3 疾病別名
妊娠期複發性黃疸,特發性妊娠期黃疸,產科膽汁淤積症,妊娠肝內膽汁淤積症,妊娠性肝內膽汁鬱積,recurrent jaundice of pregnancy,idiopathicjaundice of pregnancy,obstetrics cholestasis
6 疾病概述
妊娠期肝內膽汁淤積症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一種在妊娠期出現瘙癢及黃疸爲特點的重要的妊娠期併發症。
7 疾病描述
妊娠期肝內膽汁淤積症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一種在妊娠期出現瘙癢及黃疸爲特點的重要的妊娠期併發症，現在在國內已普遍引起重視。ICP 的早產率及圍生兒死亡率高，其發病原因雖未完全闡明，但已知與雌激素有密切關係。
曾經有過不同的命名：開始時由於同一患者每次妊娠晚期發生黃疸而發現本病， 故稱之爲妊娠期複發性黃疸(recurrent jaundice ofpregnancy)，後來又因其發生於妊娠期，表現爲良性過程，故稱之爲特發性妊娠期黃疸(idiopathic jaundice of pregnancy)，20 世紀60 年代以後，根據ICP的病理特徵而改稱爲產科膽汁淤積症(obstetric cholestasis) ， 1960 年Hammerli 首次用ICP 的命名，70 年代以後，絕大多數學者在文獻中普遍採用ICP爲病名以與其他膽汁淤積症相區別。
8 症狀體徵
ICP 是以妊娠中、晚期無皮膚損害的皮膚瘙癢爲主要特點，少數在孕25 周前發病。瘙癢常是最主要的主訴。通常瘙癢開始於手掌、腳掌及肢體遠端，之後向近端擴展，嚴重病例可累及面部、頸部及耳，但一般極少引起黏膜表面的瘙癢。這種瘙癢一般用搔抓不能緩解，臨牀上處理較爲困難，瘙癢可爲持續性也可爲間斷性，可爲全身性也可爲侷限性。程度可輕可重，輕者不影響日常工作，中、重度瘙癢可影響患者睡眠，多數病人瘙癢在夜間加重，部分病人因爲嚴重瘙癢影響睡眠而表現爲極度疲勞或出現易怒。ICP 患者瘙癢原因不明，有人認爲是由於患者血中某種致癢物質沉積於外周皮膚神經末梢處，對之產生刺激所引起。有人通過研究認爲這種致癢物質就是膽酸，因爲大劑量膽酸可以誘發人類瘙癢，但目前尚未發現皮膚的瘙癢感受器處有膽酸成分存在。手術切除瘙癢處皮膚組織中也沒有發現膽酸存在，因而認爲這種瘙癢並不是由於皮膚中存在膽酸對外周感覺神經末稍造成某種刺激所引起。也有人認爲這是由於ICP 患者體內有內源性阿片樣物質積聚所致。總之到目前爲止ICP 患者有瘙癢的原因還不是很清楚。ICP患者一般沒有皮疹，但可因搔抓而出現抓痕。應注意的是正常妊娠沒有肝病者大約有60%的孕婦可出現毛細血管擴張及手掌上有紅斑。另外，在所有的ICP 患者中有17%～75%的病人表現爲輕度黃疸，有時黃疸也可能是唯一的主訴，但多數黃疸是出現在瘙癢之後的l～4 周。ICP 是妊娠期黃疸的第2 大原因，僅次於肝炎。黃疸的同時常伴有尿色加深及高膽紅素血癥，還有少數病人可有厭食、噁心及嘔吐，但體檢時肝區一般無壓痛、肝大小也在正常範圍，無急性肝病的證據，80%的病人症狀出現於30 孕周之後，少數病人症狀出現於25 孕周之前，瘙癢多在產後數天消退，多數患者瘙癢症狀在產後2 天內即消失，而黃疸一般消失較慢，但也多在數天內消失，個別患者在分娩後1 個月才消失，但實驗室檢查結果完全恢復正常需在產後4～6 周。但也有報道ICP 患者產後2 年症狀仍不消失，不過這種情況非常罕見。
