2 基本信息
《β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則（2021年版）》由國家衛生健康委辦公廳於2021年4月13日《國家衛生健康委辦公廳關於印發β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則（2021年版）的通知》（國衛辦醫函〔2021〕 188號）印發，通知要求各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委參照執行。
3 發佈通知
國家衛生健康委辦公廳關於印發β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則（2021年版）的通知
國衛辦醫函〔2021〕 188號
各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委：
爲進一步規範β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗的使用和判讀,促進抗菌藥物合理應用，我委委託國家衛生健康委抗菌藥物臨牀應用與細菌耐藥評價專家委員會制定了《β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則（2021年版）》。現印發給你們（可在國家衛生健康委網站醫政醫管欄目下載），請參照執行。
附件：
國家衛生健康委辦公廳
2021年4月13日
4 全文
β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則（2021年版）
β內酰胺類抗菌藥物是目前臨牀應用最多且具有重要臨牀價值的一類抗菌藥物。由於醫務人員對該類藥物誘發過敏反應存在擔憂，青黴素和頭孢菌素皮膚試驗被廣泛應用於用藥前預測過敏反應。然而，因爲對藥物過敏反應機制、皮試意義的認識誤區，許多醫務人員在臨牀實踐中過於依賴皮試，過敏史甄別欠細緻、皮試適應證偏寬泛、皮試操作不規範、結果判讀不正確等現象仍普遍存在。由此可能導致過敏反應急救應對不足，浪費醫療資源，延誤患者治療，縮窄抗菌藥物選擇範圍等後果。基於當前存在的問題和皮試的重要影響，爲澄清藥物過敏反應機制和皮試的臨牀意義，規範β內酰胺類抗菌藥物過敏史甄別和皮試臨牀實踐，保障患者安全，促進抗菌藥物合理應用，特制定本指導原則。
4.1 一、皮膚試驗及其診斷價值
皮膚試驗包括點刺試驗和皮內試驗，目前國內抗菌藥物皮膚試驗常規採用皮內試驗。以下提到的皮膚試驗均指皮內試驗，簡稱皮試。
4.1.1 （一）藥物過敏反應與皮試的預測作用。
藥物過敏反應根據免疫機制的不同分爲Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型。Ⅰ型爲IgE介導的速髮型過敏反應，通常在給藥後數分鐘到1小時之內發生，典型臨牀表現爲蕁麻疹、血管神經性水腫、支氣管痙攣、過敏性休克等。Ⅱ型爲抗體介導的溶靶細胞過程，例如藥物誘發的血小板減少性紫癜。Ⅲ型爲免疫複合物介導，例如血清病、藥物相關性血管炎等。Ⅳ型爲T細胞介導，例如藥物接觸性皮炎、固定性藥疹、Stevens/Johnson綜合徵、中毒性表皮壞死鬆解症等。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型爲非IgE介導的遲髮型過敏反應，通常在給藥1小時之後直至數天發生。
β內酰胺類抗菌藥物皮試的主要目的，是通過檢測患者體內是否有針對該類藥物及其代謝、降解產物的特異性IgE抗體（specific IgE, sIgE），預測發生Ⅰ型（速髮型）過敏反應的可能性，降低發生過敏性休克等嚴重過敏反應風險。預測Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型過敏反應不是皮試的目的，皮試也無法檢測藥品中是否含有雜質成分。
