5 疾病分類
兒科
6 疾病概述
X-連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia，XLA)是由於人類B 細胞系列發育障礙引起的原發性免疫缺陷病，爲原發性B 細胞缺陷的典型代表。也稱爲先天性低丙種球蛋白血癥。僅男孩發病。約有近半數病兒可詢問到家族史。由於母體IgG可通過胎盤進入胎兒血液循環，故患兒一般在出生後數月內可不出現任何症狀。隨着母體IgG 的不斷分解代謝而逐漸減少，病兒多於生後4～12 個月開始出現感染症狀。
7 疾病描述
X-連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia，XLA)是由於人類B 細胞系列發育障礙引起的原發性免疫缺陷病，爲原發性B 細胞缺陷的典型代表。也稱爲先天性低丙種球蛋白血癥。僅男孩發病。以反覆發生細菌性感染爲主要臨牀特徵。本病可分爲性聯遺傳型、常染色體隱性遺傳型、突變型及遲髮型，所謂遲髮型係指臨牀症狀輕微，診斷較晚者。
8 症狀體徵
該病僅見於男孩，約有近半數病兒可詢問到家族史。由於母體IgG可通過胎盤進入胎兒血液循環，故患兒一般在出生後數月內可不出現任何症狀。隨着母體IgG 的不斷分解代謝而逐漸減少，病兒多於生後4～12 個月開始出現感染症狀。
1.反覆感染 最突出的臨牀表現是反覆嚴重的細菌性感染，尤以莢膜化膿性細菌，如溶血性鏈球菌、嗜血性流感桿菌、金黃色葡萄球菌和假單胞菌屬感染最爲常見。對革蘭陰性桿菌如致病性大腸埃希桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、沙雷菌等的易感性也明顯增高。
XLA 病兒對一般病毒的抵抗能力尚好，但對某些腸道病毒，如埃可病毒、柯薩奇病毒及脊髓灰質炎病毒的抵抗能力甚差。應注意口服脊髓灰質炎活疫苗可引起患兒肢體癱瘓。XLA 患兒合併上述病毒感染者，也可發生皮肌炎樣綜合徵。也有報道併發卡氏肺囊蟲感染者。
2.其他表現 易發生過敏性和自身免疫性疾病。包括自身免疫溶血性貧血、類風溼性關節炎、免疫性中性粒細胞減少、脫髮、蛋白質丟失性腸病、吸收不良綜合徵和澱粉樣變性。關節炎多屬較大的關節，如膝和肘關節，患部腫脹，運動受限，關節面骨質破壞不明顯。血沉正常，類風溼因子和抗核抗體陰性。
3.體格檢查 反覆感染引起慢性消耗性體質，蒼白、貧血、精神萎靡。扁桃體和腺樣體很小或缺如，淺表淋巴結及脾臟均不能觸及，鼻咽部側位X 線檢查可見腺樣體陰影缺乏或變小。
9 疾病病因
上海新華醫院證實1 例病兒爲Bruton 酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，Btk)基因突變。Btk 基因位於Xq21.3～22，包括19 個外顯子(exon)，編碼的蛋白產物屬於胞漿酪氨酸激酶家族(Btk) ， 可分爲PH(pleckstrin homology) 、TH(Techomology)、SH2(Src homology 2)、SH3 和激酶區(亦稱SH1)等5 個功能區。Btk 的Src 激酶家族(Lyn，Fyn，Blk，Hck)與B 細胞受體(BCR)鉸鏈而被活化，並進一步活化Syk，導致Igα和Igβ成分的免疫受體酪氨酸爲主的活化主序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)和相關受體的磷酸化。已知PLCγ磷酸化和活化所致的鈣內流依賴於Btk。XLA 患兒的Btk 基因突變形式依次爲錯義點突變、無義點突變、移碼缺失(deletion frameshift)、拼接部位移碼(Splice-site frameshift)、插入移碼(Insertion frameshift)、完全缺失、框架缺失、框架內拼接部位(Splice-sitein-frame)和拼接部位移碼(Slpice-site in frameshift)。上述分子缺陷導致XLA 病兒前B 細胞進一步成熟爲B 細胞發生障礙。該病的基因型和臨牀表型之間不一定存在一致的關係，環境因素也起到一定作用。
10 病理生理
患者骨髓中存在前B 細胞，而末梢血及淋巴結中幾乎見不到漿細胞及成熟B 淋巴細胞，偶在末梢血中可見未成熟B 細胞及前B 細胞，病兒胸腺組織及細胞免疫功能均正常，考慮本症存在B 細胞系統的固有分化異常，即前B 細胞發育至成熟B 細胞的分化階段中存在障礙，結果導致所有各類Ig 的合成不足，對很多抗原不能產生特異抗體反應。近年對本病發病機制方面進行的分子生物學研究顯示，XIA 患者的前B 細胞與正常人相比，DNA 合成低下，且免疫球蛋白基因分析發現，本症患者缺乏正常前B 細胞中組成μ 鏈的VH/DH/JH 結構，而以VH 缺如的DH/JH 結構佔大部分。研究還發現與B 細胞分化有關的遺傳基因Btk(Bruton tyrosine kinase)，但本病以何種基因異常多見，以及用何種方法有效檢出尚屬問題。
11 診斷檢查
診斷：根據出生4 個月後反覆化膿感染、男孩發病、血清各類Ig 和循環中B 淋巴細胞顯着減少，以及母系家族中有類似表現的男性患者等，不難做出診斷。鼻咽部側位X 線檢查顯示缺少腺樣體組織，但胸部X 線檢查可見胸腺影。局部抗原刺激後，引流區淋巴結中仍缺少漿細胞。嬰兒直腸黏膜活檢極有意義，健康嬰兒在生後1 個月直腸黏膜就有大量漿細胞，患者則缺少漿細胞。
實驗室檢查：外周血缺乏B 細胞和血清免疫球蛋白(包括IgG，IgA，IgM 和IgE)明顯下降是該病的主要實驗室特徵。
1.病兒血清總Ig 一般不超過200～250mg/dl；IgG 可能完全測不到，少部分病例可達200～300mg/dl，但一般低於100mg/dl；IgM 和IgA 微量或測不出。
2.抗體反應 同族紅細胞凝集素(抗A 及抗B 血型抗體)缺如，即使多次白喉類毒素注射，錫克試驗也不能轉爲陰性。特異性抗體反應缺乏(包括T 細胞依賴性和T 細胞非依賴性抗原)。