9 疾病病因
ICP 是一種表現比較特殊的疾病，近20 年來很多學者致力於ICP 的發病機制研究，目前其確切的發病原因尚未十分明確，但從大量的流行病學材料以及臨牀觀察及實驗室研究，可以認爲本病的發病原因與雌激素升高、發生率的地區差異以及遺傳因素有密切關係。最近，尚有學者提出ICP 可能與抗心磷脂抗體亦有關係。
10 病理生理
1.雌激素與ICP 的關係
依據：在臨牀上有很多表現提示雌激素水平過高可能是誘發ICP 的病因，現列舉如下：①ICP 多發生在妊娠晚期，正值雌激素分泌的高峯期；②ICP在雙胎中發生率較單胎明顯增高，上海第六人民醫院報告雙胎的ICP 發生率較單胎高6 倍，可能與雙胎的胎盤的體積明顯大於單胎，所分泌的雌激素較單胎多有關；③應用含雌激素及孕激素的避孕藥的婦女中發生膽汁淤積症的表現與ICP 的症狀十分相似；④應用避孕藥的婦女妊娠時發生ICP 者，再次妊娠時複發率較一般爲高。
2.ICP 與孕激素的關係 孕激素也是胎盤分泌的激素，儘管人類通常對孕激素有良好的耐受性，但是晚近的臨牀的觀察及實驗發現孕激素與ICP 的發病也存在關係。丁西來等(2001)以孕鼠作動物實驗，用孕酮以每日150mg/kg 劑量於妊娠第13 天至孕20 天肌注，結果除血清的肝酶、膽汁酸及膽紅素升高外，在電子顯微鏡下可見的超微結構中毛細血管擴張，其內有高電子密度物沉積，其結果給孕鼠以雌激素的血液生化表現，肝臟病理變化相似，從電鏡下觀察，其變化更近似於人類的ICP。因此，孕激素有可能也是ICP 的原因，但其真正的作用機制尚待在分子生物學水平上做進一步研究。
3.ICP 與抗心磷脂抗體的關係 抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACA)是一種自身免疫性抗體，是自身免疫異常的重要表現。ACA 的靶抗原是位於血管內皮細胞和血小板膜上的心磷脂。ACA 作用於靶點，將損傷血管內皮細胞，使前列腺素I2(PGI2)的合成減少；同時又激活血小板，使血小板黏附、聚集並釋放血栓素A2(TXA2)。而絨毛血管病變和胎盤血管內廣泛的血栓形成和梗死是ACA陽性患者妊娠結局不良的主要病理基礎。ICP 患者循環ACA 水平顯着升高，提示兩者間可能存在着某種聯繫。
4.硒與ICP 的關係 硒(selenium，Se)是一種微量元素，妊娠時爲滿足孕婦體內需求，Se 的攝入量增加，Se 是谷胱甘肽過氧化酶的一種活性成分，其功能認爲與維生素E 相關。
11 診斷檢查
診斷：對ICP 的診斷，具體可按以下標準：
2.肝功能異常，主要是血清SGPT 或SGOT 的輕度升高，達60～100U，超過200U 以上者較少。
3.可伴有輕度黃疸，血清膽紅素在18.81～85.50/μmol/L(1.1～5mg/dl)。
4.患者一般情況良好，無明顯嘔吐、食慾不振、虛弱及其他疾病症狀。
5.一旦分娩，瘙癢迅速消退，肝功能亦迅速恢復正常，黃疸亦自行消退。
在以上症狀及體徵中，瘙癢是最重要的，可以表現輕微，故每次產前檢查時均不可遺漏。
實驗室檢查：
1.SGPT 和SGOT 大多數ICP 患者SGPT 和SGOT 均有輕度升高。
2.膽紅素
3.膽汁酸
13 治療方案
治療ICP 的目的是緩解因膽鹽瀦留於皮膚深層而刺激皮膚感覺神經末梢引起的全身瘙癢症狀；恢復正常的肝功能；降低血中膽酸的濃度，從而降低因高膽酸血癥所致的胎兒宮內窘迫及死胎發生率、改善產科的結局。故所選的藥物應該對母、嬰均無不良影響。
