5 疾病分類
兒科
6 疾病描述
膀胱-輸尿管反流綜合徵(vsipoueteral reflux syndrome,VUR)又名Iones Williams 綜合徵，系由許多原因引起的尿液由膀胱向輸尿管甚至腎盂逆流，並造成上行性尿路感染的綜合徵。
7 症狀體徵
1.反流與泌尿系感染 反流的持續存在常使泌尿系感染遷延和復發，泌尿系感染的遷延，炎症變化會使輸尿管膀胱連接部的解剖結構改變，失去瓣膜作用而使反流加重和不易消除，複發性泌尿系感染伴反流常多於無復發者。腎盂腎炎伴反流更易發生腎內反流而導致腎臟損害，P-傘狀大腸埃希桿菌(P-fimbriatedE.Coli)感染多引起腎盂腎炎，由於易與尿道上皮細胞結合而減弱輸尿管的蠕動功能，更易發生反流，感染控制後，原發性反流可以逐漸消除，無泌尿系感染而輸尿管開口發育正常者，65%患兒於5～6 年內反流消除。
2.腎臟瘢痕 腎臟瘢痕(renal scarring)是一種局竈或彌散性不可逆的腎實質損害，腎瘢痕的形成與腎乳頭解剖形態特點有關，腎內反流常發生在腎上、下極的複合型乳頭，乳頭管開口較大，乳頭較寬平當承受高的壓力易發生反流，反流時的逆流壓力顯着增高，膀胱充盈期的平均壓力3.07～3.60kPa，反流時膀胱收縮排尿期的壓力可增高至10.7kPa 以上，壓迫腎組織形成瘢痕。新生兒及幼兒期腎組織發育未健全，輕度反流也可形成瘢痕，輕度反流腎瘢痕的發生率爲20%～35%，重度反流可高達79%，腎臟瘢痕多在5 歲以前發生，腎瘢痕亦可發生腎盂腎炎感染後而無反流存在，腎瘢痕持續至成人，其病理終發展至腎小球周纖維增生，腎小球硬化和腎萎縮。根據腎形態學改變腎瘢痕可分爲4 期：
Ⅱ期：超過2 個以上瘢痕。
Ⅳ期：固腎、小腎。
分期有利於病情和預後的判斷。
3.反流性腎病 反流性腎病(reflux nephropathy)是由於反流至腎內導致腎實質損害，最終發展爲慢性腎功能不全。反流性腎病成人發病率高達43%，小兒僅10%～24%，發生時間視反流的輕重，確診後可5 個月～28 年，以繼發性反流多見，腎盂腎炎伴腎內反流易發生腎臟損害，尿液反流的液壓增高可造成腎小管破裂、腎纖維化、腎萎縮，細菌可隨液體進入腎間質引起間質性炎症，高壓無菌性腎內反流也可發生腎損害，尿中可見大量脫落腎小管上皮細胞，較多異形紅細胞及細胞管型，提示嚴重的腎內反流已引起腎小管、腎小球的損害，病理改變爲局竈節段性腎小球硬化，若反流延續至成年有5%～10%發展至終末期腎功能衰竭。腎損害的病因與腎遠曲小管分泌、合成的Tamm-Horsfall 蛋白有關，可自破壞的腎小管滲入腎間質，致免疫屏障破壞而產生抗體反應，在腎小管間質該蛋白沉積的周圍可見單核巨噬細胞浸潤，CD8+淋巴細胞百分率增高，CD4+/CD8+淋巴細胞比率明顯下降，可見免疫反應是導致反流性腎損害的一個重要因素。
8 疾病病因
造成反流的因素有先天性反流因素和後天性反流因素兩大類，爲原發性及繼發性兩種。原發性主要爲膀胱叄角肌先天性脆弱，以及輸尿管解剖上的各種異常；繼發性則爲膀胱內梗阻、外傷、結核及非特異性炎症引起。炎症可導致VUR，但與膀胱叄角肌發育不成熟有關。2 歲以前有尿路感染者，45%有反流，而大女孩只有20%反流。反流可致腎、輸尿管積水及發育停止。感染反覆持久地存在，可引起腎瘢痕性萎縮，乃至腎功能不全、腎性高血壓。現已證明在無細菌感染的VUR 中，僅因尿液的反流壓力，也可引起腎瘢痕性萎縮。5%～15%VUR 患者可出現腎內反流(Intrarenal reflux)即尿液從腎盂經由腎乳頭的腎直小管，沿集合管口上行散佈，引起腎內炎症及腎損傷，亦稱爲“反流性腎病”。