3.B 細胞數量和功能 外周血白細胞總數可在正常範圍，淋巴細胞數量正常或輕度下降，成熟B 細胞(CDL9+，CD20+，膜表面Ig+)缺如。骨髓B 細胞和漿細胞缺如，可見少量前B 細胞。
4.產前檢查和突變基因攜帶者檢測 具有陽性家族史的女性，妊娠時應進行產前檢查，以明確胎兒是否罹患XLA。可先檢查羊水細胞判斷其性別，如爲男性(XY)，應進一步通過檢查羊水或臍帶血B 細胞數量。也可採用DNA 序列測定了解Btk 基因突變或發現與Btk 緊密連接的複合基因片段(DXS178)是否存在的方法來確診。後面兩種方法還可用於發現突變基因攜帶者。
其他輔助檢查：常規做X 線胸片、B 超等檢查。反覆肺部感染可見支氣管擴張，關節腔積液，鼻咽部側位X 線檢查可見腺樣體陰影缺乏或變小。
12 鑑別診斷
根據臨牀表現和實驗室結果，不難對XLA 做出診斷。但應與其他原因引起的低丙種球蛋白血癥相鑑別。在2 歲內者應與嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥相鑑別，後者的血液循環中B 淋巴細胞數是正常的，疾病本身具有自限性，多在2 歲後逐漸恢復正常。在兒童期發病的患者需與常見變異型免疫缺陷病鑑別，後者可累及兩性，血液循環中B 淋巴細胞數正常或減低，血清中Ig 降低的程度較輕。
13 治療方案
IVIG 替代療法，可控制大多數XLA 患兒的感染症狀、全身狀況迅速改善，伴發病症如關節疼痛、吸收不良和貧血等也明顯緩解。IVIG 治療對預防和治療腸道病毒感染，如急性或慢性柯薩奇和埃可病毒尤爲重要。有報道IVIG 腦室內輸入治療中樞神經系統病毒感染者，其療效並未得到認可。IVIG 治療宜早開始，以免發生感染所致不可逆性器質性損害。大劑量(400mg/kg，每3～4 周1 次)明顯優於小劑量(200mg/kg，每3～4 周1 次)療法；但用量應個體化，以血清IgG 濃度上升到1000mg/dl 爲度。少數病例IVIG 治療效果很不理想，其原因可能是：治療太晚、劑量不足、IVIG 不能代替分泌型IgA和IVIG 的抗體譜有限。各種支持療法，包括營養、生活及衛生條件的改善，預防感染的發生，適當的體育鍛煉，良好心理狀態的維護，對各種併發症的預防和治療等。
14 併發症
常併發反覆嚴重的各種感染，發生貧血；口服脊髓灰質炎活疫苗可引起肢體癱瘓；合並病毒感染者，也可發生皮肌炎樣綜合徵；併發卡氏肺囊蟲感染，自身免疫溶血性貧血，類風溼性關節炎，吸收不良綜合徵和澱粉樣變性等。
15 預後及預防
預後：近年早期診斷和常規使用IVIG 替代治療使本病的預後大爲改觀，均能健康存活，年齡最大者已70 歲。凡未接受正規IVIG 治療者，大約50%以上伴發慢性肺部感染，且常有阻塞性肺部疾病或肺源性心臟病，患兒很少能度過幼兒期。伴發慢性播散性腸道病毒感染者也不少見。另有約2%的病例因伴發淋巴網狀組織惡性腫瘤而死亡。
預防：重視做好遺傳疾病的預防工作，有家族史的孕婦應進行產前檢查和突變基因攜帶者檢測，羊水檢查證明爲男孩後，再進一步測定Btk 基因有否突變，以便早期診斷和正確處理。
1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發生與胚胎期發育不良密切相關。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學藥物的治療或發生病毒感染(特別是風疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統，特別是在孕早期，可使包括免疫系統在內的多系統受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應避免接受放射線，慎用一些化學藥物，注射風疹疫苗等，儘可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養，及時治療一些慢性病。
2.遺傳諮詢及家族調查 雖然大多數疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳諮詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發育危險性；如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對於抗體或補體缺陷患者的直系家屬應檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對於某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應做定位基因檢測，如果發現有患者，同樣應在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應在出生開始就仔細觀察有無疾病發生。
3.產前診斷 某些免疫缺陷病能進行產前診斷，如培養的羊水細胞酶學檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些聯合免疫缺陷病；胎兒血細胞免疫學檢測可診斷 CGD、X 聯無丙種球蛋白血癥、嚴重聯合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。近年在我國各地陸續出現X-連鎖無丙種球蛋白血癥散發病例，及早準確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳諮詢(產前診斷甚至宮內治療)非常重要。
16 流行病學
1952 年Bruton 首先報道本病，故又稱爲Bruton 病。該病近年在我國各地陸續出現散發病例。