1.藥物治療 本病目前尚無特殊的治療方法。現臨牀上多以對症與保肝治療爲主。
(1)S-腺苷基L-蛋氨酸(S-Adenosyl-LMethionine，SAMe)：商品名思美泰，是近年來國外研究較多，效果良好的新型抗膽汁淤積藥物。對急、慢性肝臟疾病，妊娠和藥物引起的肝內膽汁淤積症均有療效。一般每天800mg，靜脈注射，14～20 天爲1 個療程。多數患者的症狀及肝功能均可以明顯好轉。該藥對孕婦及胎兒的副作用尚未見報道。
(2)地塞米松：妊娠期間循環的雌激素主要來自胎兒-胎盤單位，胎兒腎上腺提供的硫酸脫氧表雄酮(簡稱DHEAS)，它是胎盤產生雌激素的前身物質。地塞米松能通過胎盤減少胎兒腎上腺DHEAS 的分泌，降低了雌激素的產生，從而減輕了膽汁淤積。此外，它還可以解除小血管痙攣性收縮，降低周圍血管阻力，加強心肌收縮力，改善母體循環及灌注的能力，並能促進胎肺成熟。治療期間未發現對母、嬰有毒性反應。故認爲地塞米松是治療ICP 的首選藥物。
(3)熊去氧膽酸(簡稱UDCA)：熊去氧膽酸(UDCA)每天1g，分3 次口服，連用20 天，結果瘙癢症狀減輕、血膽酸及ALT 下降，但是停藥後可復發。
(4)考來烯胺(消膽胺)：爲一種強鹼性離子交換樹脂，口服後不被吸收。它與膽酸結合，形成一種不被吸收的複合體，從糞便中排泄，從而阻斷了膽酸的肝腸循環而降低了血清膽酸的濃度，對消癢有一定的療效，但是不能改善血液的生化指標及胎兒的預後。考來烯胺(消膽胺)影響脂肪、維生素K 及其他脂溶性維生素吸收，增加脂肪瀉的發生率以及因凝血酶原減少而使凝血酶原時間延長。可用考來烯胺(消膽胺)4g，2～3 次/d。同時補充維生素K 和其他脂溶性維生素。
(5)苯巴比妥：是一種酶的誘導劑，可以促使肝細胞增加膽紅素與葡萄糖醛酸結合的能力，因而增加了肝臟除去膽紅素的能力，使血中膽紅素下降，它還可以增加膽小管膽汁酸分泌速度，並通過改變膽固醇-7α-水解酶的活性，以影響膽汁酸的生成。但是有報道此藥可以引起新生兒呼吸抑制的危險，故孕期不宜長期連續服用此藥，用法：每天口服100mg。
(6)人血白蛋白或血漿：有利於遊離的膽紅素的結合，減少膽紅素進入胎兒體內，亦提高絨毛腔隙的血流灌注量。
(7)中藥治療：中醫理論認爲ICP 屬溼熱內蘊、營衛不和、氣滯血行不暢，可以給予中藥茵陳湯：柴胡10g，鬱金10g，丹蔘15g，茵陳10g，澤瀉10g，當歸10g；1 次/d，7～10 天爲1 個療程。1996 年哈寶書等報告應用中藥結合方法治療ICP 63 例，無圍生兒死亡，瘙癢症明顯好轉，對照組40 例，圍生兒死亡5例。
2.產科處理 對ICP 患者，應該列入高危妊娠的管理，進行系統監護，加強產前宣教。對中、重度患者，應該提前入院，積極治療直到分娩，並及時終止妊娠。入院後可以給予以下治療：
(1)氧氣吸入2 次/d，左側臥位，每天按時計數胎動。每週測宮高，腹圍，體重，以檢測胎兒在宮內生長發育情況。
(2)孕35 周以後，每週進行胎盤功能測定，如檢測24h 尿E3，血HCG，E3等了解胎盤功能；胎兒生物物理相評分；B 型超聲波監測胎兒雙頂徑及胎盤成熟情況，羊水情況；多普勒超聲波檢查胎兒血流動力學的改變。可以用無負荷試驗(NST)隨時監測胎兒宮內狀況，臨產後密切注意胎心率及羊水的變化。
(3)終止妊娠：對ICP 孕婦適時終止妊娠是降低圍生兒發病率的重要措施。
①終止妊娠的時機當孕周≥35 周時，估計胎兒體重≥2500g 時，可以考慮終止妊娠。如果有胎盤功能減退，或者胎動忽然減少，生物物理相評分減少，NST爲無反應型時，則需要及時終止妊娠。
②終止妊娠的方式：
