3 概述
肺泡蛋白沉着症（Pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一種原因未明的少見疾病。其特點是肺泡內有不可溶性富磷脂蛋白沉積，臨牀症狀主要表現爲氣短、咳嗽和咳痰。胸部X線呈雙肺瀰漫性肺部浸潤陰影。病理學檢查以肺泡內充滿有過碘酸雪夫（PAS）染色陽性的蛋白樣物質爲特徵。該病由Rosen於1958年首次報道，國內於1965首例報告。肺泡蛋白沉着症根據病因可有原發性、繼發性和先天性之分。支氣管肺泡灌洗是診斷與治療的主要手段。兒童患者預後差，數年內死亡，成年人中有自愈病例，也有愈後復發患者，約半數患者爲逐步進展，或併發感染、呼吸衰竭而於5～10年死亡。
9 流行病學
1958年由Rosen SH等首先報道本症，1964年國內學者首次對本病進行綜述報道。1998年底國外報道332例，而國內2000年～2001年發表的關於PAP的文章就有44篇。目前本病病因不清楚。發病年齡在20～50歲，男女之比爲2～3∶1。
10 肺泡蛋白沉着症的病因
肺泡蛋白沉着症病因未明，推測與幾方面因素有關：如大量粉塵吸入（鋁，二氧化硅等），機體免疫功能下降（尤其嬰幼兒），遺傳因素，酗酒，微生物感染等。而對於感染，有時很難確認是原發致病因素還是繼發於肺泡蛋白沉着症。例如鉅細胞病毒，卡氏肺孢子蟲，組織胞漿菌感染等均發現有肺泡內高蛋白沉着。
雖然啓動因素尚不明確，但基本上同意發病過程爲脂質代謝障礙所致。即由於機體內、外因素作用引起肺泡表面活性物質的代謝異常。到目前爲止，研究較多的有肺泡巨噬細胞活力，動物實驗證明巨噬細胞吞噬粉塵後其活力明顯下降，而病員灌洗液中的巨噬細胞內顆粒可使正常細胞活力下降，經支氣管肺泡灌洗治療後，其肺泡巨噬細胞活力可上升。而研究未發現Ⅱ型細胞生成蛋白增加，全身脂代謝也無異常。因此目前一般認爲本病與清除能力下降有關。
11 發病機制
11.1 表面活性物質清除障礙
電鏡觀察發現肺泡蛋白沉積物和全肺灌洗物在結構上與由Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌的含有層狀體的肺泡表面活性物質非常相似，提示肺泡蛋白沉積物可能與肺泡表面活性物質代謝障礙有關。目前大多數證據表明肺泡蛋白沉積物可能是由於肺泡表面活性物質清除障礙所致，而不是產生過多。正常情況下肺泡表面活性物質（SP）的產生與清除是一個複雜的動態過程，肺泡Ⅱ型上皮細胞不僅合成和分泌肺泡表面活性物質，而且還與肺泡巨噬細胞一道參與肺泡表面活性物質的清除，當某些因素如感染、藥物等可使肺泡Ⅱ型細胞的功能發生改變，導致其對肺泡表面活性物質的清除能力降低，從而引發了表面活性物質在肺泡內的沉積。最近的研究還發現表面活性物質蛋白A（SP-A）不僅可調節表面活性物質的分泌而且還可調節肺泡Ⅱ型上皮細胞和肺泡巨噬細胞對肺泡表面活性物質的再攝取，其在PAP發病機制中的作用目前尚不清楚。
11.2 肺泡巨噬細胞功能缺陷
許多學者發現肺泡蛋白沉着症患者的肺泡巨噬細胞存在着化學趨化活性低、吞噬功能和吞噬溶酶體活性下降等情況，Gonzalez等報道正常人的肺泡巨噬細胞與肺泡蛋白沉着症患者的肺泡灌洗液共同培養時，正常人的肺泡巨噬細胞就會喪失吞噬能力，提示肺泡蛋白沉着症患者的肺泡灌洗液中存在着抑制肺泡巨噬細胞的因子。最新研究表明肺泡巨噬細胞功能缺陷可能與粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）不足或與GM-CSF/IL-3/IL-5受體β鏈缺陷有關。