9 病理生理
1.腎內逆流(intrarenal reflux，IRR) 可以引起腎實質損害。早在1965年Brodeur 等報告18 例VUR 病人中，有5 例腎內逆流，VUR 時尿液逆流到腎盂及腎盞後，再由腎盞處向乳頭管及集合小管逆流，故又稱腎盞小管逆流(calicotubular reflux)。這是非梗阻性腎盂腎炎細菌上行引起腎實質病變的途徑。此後，Hodson(1972)在動物實驗中證實IRR。Rolleston 等(1974)報道在5歲以下兒童中發現IRR 者爲6.7%，並在實驗動物中證明尿液從腎盞進入乳頭管的部位與瘢痕形成的位置相吻合。這些瘢痕與非梗阻性腎盂腎炎所形成的瘢痕一樣，在腎的兩極最多。Bourne 等(1976)對119 例VUR 進行詳細觀察，發現8 例存在IRR(6.7%)，並在腎內逆流區域見到皮質萎縮及腎盂擴張。這些資料說明IRR可以引起腎實質損害。
2.複合腎乳頭爲逆流性乳頭 爲什麼逆流性腎病變多見於腎的兩極? 近年的研究證明，腎兩極的乳頭多爲複合乳頭，由幾個腎葉的集合管或乳頭管融合而成，其開口大而直，開口於平的或凹的黏膜面。當腎盞內尿液增高時開口部內陷，易發生尿液向乳頭管集合管內逆流。其他部位的腎乳頭多屬單乳頭，小而呈圓錐形，乳頭管爲斜形開口於凸起的黏膜面，當腎盞內壓增高時，管口關閉。因此，有人稱複合腎乳頭爲逆流性乳頭，單腎乳頭爲非逆流性乳頭。
3.腎盂尿漏入腎實質 Moffat 提出IRR 的另一類型的腎損害機制，認爲腎盂穹隆角處破裂使腎盂尿漏入腎實質，是引起腎損害的原因。因爲在穹隆處的乳頭部組織僅覆蓋一層很薄的上皮，當腎盞內壓增高時上皮易破裂。這種脆弱的穹隆角僅見於6 歲以下的兒童。
4.Cotran 提出的腎損害的機制 將尿液逆流引起的腎損害的機制歸納爲5點：①菌尿；②尿動力學改變；③尿液滲漏入腎組織；④腎內血管狹窄；⑤腎小球硬化。
(1)菌尿：Ransley 在豬模型中觀察VUR 和IRR 產生腎瘢痕的條件，發現在低壓無菌及高壓無菌的情況下，不產生腎瘢痕；低壓菌尿可產生腎瘢痕，而高壓菌尿產生的腎瘢痕更廣泛。因此，提出在VUR 和IRR 時，必須有菌尿存在，才能產生腎瘢痕。尿液逆流僅把細菌帶到腎內，腎組織損害是細菌侵犯的直接後果。
(2)尿動力學改變： VUR 時並不一定存在IRR，只有在嚴重VUR 時才發生IRR。因爲腎盞內壓力因素是很重要的， 正常的腎盂和腎盞內液壓爲1.33 ～2.00kPa(10～15mmHg)，超過此範圍就可發生IRR。當膀胱極度充盈或排尿時，由於存在嚴重的VUR，致使腎盞、腎盂、輸尿管腔內液壓和膀胱一樣，可達5.32kPa(40mmHg)或以上，則發生IRR。由於膀胱間斷地收縮，使逆流的尿液不斷地衝擊而產生腎損害。