B.下列情況應行剖宮產：a.既往有早產，死產及複發性ICP 者；b.病程長，膽酸及膽紅素高或者合併妊娠高血壓綜合徵等產科合併症；c.羊水過少者。
15 預後及預防
預後：針對ICP 對圍生兒有前述不良影響，目前基於改善ICP 圍生兒預後的產科處理方案也較多。20 世紀70 年代以前對ICP 的認識不足，ICP 的處理只是一般的期待療法等其自然分娩，其圍生兒的死亡率達10.7%，之後隨着對ICP 的認識的增加，在產前採取加強監護，胎兒一旦成熟即選擇性終止妊娠，則ICP 的圍生兒的死亡率下降到3.5%。但儘管如此，對於ICP 患者來說，目前各種產前監護措施尚不能很好地預測ICP 患者胎兒宮內死亡。有人報道在胎兒宮內死亡前數小時胎兒監護仍正常，NST 在胎兒死亡前2 天仍正常，另外，胎兒死亡前數小時母親仍能感到正常的胎動。說明目前的一些產前胎兒宮內健康狀況的評估方法的標準尚不適合ICP。
預防：由於ICP 的主要後果是圍生兒發病率和死亡率升高，因而，產科處理的目的應是使胎兒順利足月分娩。若有胎兒窘迫且胎兒已成熟則應當機立斷終止妊娠，且以剖宮產爲宜，因爲經陰道分娩會增加胎兒缺氧程度。有報道ICP 經積極主動的處理，可以明顯降低圍生兒死亡率。
16 流行病學
1.發病率 ICP 在各個國家的發病率有很大差異，北歐的瑞典、芬蘭，南美的智利、玻利維亞是高發地區。其中以智利的發病率最高，妊娠瘙癢高達13.2％，妊娠合併膽汁淤積發生率爲2.4%。Reyes 發現智利的Araucanian 印第安混血種人的ICP 發生率最高，妊娠瘙癢高達22.1%，妊娠合併膽汁淤積性黃疸高達5.5%，提示該病的發生與種族及遺傳學有關。我國上海等地區的發生率亦高，是應該引起注意的。
2.家族性 不少文獻報道ICP 有家族性發生的傾向。早在1965 年Holzbach報告1 一例典型的家族性ICP 病例，患者第1、2、3 次妊娠均有嚴重瘙癢，第4胎爲ICP，產後恢復正常，但在服用避孕藥norethindrone 及mestranol 後黃疸重現，停藥20 天后消退，患者母親6 次妊娠均有瘙癢，其姐姐2 次妊娠亦均有黃疸，分娩後消退。1976 年DePagter 報道一個家族4 代133 名成員中，有4 例發生ICP，有9 例在孕期出現瘙癢或黃疸，有2 例在口服避孕藥後出現瘙癢。1983年Holzbach 又對一個容易發生ICP 的5 代50 人家族中的3 代18 歲以上的男性和女性作了詳細研究，對其中臨牀上有跡象的對象(包括男性)進行口服固醇類激素激惹試驗和組織相容性試驗，結果表明ICP 的親代遺傳是按照孟德爾優勢遺傳的模式進行的。因此Holzbach 認爲本症確有遺傳的特點，家族中的男性可以是攜帶者，其表型是被抑制的。
3.基因研究 近年來，對有遺傳性傾向的疾病，其分子水平的研究已經成爲病因學的重點。Jansen 等(2000)對進行性家族性肝內膽汁淤積症(progressivefamilial intrahepatic cholestasis，PFIC)的基因水平作了闡述。他們將之分爲3 型，：PFICⅠ型及Ⅱ型是各爲染色體18 及染色體2 中位點的突變。PFlCⅡ型及Ⅲ型引起肝膽系統分泌膽酸和磷脂的缺陷。良性複發性肝內膽汁淤積(benignrecurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)是與同樣的家族性肝內膽汁淤染色體18 的1 位點的突變相聯繫。膽酸合成的缺陷可能難以與這些轉運的缺陷區分，ICP 是與這些膽汁缺陷有關。