檢查。
4.3.3.1 1.組織形態學
腫塊病理或活檢組織結構見分化較差的小圓細胞、梭形細胞，間質成分含橫紋肌母細胞、成熟或不成熟軟骨小島，腺管分化良好。根據大體標本和鏡下特點將 PPB 分爲 3型。
Ⅰ型 PPB 爲囊腫型，純囊性病變。腫瘤大體觀囊性，壁薄，部分囊壁區域可增厚，鏡下病變區與正常肺實質的分界是由末端細支氣管或肺泡管擴張爲囊狀而形成。有透明變性的纖維間隔構成“隔膜”爲其病變的特徵，囊壁內襯良性立方上皮或假復層纖毛柱狀上皮，上皮下可見原始間葉細胞，部分區域仍可見分化良好或正在分化的軟骨結節。PPB 國際研究組織的病理學家發現還有一種新的類型Ir 型，即 I 型退化型或靜止型，指囊樣變有自然退化傾向。
Ⅱ型 PPB 爲囊、實性病變。鏡下囊性表現同Ⅰ型，實性同Ⅲ型，腫瘤有原始胚芽，或梭形惡性細胞在囊壁上斑片狀或結節狀增生，或上皮內存在橫紋肌肉瘤樣細胞。
4.3.3.2 2.免疫組織化學染色
PPB 目前無特異性免疫組化指標，代表間葉組織或細胞分化的標記物波形蛋白（vimentin）大部分陽性，並根據分化不同免疫組化表達不同，向橫紋肌分化的區域肌原調節蛋白(MyoD1)、肌特異性肌動蛋白（MSA）、平滑肌肌動蛋白（SMA）、肌細胞生成素（MyoG）可表達陽性。上皮膜抗原（EMA）、突觸素（Syn）、嗜鉻素（CgA）、甲胎蛋白（AFP）陰性。
4.3.4 （四）鑑別診斷
Ⅰ型 PPB 需與支氣管源性囊腫、IV 型肺先天性囊性腺瘤樣畸形(CPAM)相鑑別；Ⅱ型和Ⅲ型胸膜肺母細胞瘤由於有惡性梭形細胞成分存在，鑑別診斷包括橫紋肌肉瘤，尤文肉瘤，畸胎瘤，滑膜肉瘤，其他的梭形細胞/未分化細胞肉瘤，以及肺母細胞瘤；由於存在原始胚芽，鑑別診斷包括轉移的腎母細胞瘤。原發於胸腔的橫紋肌肉瘤需要和 PPB相鑑別，PAX3-FOXO1 是由染色體易位 t（2；13）（q35；q14）產生的特徵性融合基因，存在於約 60%的腺泡型橫紋肌肉瘤患者中，可以用於和 PPB 的鑑別診斷。
4.4 四、治療
胸膜肺母細胞瘤是一種惡性程度高的高侵襲性腫瘤，目前國際上治療 PPB 爲手術、化療和（或）放療綜合治療。本規範重點參考 COG、SIOP 方案和 CCCG 方案，提供的以下治療方案各醫院根據各自情況選擇應用，部分病人可結合所在醫院實際情況適當改良。特殊治療措施的選擇以及適應證建議參考《中國兒童胸膜肺母細胞瘤診療建議》相關細則(中國小兒血液與腫瘤雜誌 2018 年第 23 卷第 5期)。
4.4.1 （一）治療原則
4.4.1.1 1.腫瘤能基本完全切除者先手術；
完全切除困難者僅活檢，明確診斷後先化療再手術。I 型以手術爲主，如果化療，建議方案 VAC(長春新鹼+放線菌素 D+環磷酰胺)。II 型和 III 型應用國際胸膜肺母細胞瘤推薦方案，II 和 III 型術後需要化療，化療方案以 IVADo(異環磷酰胺+長春新鹼+放線菌素 D+阿黴素)爲主，必要時需要二次或三次手術探查。
4.4.1.2 2.如診斷初沒有手術，爭取第 2～4 療程後手術治療。
如果 9～10 個療程後局部仍然有殘留病竈，建議二次手術或局部放療；如 30 周評估無影像學殘留，即處於 CR（完全緩解、無瘤狀態），可停化療。總療程數不超過 12 個。
4.4.2 （二）手術
外科手術是治療 PPB 的重要方法。PPB 是一種高侵襲性惡性腫瘤，一旦確診應早期切除腫瘤。最好能做完整的腫瘤切除或僅有鏡下殘留，對於腫瘤巨大無法完整切除的患兒，可行穿刺活檢或手術活檢，明確病理後可經化療 2～4療程後使腫瘤縮小，再進行根治性手術。