4.1.2 （二）青黴素皮試。
青黴素本身的分子量小，爲半抗原，其代謝、降解產物與蛋白質或多肽結合形成可引發過敏反應的完全抗原。青黴素的β內酰胺環開環形成的青黴噻唑基，佔其分解產物大多數，被稱爲主要抗原決定簇，其相應的批准上市皮試試劑由青黴噻唑基與多聚賴氨酸共價結合製備而成，稱爲青黴噻唑酰多聚賴氨酸（penicilloyl-poly-lysine，PPL)。青黴素還可形成其他降解物、重排物或降解中間體，例如青黴酸、青黴噻唑酸、脫羧青黴噻唑酸、青黴烯酸、青黴胺等。這些分解產物量少，構成次要抗原決定簇，其批准上市皮試試劑包括青黴酸、脫羧青黴噻唑酸等次要抗原決定簇混合物（minor determinant mixture，MDM）。青黴素G本身亦可歸爲次要抗原決定簇。所謂的“主要”和“次要”是指兩類分解產物量上的差異，兩者免疫學及臨牀重要性等同。國內目前暫無已批准上市的PPL及MDM試劑。此外，半合成青黴素側鏈結構也可成爲抗原決定簇，誘發過敏反應。
青黴素皮試是目前預測青黴素速髮型過敏反應最快速、靈敏、有效的檢測方法。完整的青黴素皮試，其檢測試劑應包含青黴素G、MDM、PPL、半合成青黴素，並做陰性對照（生理鹽水）及陽性對照（組胺）。研究表明，通過完整、規範的皮試診斷方法，青黴素皮試的陽性預測值爲50%，陰性預測值爲70%～97%。
4.1.3 （三）頭孢菌素皮試。
頭孢菌素分解產物尚未完全明確，但現有的證據表明頭孢菌素類的抗原決定簇主要由其側鏈結構所構成。頭孢菌素之間的交叉過敏性可能主要是由於具有相同或相似的C7位的R1側鏈（見附表）。迄今尚無批准上市的頭孢菌素皮試試劑，且皮試的靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值亦未確定。
4.1.4 （四）青黴素與頭孢菌素的交叉過敏反應。
青黴素與第一代頭孢菌素之間的交叉過敏性較多見，可達10%。但第二代頭孢菌素與青黴素之間的交叉過敏反應率僅爲2%～3%，第三、四代頭孢菌素與青黴素之間的交叉過敏反應率更低至0.17%～0.7%。目前研究認爲頭孢菌素C7位的R1側鏈與青黴素C6位的側鏈結構相同或相似是導致交叉過敏反應的主要因素（見附表）。
4.2 二、皮試適應證
使用β內酰胺類抗菌藥物前是否需要進行皮試，由醫師基於以下適應證判定。需進行皮試者，應由醫師開具皮試醫囑後進行。
4.2.1 （一）青黴素類。
目前我國青黴素類抗菌藥物介紹、《抗菌藥物臨牀應用指導原則》和《中華人民共和國藥典臨牀用藥須知》均要求在使用青黴素類抗菌藥物之前需常規做青黴素皮試。
4.2.2 （二）頭孢菌素類。
頭孢菌素給藥前常規皮試對過敏反應的臨牀預測價值無充分循證醫學證據支持，大多數頭孢菌素類抗菌藥物的介紹、《抗菌藥物臨牀應用指導原則》和《中華人民共和國藥典臨牀用藥須知》均未要求頭孢菌素用藥前常規進行皮試。
不推薦在使用頭孢菌素前常規進行皮試，僅以下情況需要皮試：①既往有明確的青黴素或頭孢菌素Ⅰ型（速髮型）過敏史患者。此類患者如臨牀確有必要使用頭孢菌素，並具有專業人員、急救條件，在獲得患者知情同意後，選用與過敏藥物側鏈不同的頭孢菌素（見附表）進行皮試，其結果具有一定的參考價值；②藥品介紹中規定需進行皮試的。應當向藥品提供者進一步瞭解藥品引發過敏反應的機理，皮試的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值，並要求提供相應皮試試劑。
有過敏性疾病病史，如過敏性鼻炎、過敏性哮喘、特應性皮炎、食物過敏和其他藥物（非β內酰胺類抗菌藥物）過敏，發生頭孢菌素過敏的機率並不高於普通人羣，應用頭孢菌素前也無需常規進行皮試。但上述患者用藥後一旦出現過敏反應，症狀可能會更重，應加強用藥後觀察。
4.2.3 （三）其他β內酰胺類。
青黴素類、頭孢菌素類的β內酰胺酶抑制劑複方製劑，皮試適應證和方法可分別參照青黴素類、頭孢菌素類藥物。