(3)尿液漏入腎組織：膀胱尿逆流到腎盞，經小管或穹隆角的破裂處漏溢入腎間質，可直接刺激或通過自身免疫反應導致炎症及纖維化。衆所周知，終末尿(不是原尿)在尿路途徑之外是一種纖維化促進劑，因此在尿液漏溢部位均發生炎症和纖維化病變，Tamm-Horsfall 蛋白(THP)是髓襻升支厚段及遠曲小管細胞所分泌的一種蛋白質。隨尿液排出體外，THP 在腎間質的沉積可作爲尿液成分漏入腎間質的標誌。在小管間質性腎炎、髓質囊腫病、梗阻性腎病及逆流性腎病時腎間質有THP 沉積，說明這些疾病的腎間質炎症及纖維化是尿液直接刺激的結果。THP 在腎組織內引起的免疫反應，日益被人們所重視，Hoyer 以THP 免疫鼠，產生了THP 自身抗體和伴有顆粒樣沉積的小管間質性腎炎，髓襻升支的小管上皮有IgG、C3 及THP 沉積，小管周圍有淋巴細胞、漿細胞、單核細胞及中性粒細胞浸潤，並認爲這些免疫複合物是原位形成的。Mayrer 等報告注射同種兔尿或THP 後，使兔產生間質性腎炎，同時證明THP特異性T 細胞介質和抗體依賴細胞毒性誘發了這種腎損害。
(4)腎內血管狹窄：由於尿液漏溢到腎小管外的間質及毛細血管和直血管，引起炎症及纖維化，導致腎內血管閉塞及狹窄。進一步引起腎內缺血性病變及繼發性高血壓。在腎靜脈血中可測到腎素濃度增高。
(5)腎小球硬化：近年來，引起人們重視的是VUR 導致局竈性節段性腎小球硬化問題。Kincaid-Smith 認爲此種腎小球硬化的病變與腎病綜合徵中的局竈性節段性腎小球硬化相似。Cotran 將本病腎小球硬化的發病機制歸納爲：
①免疫損害：認爲這種腎小球損害是由細菌及其代謝產物或自身免疫複合物所致。自身抗原可能是刷狀緣相關抗原或THP。Zimmerman 等和Nicastri 都報道在疤痕區以外的腎小球系膜及內皮下有IgM 及C3 呈顆粒狀沉積。
②系膜細胞功能不全：大分子物質被攫取後，導致系膜細胞功能不全。
③腎內血管病變：多數病人有腎內小葉間動脈內膜增生，中層肥厚。可能是引起腎小球硬化的主要原因。
④腎小球高濾過作用：病變區腎小球組織減少，完整的腎小球發生動力學改變而出現硬化。動物實驗證明，腎單位減少75%時腎小球硬化呈進行性發展。臨牀表現：小兒反流常無特殊症狀，以年長兒的症狀較明顯，性別3 歲以前男孩較女孩多，3 歲以後則以女孩發病多見，可能與泌尿系感染機會增多有關。膀胱刺激症狀僅在炎症急性期出現，發熱、寒戰、尿頻、尿急、腰痛，常見於伴有腎盂腎炎者。單純反流由於膀胱殘餘尿量增多，可見尿次增多，解小便後下次排尿時仍較多尿量，尿淋漓不盡，尿後溼褲，尿臭味，年長兒常見遺尿爲首診症狀，21%患兒有遺尿史，膀胱脹滿或排尿時感腰脹痛，但亦見重度反流而無明顯症狀者，單純反流發生高血壓者少見，蛋白尿是反映有腎實質損害，20%大量蛋白尿患兒在3～4 年內可發生腎功能不全，蛋白尿性質主要爲腎小球性蛋白尿，15%～30%患兒終發展腎功能衰竭，持續的反流可導致小兒生長發育障礙。
10 診斷檢查
診斷：臨牀表現常爲反覆發作及難以控制的尿路感染，排尿異常如多尿，尿淋漓、遺尿，尿常規檢查可有蛋白、紅細胞、膿尿、亦可出現血尿，中段尿培養可發現致病菌，以上特點應考慮是否有本病的可能。
靜脈腎盂造影(IVP)有異常者，根據其反流程度進行分型(見輔助檢查)診斷，排尿時膀胱造影(VCG)檢查一般在IVP 檢查1～2 周後進行。
實驗室檢查：
1.尿化驗檢查 尿常規檢查可有蛋白、紅細胞、膿尿、亦可出現血尿。尿常規光鏡或電鏡掃描檢查若見小管上皮細胞及異形紅細胞增多應考慮反流性腎病存在。蛋白尿可作爲反流性腎病患者首發症狀。尿微量蛋白測定(包括尿β2-微球蛋白、α1-微球蛋白、視黃醇結合蛋白，尿白蛋白)及尿N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶(NAG)定量排出增多，對早期反流性腎病，腎瘢痕形成診斷有很大幫助。尿Tamm-Horsfall 蛋白量減少反映腎小管功能損害，慢性腎盂腎炎，慢性腎實質病變均見明顯減少。中段尿培養可發現致病菌，菌落計數亦異常。