術中需要保護好腫瘤周圍重要組織、血管及神經，注意周圍肺、胸膜、膈肌處是否有轉移瘤組織。目前手術方式仍然有一定的爭議，常見的手術方式有根據病變範圍，選擇囊切除、肺段切除、肺葉切除或全肺切除等。但並沒有這些手術方式與預後的相關研究。因術前Ⅰ型或 II 型PPB 易與先天性肺囊性病相混淆，如先天性肺氣道畸形、隔離肺、肺囊腫等，所以有些 PPB 術前容易誤診，故手術過程中一般不會選擇腫瘤的擴大手術切除原則。目前沒有術前誤診的 PPB，待病理迴歸後需做二次根治性手術的報道。但術前即懷疑 PPB 病例，手術時應儘量選擇病變肺葉的完整切除。
4.4.3 （三）化療
4.4.3.1 1.化療藥物
常用的化療藥物主要有長春新鹼、環磷酰胺、異環磷酰胺、放線菌素 D、阿黴素等。
4.4.3.2 2.初始化療前準備
（1）病史需包括：過去健康狀況、家族中腫瘤性疾病史等。
（2）專科體檢：如呼吸次數節律、皮膚、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴結大小，胸部異常體徵等。
（3）實驗室檢查：診斷時的血常規，包括白細胞及血小板計數，血紅蛋白，骨髓檢查，血液生化檢查：肝功能（丙氨酸轉氨酶、直接膽紅素）及輸血前檢查：乙肝五項、丙肝抗體、梅毒、艾滋病病毒檢查；腎功能（尿素氮、肌酐、尿酸）；電解質；乳酸脫氫酶；凝血功能；；心臟功能檢查：心電圖、心臟彩超、心肌酶測定；PPD。
（4）影像學檢查：胸部 X 正側位片、CT、MRI, 腹部 B超、頸部 B 超及瘤竈部位區域淋巴結 B 超檢查,頭顱 MRI等。懷疑有骨轉移的行骨掃描檢查。有條件的單位可做PET-CT 評估瘤竈情況。
（5）其他：對患兒進行營養狀態及體能狀態評估，積極改善機體狀況。化療前行 PICC 置管或植入輸液港。積極清除感染和潛伏感染竈如齲齒等。病情解釋及心理疏導。
4.4.3.3 3．化療方案
4.4.3.3.1 （1）Ⅰ型 PPB 治療方案。
VAC(長春新鹼+放線菌素 D+環磷酰胺)：長春新鹼 1.5 mg/m²（最大劑量 2 mg），第1、8、15 天；放線菌素 D 1.5 mg/m²（最大劑量 2.5mg），第 1 天；環磷酰胺 1.2 g/m2，第 1 天（美司納 360mg/（m²·次），CTX 0、3、6、9 h）。
4.4.3.3.2 （2）Ⅱ和Ⅲ型 PPB 治療方案。
IVADo(異環磷酰胺+長春新鹼+放線菌素 D+阿黴素)：長春新鹼 1.5 mg/m²（最大劑量 2 mg），第 1、8、15 天；放線菌素 D 1.5 mg/m²（最大劑量 2.5 mg），第 1 天；阿黴素 30 mg/ （ m2·d ） ， 第 1 ～ 2 天；異環磷酰胺 3 g/（m2·d），第 1～2 天（美司納 600 mg/（m²·次），IFO 0、3、6、9 h）。
IVA(異環磷酰胺+長春新鹼+放線菌素 D)：長春新鹼1.5 mg/m²（最大劑量 2 mg），第 1 天；放線菌素 D 1.5mg/m²（最大劑量 2.5 mg），第 1 天；異環磷酰胺 3 g/（m2·d），第 1 天（美司納 600 mg/（m²·次），IFO 0、3、6、9 h）。
4.4.4 （四）放療
目前沒有針對性的臨牀研究或較大宗的病例報告支持PPB 放射治療的有效性。但如果化療和手術切除後仍然有無法切除的殘餘原發瘤竈，建議遵循肺實質輻射的參考劑量，可局部放療。病竈局部調強劑量一般爲 25 Gy。建議放療時間在化療後 8 療程後，放療期間停用放線菌素 D。
4.5 五、藥物毒性及輔助治療
化療藥物毒性主要表現在血液、心、肺、肝、腎和神經系統等，聯合用藥時應注意加強對腫瘤細胞的殺傷力而不增加藥物的毒性作用。在用藥過程中，除注意防治水和電解質紊亂，糾正貧血，控制和避免交叉感染外，並根據化療藥物急性及亞急性毒性反應，如骨髓抑制及胃腸道反應等，加強支持和對症治療。有的藥物還有特異性副作用，如長春新鹼可引起腸麻痹和便祕，阿黴素可引起心臟損害，均須注意監測和預防。
4.5.1 （一） 腎臟毒性