單環類、頭黴素類、氧頭孢烯類、碳青黴烯類、青黴烯類等其他β內酰胺類抗菌藥物均無循證醫學證據支持皮試預測作用，給藥前無需常規進行皮試。若這些類別藥物的介紹要求使用前皮試，參照頭孢菌素類處理。氨曲南側鏈結構與頭孢他啶C7位側鏈結構相同，研究報道二者之間存在交叉過敏，有明確頭孢他啶過敏史患者應避免使用氨曲南。
4.3 三、皮試操作基本原則與結果判讀
4.3.1 （一）皮試液配製。
青黴素皮試液配製：根據《中華人民共和國藥典臨牀用藥須知》規定，以注射用青黴素G或青黴素G皮試製劑稀釋爲500U/ml的皮試液。前者需多步稀釋；後者僅一步稀釋，可節約操作時間和人力，並減少誤差及污染。
頭孢菌素皮試液配製：頭孢菌素皮試不引發皮膚非特異性刺激反應的推薦濃度爲2mg/ml。若確需進行皮試，需將擬使用的頭孢菌素加生理鹽水稀釋至2mg/ml濃度配製成皮試液。
設立陰性對照（生理鹽水）及陽性對照（0.01mg/ml磷酸組胺），有助於排除假陽性反應及假陰性反應。
4.3.2 （二）皮試操作方法。
用75%乙醇消毒前臂掌側下段皮膚，對乙醇敏感的患者可使用生理鹽水清潔。使用1ml一次性注射器抽取皮試液，先排淨針管內空氣。用一手繃緊患者皮膚，另一手持針，針頭斜面向上，與皮膚呈5～15°進針，皮內注射皮試液0.02～0.03ml，形成直徑3mm的皮丘。
4.3.3 （三）皮試結果的判斷與解讀。
進行皮試後15～20分鐘後判斷皮試結果，如皮丘較之前注射形成的皮丘直徑擴大≥3mm應判斷爲皮試陽性，伴有紅暈或癢感更支持呈陽性反應。
在排除假陽性反應的前提下，皮試陽性有臨牀意義，提示患者有發生IgE介導的速髮型過敏反應的可能。皮試陽性（除非皮試誘發嚴重過敏反應）不應記錄爲“過敏”，而應記錄爲“皮試陽性”。既往僅皮試陽性的患者，並非皮試的禁忌證，可在密切觀察基礎上重複皮試。
皮試陰性不能完全排除過敏反應的可能，原因在於：①皮試僅對IgE介導的速髮型過敏反應有預測價值，對非IgE介導的遲髮型過敏反應無預測價值；②我國青黴素皮試檢測試劑僅含青黴素G，部分醫院加入了半合成青黴素，但未包含PPL、MDM，皮試的靈敏度有限；③未常規採用陽性對照，不能排除假陰性結果。因此即使皮試爲陰性，在藥物使用過程中仍需注意密切觀察，並做好過敏反應搶救準備。
4.3.4 （四）皮試注意事項。
1.皮試有誘發嚴重過敏反應甚至過敏性休克的可能，皮試區應常規備有相關搶救設備及藥品，且相關人員應接受過嚴重過敏反應搶救的正規培訓；4～6周內發生過β內酰胺類藥物嚴重過敏反應的患者進行皮試，由於sIgE在嚴重過敏反應發生時已被大量消耗，皮試可能出現假陰性結果。如需進行皮試，建議在反應發生4～6周後進行。
2.有些藥物可抑制皮膚反應，導致假陰性結果，故皮試前應詢問近期用藥史，並在病情允許時停用可能干擾皮試結果的藥物。全身應用一代抗組胺藥物停藥至少2～3天，二代抗組胺藥物停藥至少3～7天，全身較長時間應用糖皮質激素停藥至少7天，丙咪嗪類抗抑鬱藥、吩噻嗪類抗精神病藥停藥至少7天，對皮試的影響才能消除。如用藥史不明，或因客觀原因無法停藥或停足夠長時間，應以磷酸組胺作爲陽性對照，明確皮膚反應性是否受抑制而導致假陰性。
3.哮喘控制不佳或哮喘急性發作期患者進行皮試，一旦出現嚴重過敏反應，症狀會更重，因此皮試最好在哮喘控制期進行；若必須在非控制期進行皮試，需加強監測。
4.β受體阻滯劑及血管緊張素轉化酶抑制劑可影響對嚴重過敏反應的救治。有嚴重過敏反應高危因素的患者，皮試前應至少停此類藥物24小時。
5.皮試液濃度過高會引起皮膚非特異性刺激，操作者手法較重、注射量大及注入氣泡等均可導致假陽性反應。
6.皮膚反應性增高（如部分蕁麻疹、皮膚肥大細胞增多症）的患者可出現假陽性反應，影響結果判讀，應以生理鹽水作爲陰性對照。
8.皮試液抗原性低或失效可導致假陰性反應，因此皮試液應儘量現配現用，如需保存應4℃冷藏，且保存時間不應超過24小時。