其他輔助檢查：
1.超聲波檢查 實時B 超檢查適用於診斷反流的過篩檢查，若見輸尿管、腎盂擴張應考慮有反流的存在，現在有采用彩流多普勒超聲波檢查，待膀胱充盈後排尿期觀察反流情況，並可觀察輸尿管開口位置，有利於早期診斷，方法安全，無損傷痛苦。
2.排尿性膀胱尿道造影(micturating cystourethrography，MCU) 由於可按反流程度分度，是目前較常應用X 線診斷方法，將15%～20%泛影葡胺100～150ml 經導管注入膀胱後令小兒排尿，或採用濃度30%上述造影劑30～50ml 注入膀胱後繼以10%泛影葡胺150～200ml 吊瓶滴注，吊瓶高度不應大於膀胱水平上70cm，造影劑量以能使膀胱充滿至略感不適爲度，存在反流時可見造影劑向輸尿管以上逆流，如未見反流可令病兒排尿再觀察反流的存在。爲防止上行性感染，在造影前須應用抗生素控制急性感染後進行。
反流程度可根據國際反流研究組(International Reflux Study，IRS)分爲5 度：
Ⅰ度：反流僅達輸尿管。
Ⅱ度：反流至腎盂、腎盞，但無擴張。
Ⅲ度：輸尿管輕、中度擴張或迂曲，腎盂輕、中度擴張，但無或輕度穹隆變鈍。
Ⅳ度：輸尿管中度擴張或迂曲，腎盂、腎盞中度擴張，穹隆角完全消失，但維持乳頭形態。
Ⅴ度：輸尿管明顯迂曲，腎盂、腎盞顯着擴張，但多數腎盞失去乳頭形態。臨牀以反流分度,Ⅲ度以下爲輕度反流，Ⅳ度以上爲重度反流，確定反流分度，有利於病情估計和預後判斷，並可採取有效的治療措施。
3.靜脈尿路造影(Intravenous urography，IVU) 本法可確定有無腎損害，如腎臟大小、形態，有無發育畸形，若見輸尿管和腎盂擴張，應考慮反流存在，應用大劑量IVU 加斷層照片更易確定腎瘢痕，見腎皮質變薄，凹陷，腎輪廓呈鋸齒狀，如腎盂擴張，腎盞呈鼓槌狀變形，腎瘢痕形成，腎萎縮應考慮反流性腎病的存在。但早期確診輕度反流容易遺漏，分度也有一定困難。近年有采用使造影劑完全排到膀胱後令病人排尿觀察反流存在，但時間需待3～4h，年幼小兒不易配合，其優點可免除逆行插管的痛苦。最近有人提出不分性別、年齡，初次發病就進行IVP 和VCG 兩種檢查。
4.核素檢查 核素檢查對患者接受輻射量較MCU 爲低，常採用間接或直接法排尿期核素膀胱尿路顯像，間接法靜脈注射99mTc-DTPA 35mCi 待膀胱充盈後觀察排尿期反流情況，採用單光子發射形計算機斷層顯像(single photon emissioncomputed tomography，SPECT)可免除插管痛苦，方法簡便，可同時瞭解腎功能，有效腎血流量及腎顯像，但反流分度不如MCU 清楚，排尿時需小兒合作。直接法從插入導管注入99mTC-DTPA 1mCi 再注入生理鹽水，待膀胱脹滿後排尿期觀察，結果與MCU 法基本一致，但有腎功能不全者影響結果，偶有假陽性。
12 治療方案
小兒VUR 發生率雖高，但隨年齡增長，很大一部分可以自愈，但已有腎瘢痕形成者不能消失。5 歲以下出現腎內反流的患兒，預後多不佳。
1.防治尿路感染 伴有VUR 者尿路感染複發率更高，因一次有症狀或無症狀的尿路感染，都易引起腎損傷，近年來對小兒尿路感染的患者，已廣泛採用磺胺甲噁唑(SMZ)長期預防療法，長期服用無明顯副作用可控制復發，促進VUR 消失。預防量是一般治療量的1/2～1/4。每天1 次，睡前服。預防用藥應在6 個月以上，或服至VUR 消失。停藥後每年測腎功能、血壓1 次，每2～3 年檢查一次IVP。