11.3 繼發於其他疾病
臨牀上有些疾病特別是血液系統惡性腫瘤可發生肺泡蛋白沉着症，如髓白血病、淋巴瘤、Fanconi貧血以及IgG型免疫球蛋白病等。雖然文獻報道血液系統惡性腫瘤發生繼發性肺泡蛋白沉着症的平均發病率約5.3%，但急性髓白血病患者繼發該病的發生率可高達10%。與原發性肺泡蛋白沉着症不同，繼發性肺泡蛋白沉着症的病變往往呈局竈型，而且症狀輕微，通常不需要行支氣管肺泡灌洗治療。
11.4 吸入物的異常損傷
文獻報道肺泡蛋白沉着症可能與某些理化因素和礦物粉塵吸入有關，如白消安、苯丁酸氮芥、矽塵和鋁塵等。動物吸入矽塵顆粒也可引起肺泡蛋白沉着症這些都提示肺泡蛋白沉着症可能與某些理化因素和礦物粉塵吸入有關，但在人類，流行病學研究尚無直接證據表明肺泡蛋白沉着症與上述物質有關。
11.5 基因突變
肺泡表面活性物質相關蛋白B（SP-B）基因突變已被證實與先天性肺泡蛋白沉着症（CPAP）有關，目前已經證實SP-B基因至少存在2個突變位點，一個是第121位鹼基C被3個鹼基GAA所替代，另一個是第122位點上缺失了1個鹼基T，兩種基因突變均可導致肺泡表面活性物質中SP-B缺失，但先天性肺泡蛋白沉着症的臨牀表現差異很大，提示可能還有其他位點或新的SP基因突變參與。
11.6 GM-CSF及其受體異常
1994年Dranoff等發現在去除粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的小鼠肺泡有蛋白樣物質沉積，之後有許多學者對此進行了研究。目前已證實肺泡蛋白沉着症患者存在着細胞因子調節平衡的失調，即IL-10表達升高和GM-CSF表達減少以及GM-CSF/IL-3/IL-5受體β鏈缺失的情況。
12 病理表現
12.1 肉眼觀察
肺大部呈實變，胸膜下可見瀰漫性黃色或灰黃色小結節或小斑塊，結節直徑由數毫米到2cm不等，切面可見黏稠黃色液體流出。如不合並感染，胸膜表面光滑。
12.2 光鏡檢查
肺泡及細支氣管腔內充滿無形態的、過碘酸雪夫（PAS）染色陽性的富磷脂物質。肺泡間隔正常或肺泡隔數目增多，但間隔內無明顯的纖維化。肺泡腔內除偶爾發現巨噬細胞外無炎症表現。
12.3 電鏡檢查
13 肺泡蛋白沉着症的臨牀表現
男性多於女性，男女之比約2.5∶1，本病任何年齡均可發病，從嬰兒到70歲老人，但30～50歲的中年人常見，約佔病例總數的80%。
肺泡蛋白沉着症的臨牀表現差異很大，有的可無任何臨牀症狀，僅在體檢時發現，此類約佔1/3；約有1/5的病人則以繼發性肺部感染症狀爲首發表現，有咳嗽、發熱、胸部不適等；另有約1/2的病人隱襲起病，表現爲咳嗽、呼吸困難、乏力，少數病例可有低熱和咯血，呼吸道症狀與肺部病變受累範圍有一定關係。體格檢查一般無特殊陽性發現，肺底有時可聞及少量捻發音，雖然呼吸道症狀與肺部病變受累範圍有關，但臨牀體徵與胸部X線表現不平衡是本病的特徵之一。重症患者可出現發紺、杵狀指和視網膜斑點狀出血。極少數病例可合併肺心病。