四、過敏史的甄別與嚴重過敏反應的救治
皮試僅爲預防過敏反應的措施之一，其預測作用僅限於少數藥物引發的IgE介導的速髮型過敏反應。預防和降低過敏反應風險應更多依靠：①詳細詢問和甄別過敏史；②用藥期間的密切觀察；③配備過敏反應搶救藥品和設備；④醫務人員熟悉嚴重過敏反應救治措施。
採集和甄別過敏史，應認真詢問並詳細記錄：①可疑藥物品種；②給藥途徑；③給藥與出現疑似過敏反應的時間間隔；④臨牀表現；⑤處置與轉歸；⑥經治醫師所做診斷。應注意鑑別患者所訴的“過敏反應”是否爲非過敏性的藥物不良反應。如考慮過敏反應，還應儘量區分爲速髮型還是遲髮型。記錄過敏史時，儘量具體到藥物品種而非籠統表述爲某類藥物過敏；既往僅皮試陽性患者，應爲“既往皮試陽性”，而不應表述爲“過敏”。
嚴重過敏反應的搶救必須爭分奪秒，救治的首要目的是維持有效通氣及循環。搶救的首選用藥是腎上腺素。糖皮質激素及抗組胺藥物並不是嚴重過敏反應的搶救首選用藥。糖皮質激素起效慢，對於嚴重過敏反應急性期無效，僅適用於預防嚴重過敏反應遲發相反應（少數患者嚴重過敏反應可爲雙相，即速發相反應消失4～8小時後症狀再次出現，稱爲遲發相反應）。嚴重過敏反應的救治措施包括：
①立即停用導致過敏藥物，靜脈給藥者更換輸液瓶及輸液器，救治過程嚴密監控心率、血壓、呼吸及血氧飽和度；
②腎上腺素（1:1000）：14歲及以上患者單次0.3～0.5ml深部肌內注射，14歲以下患者0.01ml/kg體重深部肌內注射（單次最大劑量0.3ml），5～15分鐘後效果不理想者可重複注射，注射最佳部位爲大腿中部外側；
③保持氣道通暢，吸氧，必要時氣管插管或氣管切開，如暫無條件建立人工氣道，緊急情況下可先行環甲膜穿刺；
④建立靜脈通道（兩條或兩條以上），靜滴晶體液維持血壓（液體用量20ml/kg，根據患者情況調整劑量），必要時靜脈點滴多巴胺維持血壓；⑤若有支氣管痙攣，可吸入β2受體激動劑；
⑥抗組胺藥：如苯海拉明1.25mg/kg，最大量50mg，肌內注射；
⑦糖皮質激素：靜脈甲潑尼龍40mg/100ml生理鹽水，或氫化可的松琥珀酸鈉100mg～200mg；
⑧任一環節中如出現心跳呼吸驟停，立即就地進行規範心肺復甦術。患者經救治脫離危險後，應留院觀察至少12小時。
4.4 五、改進皮試實踐的策略和措施
各級衛生健康行政部門、醫療機構和相關學術組織應充分認識規範β內酰胺類抗菌藥物皮試對於抗菌藥物合理應用的重大意義，基於當前實際，循序漸進地改進β內酰胺類抗菌藥物皮試。
（一）積極組織醫務人員進行有關β內酰胺類抗菌藥物皮試適應證、意義、結果解讀和過敏反應預防、救治的培訓，糾正將預防過敏反應全部寄託於皮試、皮試適應證過泛的錯誤觀念和做法。對從事皮試操作的護士進行過敏反應相關理論和皮試操作實踐的重點培訓。在有條件的醫療機構建立變態反應科，以提高皮試和過敏反應防控水平。
（二）各級衛生健康行政部門、醫療機構、相關學術組織等，應根據循證證據和本指導原則精神，修正相關規章、制度、指南、共識、專業著作中關於皮試的內容。鼓勵通過積極反饋，促進修改β內酰胺類抗菌藥物介紹中關於皮試的內容。
（三）使用頭孢菌素類抗菌藥物前，除上述“二、皮試適應證”一節規定的兩種需進行皮試的特定情況外，不需皮試。
（四）鼓勵醫療機構、相關學術組織等對我國青黴素、頭孢菌素過敏反應發生率進行調查，爲我國青黴素皮試試劑的最佳組合提供循證醫學證據。協調促進研製或引進PPL、MDM，爲青黴素皮試提供更完備的試劑種類。
（五）根據世界衛生組織對青黴素皮試的推薦意見，在充分研究，推進修訂藥品介紹、相關文件、權威著作的基礎上：①精準定位青黴素皮試適應證，並從口服青黴素類藥物做起，逐步取消常規青黴素皮試篩查；②完善青黴素皮試方法。
（六）醫療機構、相關學術組織和醫務人員積極開展面向公衆的β內酰胺類抗菌藥物皮試知識普及工作，並與相關管理部門充分溝通，爲規範β內酰胺類抗菌藥物皮試創造良好環境。