2.外科手術
(1)手術指徵：
②腎有瘢痕形成。
③腎有迴流現象。
④腎功能異常。
⑤VUR 逐漸加重。
⑥VUR 持續2 年以上。
另外伴有生長發育障礙及14 歲以上的患兒亦應進行手術。手術成功率爲95%～97%，但重症VUR 手術成功率僅佔54%。
①兒童期發生的原發性反流因可隨膀胱肌層內輸尿管成長、發育而自愈。
②高壓性反流常爲一過性，可望自愈。實質上屬無須手術者。
有些患兒IVP 僅有輕度VUR，但已有輕度腎功能低下，進行保守療法時，患兒腎功能異常繼續發展，對於這些病例均應考慮手術治療。總之對於難以確定手術治療的患兒，宜進行1 年以上的內科保守療法，觀察病情的動態變化，以便及時掌握手術的時機。
14 預後及預防
預後：長期反覆發作可致腎功能障礙，預後取決於病情和病因。6%～13%伴腎瘢痕者可發展爲高血壓，65%病兒表現有蛋白尿，有蛋白尿者腎功能損害明顯。反流自然消失與小兒的年齡和反流的程度有關。如果感染被控制，反流自然消失率Ⅱ級爲63%、Ⅲ級53%、Ⅳ級33%。如靜脈尿路造影顯示輸尿管口徑正常，原發反流85%可自然消失。即使是嚴重反流的小兒，完全消失也有一定比例。反流的自然消失與反流累及的範圍也有關係，單側反流自然消失率可達65%；雙側反流，輸尿管無擴張者，自然消失率是50%，有輸尿管擴張的僅10%左右。感染及腎瘢痕並不直接影響反流的消失，但腎瘢痕多見於嚴重反流的病例，反流自行消失機會少。原發性膀胱輸尿管反流在青年和成人中的發展趨勢尚有爭論。
預防：尿路感染在本病發病機制中起重要作用，因此重點應積極防治泌尿系感染，制止尿液逆流，防止腎損害的發生和進展。
抗逆流手術應用於臨牀已有30 多年，由於PVUR 可因年齡增長而逐漸消失或減輕，故手術適應證應嚴加限制。Willscher 等認爲僅適用於：①VUR 持續存在，應用抗菌藥物治療仍反覆感染者；②重度VUR 伴有感染者。近年使用內鏡下注射teflon 治療，取得較好效果。
Normand 及Smellie 認爲輸尿管植入術並不能改善其預後。Torres 等觀察手術組與非手術組病人的結果，認爲從確診到發生腎功能衰竭的時間並無差別。近年來，多數學者主張嚴格控制感染，等待VUR 自行消失或減輕。對兒童VUR 嚴格控制感染，經10 年觀察很少發現腎內疤痕形成及進行性腎功能損害。
15 流行病學
早在1893 年Pozzi 最早發現輸尿管遠端反流並引起腎盂擴張的病例。1924 年Bumpus 做1036 例膀胱造影後得出的結論是：正常成人無反流現象，反流者均屬病理狀態。1930 年Campell 觀察到正常兒童約有12%的反流現象。多數學者已認爲反流現象已繼先天畸形、狹窄、外傷、結石、異物、感染、腫瘤、神經源性膀胱等8 大病因之後成爲第9 位泌尿系疾患的病因。
由於多數小兒因排尿功能異常或泌尿系感染來檢查才被發現，故其發病率比統計要高，在正常小兒中反流發生率1.3%，新生兒爲0.5%，但合併泌尿系感染的發病率可達30%～50%，近年來國內的報道爲22%～32%，成人30.4%，伴尿路畸形高達66%。反流伴泌尿系感染多發生於年幼小兒，1 歲以下可達70%，1～4歲25%，12 歲兒童15%，反覆患泌尿感染者反流的發病率高，首次感染亦可發生反流，持續的反流可使反流加重，甚至引起腎實質損害。