肺泡蛋白沉着症患者合併機會感染的機率較大，約爲15%左右，除了常見的致病菌外，一些特殊的病原菌如奴卡菌屬、真菌屬、組織胞漿菌、分枝桿菌及鉅細胞病毒等
15 實驗室檢查
15.1 血常規
多數患者血紅蛋白正常，僅少數輕度增高，白細胞一般正常。血沉正常。
15.2 血生化檢查
多數患者的血清乳酸脫氫酶（LDH）明顯升高，而其特異性同工酶無明顯異常。一般認爲血清LDH升高與病變程度及活動性有關，其升高的機制可能與肺泡巨噬細胞和肺泡Ⅱ型上皮細胞死亡的增多有關。少數患者還可有血清球蛋白的增高，但無特異性。近年來，有學者發現肺泡蛋白沉着症患者血清中肺泡表面活性物質相關蛋白A（SP-A）和肺泡表面活性物質相關蛋白D（SP-D）較正常人明顯升高，但SP-A在特發性肺間質纖維化（IPF）、肺炎、肺結核和泛細支氣管炎患者也有不同程度的升高，而SP-D僅在IPF、PAP和結締組織併發的肺間質纖維化患者中明顯升高，因此對不能進行支氣管鏡檢查的患者，行血清SP-A和SP-D檢查可有一定的診斷和鑑別診斷意義。
15.3 痰液檢查
雖然早在20世紀60年代，就有學者發現PAP患者痰中PAS染色陽性，但由於其他肺部疾病如慢性支氣管炎、支氣管擴張、肺炎和肺癌患者的痰液也可出現陽性，加之PAP患者咳痰很少，故痰的檢查在PAP患者的使用受到很大限制。近年來，有學者報道，在PAP患者痰中SP-A濃度較對照組高出約400倍，此對照組疾病包括慢性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫、IPF、肺炎和肺癌患者，提示痰SP-A檢查在肺部鑑別診斷中有一定意義，但需進一步研究證實。
15.4 動脈血氣分析
動脈血氣分析示動脈血氧分分壓和氧飽和度降低，動脈二氧化化碳也因代償性過度通氣而降低。Martin等報道PAP患者吸入純氧時測得的肺內分流可高達20%，較其他瀰漫性肺間質纖維化病人的8.9%明顯升高。
16 輔助檢查
16.1 X線表現
常規的胸部X線平片表現爲雙肺瀰漫性細小的羽毛狀或結節狀浸潤影，邊界模糊，並可見支氣管充氣徵。這些病變往往以肺門區密度較高，外周密度較低，酷似心源性肺水腫。病變一般不發生鈣化，也不伴有胸膜病變或肺門及縱隔淋巴結腫大。
16.2 胸部CT檢查
尤其高分辨CT（HRCT）可呈毛玻璃狀和（或）網狀及斑片狀陰影，可爲對稱或不對稱性，有時可見支氣管充氣徵。病變與周圍肺組織間常有明顯的界限且邊界不規則，形成較特徵性的“地圖樣”改變。病變部位的小葉內間隔和小葉間間隔常有增厚。
16.3 肺功能檢查
可呈輕度的限制性通氣功能障礙，表現爲肺活量和功能殘氣量的降低，但肺彌散功能降低最爲顯著，可能是由於肺泡腔內充滿蛋白樣物質有關。
16.4 經纖支鏡肺活檢和開胸肺活檢
病理檢查可發現肺泡腔內有大量無定型呈顆粒狀的嗜酸性物質沉積，PAS染色陽性，奧星藍染色及黏蛋白卡紅染色陰性。肺泡間隔可見輕度反應性增厚和肺泡Ⅱ型上皮細胞的反應型增生。但由於經纖支鏡肺活檢的組織較小，病理陰性並不能完全排除該病。
16.5 支氣管肺泡灌洗液檢查