出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）：可由放療、化療以及感染引起。化療藥物中 IFO、CTX 均可引起出血性膀胱炎。其特徵爲瀰漫性膀胱黏膜炎症伴出血，累及整個膀胱。出血量可從極少（尿液顯微鏡檢查中發現每高倍鏡視野可見 5～50 個紅細胞）至大量（需要輸血以維持血紅蛋白水平），患兒可能出現尿急、尿頻及尿少，以及排尿時燒灼痛。常見恥骨弓上疼痛。HC 患兒膀胱的容量受影響。化療期間必須每天監測尿常規（有無血尿）。美司鈉對於預防發生 HC 非常有效，同時應用 IFO 或 CTX 期間充分給予水化鹼化液靜點，以預防破碎紅細胞堵塞腎小管而造成腎臟不可逆的損害。然而，一旦確定爲出血性膀胱炎，治療方式取決於血尿的嚴重程度（表 1）。
4.5.2 （二） 心臟毒性
主要指蒽環類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者爲短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現爲心慌、氣短、胸悶、心前區不適等；後者爲不可逆的充血性心力衰竭，與藥物累積劑量相關。一旦心功能檢測提示心臟射血分數<55%或軸縮短分數<28%，若能證明左心功能異常和細菌感染有關，可以繼續使用蒽環類藥物，否則應該暫停，直到射血分數≥55%或軸縮短分數≥28%。根據蒽環類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)，左旋肉鹼、能量合劑等藥物。
4.5.3 （三） 肝臟毒性
治療過程中根據臨牀情況檢查肝功能，不宜過度頻繁。每個療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時化療。ALT、AST 達正常高限 10 倍或以上時可延緩化療，一週後仍有異常者可以在嚴密觀察下化療。
4.5.4 （四）神經毒性
4.5.4.1 1.長春新鹼：
單次劑量不得超過 2 mg。常見的輕度毒性有肢體疼痛、便祕、深反射減弱。如果有持續存在的腹絞痛、步態不穩、嚴重的疼痛或抗利尿激素尿激素異常分泌（SIADH）等明顯的中毒表現者應停藥或減量應用。
4.5.4.2 2.異環磷酰胺：
可出現中樞神經系統毒性，主要表現爲感覺異常、振動感減弱、肢體麻木、刺痛、步態失調、共濟失調、嗜睡、精神異常等。
4.5.5 （五）複方新諾明（SMZco）
預防卡氏肺囊蟲感染。建議長期服用 SMZco 預防卡氏肺囊蟲感染，25 mg/（kg·d），分兩次，最大劑量每次 0.5g，bid，每週 3 d。直至化療結束後 3 個月。
4.5.6 （六）血液副作用
4.5.6.1 1.貧血：
一般可以通過輸注紅細胞緩解貧血，血紅蛋白 60 g/L 以下必須輸注。
4.5.6.2 2.血小板減少：
血小板計數<20×109/L 時應輸注血小板，伴有明顯出血症狀或感染表現時輸注指徵可適當放寬。
4.5.6.3 3.中性粒細胞缺乏：
對預期會出現較長時間粒細胞缺乏者可以使用粒細胞集落刺激因子。以上化療藥物毒性分級標準詳見附表 2。
4.6 六、療效評價標準和隨訪
4.6.1 （一）治療中評估時間
治療中間隔 2～4 療程評估，評估內容爲原發瘤竈及轉移瘤竈大小，複查局部 B 超和增強 CT。治療結束前也要評估瘤竈局部 B 超和增強 CT 或磁共振。
4.6.2 （二）瘤竈評估標準
4.6.2.1 1.完全有效(complete response，CR)：
腫瘤完全消失。根據治療情況，CR 可以通過 5 種方式實現：
①輔助化療後（少見）；
②輔助化療和延遲初次手術後（常見）；
③輔助化療、手術後需要輔助化療（最常見）；
④診斷初手術完全切除（少見）；
⑤診斷初手術完全切除和輔助化療（常見）。
4.6.2.2 2.部分有效（partial response，PR）：