典型的支氣管肺泡灌洗液呈牛奶狀或泥漿樣。肺泡蛋白沉積物的可溶性很低，一般放置20min左右，即可出現沉澱。支氣管肺泡灌洗液的細胞分類對PAP診斷無幫助。BALF中可以以巨噬細胞爲主，也可以淋巴細胞爲主，CD4/CD8比值可以增高也可降低。BALF的生化檢查如SP-A、SP-D可明顯升高。將BAL液加福爾馬林離心沉澱後，用石蠟包埋，進行病理切片檢查，可見獨特的組織學變化：在瀰漫性的嗜酸顆粒的背景中，可見大的、無細胞結構的嗜酸性小體；PAS染色陽性，而奧星藍（Alcian blue）染色及黏蛋白卡紅染色陰性。
17 肺泡蛋白沉着症的診斷
由於肺泡蛋白沉着症患者的症狀不典型，故診斷主要依據胸部X線檢查和支氣管肺泡灌洗或經纖支鏡肺活檢。胸部X線表現爲向心性肺泡浸潤但無心衰表現當疑及本病。PAP的胸部X線表現需與肺水腫、肺炎、肺黴菌病、結節病、肺部結締組織病、矽肺、卡氏肺囊蟲肺炎及IPF等相鑑別。支氣管肺泡灌洗和經纖支鏡肺活檢是目前診斷PAP的主要手段。如支氣管肺泡灌洗液外觀渾濁，呈灰黃色，靜置後可分層，則提示有PAP可能。光鏡下若見到大量無定型、嗜酸性碎片，PAS染色陽性，而奧星藍染色及黏蛋白卡紅染色陰性，則可明確診斷。經纖支鏡肺活檢組織若見到典型病理表現也可明確診斷。血清和BAL液中SP-A和SP-D檢查對PAP的診斷有一定幫助。
19 肺泡蛋白沉着症的治療
由於部分肺泡蛋白沉着症患者的肺部浸潤可以自行緩解，因此對於症狀輕微或無臨牀症狀的患者，可以不馬上進行治療，適當觀察一段時間，當病人症狀明顯加重或病人不能維持正常活動時，可以考慮進行治療。
19.1 藥物治療
對於症狀輕微或生理功能損害較輕的患者，可以考慮使用溶解黏液的氣霧劑或口服碘化鉀治療，但效果均不可靠。有人曾試用胰蛋白酶霧化吸入，雖然可使部分病人症狀有所改善，但體外試驗發現胰蛋白酶並不能消化肺泡蛋白沉着症患者的肺泡內沉積物，加之胰蛋白酶霧化吸入療程長，可引起支氣管痙攣、發熱、胸痛、支氣管炎等副作用，因而逐漸被臨牀放棄。糖皮質激素對肺泡蛋白沉着症無治療作用，而且由於本病容易合併感染，糖皮質激素的使用可能會促進繼發感染，所以臨牀上不提倡使用糖皮質激素。
19.2 全肺灌洗
全肺灌洗是治療肺泡蛋白沉着症最爲有效的方法。雖然到目前爲止尚無隨機對照研究，但有足夠的證據表明全肺灌洗可以改善病人的症狀、運動耐受能力、提高動脈血氧分分壓、降低肺內分流，改善肺功能。近年來還有學者證實全肺灌洗可以改善肺泡巨噬細胞功能，降低機會感染的發病率。
（1）全肺灌洗的適應證：只要病人診斷明確，日常活動受到明顯限制，均可認爲具有全肺灌洗的指徵。Rogers等提出的指徵是：①診斷明確。②分流率＞10%。③呼吸困難等症狀明顯。④顯著的運動後低氧血癥。
（2）全肺灌洗需在全身麻醉下進行，病人麻醉後經口插入雙腔氣管插管，在確定雙腔管的位置正確後，分別向支氣管內套囊（一般位於左主支氣管內）和氣管套囊充氣，以確保雙側肺完全密閉，然後用100%的純氧給雙肺通氣至少20min，以洗出肺泡內的氮氣。病人可取平臥位，也可取側臥位。在用100%的純氧給雙肺通氣20min後，在呼氣末，夾閉待灌洗側肺的呼吸通路，接通灌洗通路，以100ml/min左右的速度向肺內注入加溫至37℃的生理鹽水，當肺充以相當於功能殘氣量（FRC）的生理鹽水後，再滴入大概相當於肺總量（通常500～1200ml）鹽水，然後吸出同量的肺灌洗液。這個過程可反覆進行，直至流出液完全清亮，總量一般20～40L。灌洗結束前，應將病人置頭低腳高位進行吸引。