腫瘤平均體積縮小 65%，沒有新的病竈。
4.6.2.3 3.腫瘤進展（progressive disease，PD）：
出現新的病竈或原腫瘤增大。與治療始相比腫瘤體積至少增加 40%。
4.6.2.4 4.腫瘤穩定（stable disease，SD）：
介於 PR 和 PD 之間。符合此標準的須相隔 6 周再評價。
4.6.3 （三）治療結束後隨訪時間點
第 1 年，間隔 3 個月體格檢查、血常規、血生化以及原發瘤竈的影像學檢查。第 2～4 年，間隔 4～6 個月體格檢查、血常規、血生化以及原發瘤竈的影像學檢查。第 5～10年，每年進行體格檢查、血常規、血生化和生長發育狀況調查。10 年後，儘可能每年複診或電話隨訪患兒結婚生育、第二腫瘤狀況等。
4.7 七、轉診條件
4.7.1 （一）適用對象
1.存在以下可疑胸膜肺母細胞瘤的初診患兒：對於年齡<6 歲，胸部 CT 表現爲肺部巨大團塊，伴有胸水，抗感染治療無效。
4.7.2 （二）轉診標準
4.7.2.1 1.Ⅰ級轉診：
症狀及影像學懷疑胸膜肺母細胞瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫院轉至上級醫院或腫瘤專科醫院。
（1）醫院不具備進行 B 超、核磁、CT 等影像檢查條件者；
（2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫院不具備進行腫物穿刺、手術活檢條件者；
（3）醫院不具備病理診斷條件者；
4.7.2.2 2.Ⅱ級轉診：
符合以下條件之一者建議轉診至具有兒童腫瘤專科的省或有條件的地市級醫院。
（1）經就診醫院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍無法明確診斷者（如當地多家醫院病理會診不一致或當地病理科無法確定診斷）；
（3）出現腫瘤或治療相關嚴重併發症，而當地醫院無相關治療經驗者；
4.7.2.3 3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫院轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院或腫瘤專科醫院。
（1）已在省市級醫院明確診斷、分型，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者化療或手術等條件，不能實施後續治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成後續治療、評估、隨訪。
（2）已在省市級醫院完成複雜腫瘤切除手術、放療、嚴重併發症得到控制，但是，因無兒童患者化療條件，不能實施後續治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成後續治療、評估、隨訪。
4.7.3 （三）不納入轉診標準
（1）已明確診斷，且符合轉診標準，但已參加胸膜肺母細胞瘤相關臨牀研究者；
（2）患兒符合轉診標準，但已因腫瘤進展、復發、腫瘤和(或)治療相關併發症等原因出現生命體徵不穩定，長途轉運存在生命危險者；
5 附表
5.1 表 1 出血性膀胱炎的分級與治療
5.1.1 膀胱炎分級
輕度血尿（CTCAE 1-2 級）
水化鹼化
抗痙攣藥物
5.1.2 中度血尿（CTCAE 2-3 級）
5.1.3 重度血尿（CTCAE 4 級）
輸血、血凝塊取出
CTCAE：Common Terminology Criteria for Adverse Events
5.2 表 2 化療藥物（血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經、聽力）毒性反應分級標準