在進行全肺灌洗過程中應密切監測病人的血壓、血氧飽和飽和度及灌洗肺的液體平衡。一側肺灌洗之後，是否立即行對側肺灌洗，需取決於病人的當時情況而定。如果病人情況不允許，可於2～3天后再行另一側肺灌洗。全肺灌洗的主要優點是灌洗較爲徹底，患者可於灌洗後48h內症狀和生理指標得到改善，一次灌洗後可以很長時間不再灌洗。其缺點是所需技術條件較高，具有一定的危險性。全肺灌洗的主要併發症是：①肺內分流增加，影響氣體交換。②灌注的生理鹽水流入對側肺。③低血壓。④液氣胸。⑤支氣管痙攣。⑥肺不張。⑦肺炎等。
19.3 經纖維支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗
經纖維支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗具有安全、簡便、易推廣使用、可反覆進行以及病人易接受等優點。某醫院也曾對7例肺泡蛋白沉着症的患者進行了經纖維支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗，除一例效果不好，改用全肺灌洗外，其餘6例的臨牀症狀均明顯好轉，勞動耐力增加，肺部浸潤影明顯減少，肺一氧化化碳彌散量由治療前的54.23%±15.81上升到90.70%±17.95，動脈血氧分分壓由治療前的6.95±0.98kPa上升到10.52±0.3kPa。灌洗液一般採用無菌溫生理鹽水。每次灌洗時，分段灌洗一側肺，每一肺段或亞段每次灌入溫生理鹽水100～200ml，停留數秒鐘後，以適當負壓將液體吸出，然後反覆進行2～3次，再進行下一肺段灌洗。全肺灌洗液總量可達2000～4000ml。每次灌洗前應局部給予少量2%利多卡因以減輕刺激性咳嗽，吸引時可拍打肺部或鼓勵患者咳嗽，以利於液體咳出。由於整個灌洗過程較長，可給予患者鼻導管吸氧。灌洗後肺部常有少量細溼囉音，第2天常可自動消失。必要時可適當使用口服抗生素，以預防感染。經纖維支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗與全肺灌洗相比，前者對肺泡蛋白沉積物的清除不及後者，因而常需反覆多次灌洗。
19.4 新的治療方法展望
GM-CSF替代療法：由於在粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）基因缺失的小鼠肺臟出現了與人類肺泡蛋白沉着症類似的改變，所以有學者試用GM-CSF、治療肺泡蛋白沉着症。到目前爲止，國外使用GM-CSF共治療了約12例患者，其中有6例反應良好，表現在呼吸困難症狀明顯改善，動脈血氧分分壓上升，運動耐力增加。胸部X線檢查：雙肺浸潤陰影明顯吸收，其餘6例反應不好，考慮可能與GM-CSF/IL-3/IL-5受體β鏈缺陷或體內存在抗GM-CSF抗體有關。故這種新療法的療效尚需更多臨牀實驗證實。
19.5 基因治療
由於肺泡蛋白沉着症可能與SP-B基因突變、GM-CSF、表達低下以及GM-CSF/II-3/IL-5受體β鏈缺陷等有關，因而存在着基因治療的可能性。目前已有學者將正常SP-B基因、GM-CSF基因通過病毒載體轉入動物體內，並且成功表達，今後能否用於臨牀治療也尚需進一步研究。