5 疾病分類
兒科
6 疾病概述
β 地中海貧血(β-mediterranean anemia)是指β 鏈的合成受部分或完全抑制的一組血紅蛋白病。患兒出生時無症狀，多於嬰兒期發病，生後3～6 個月內發病者佔50%，偶有新生兒期發病者。發病年齡愈早，病情愈重。嚴重的慢性進行性貧血，需依靠輸血維持生命，3～4 周輸血1 次，隨年齡增長日益明顯。
7 疾病描述
地中海貧血(Beta thalassaemia)( 簡稱地貧) 又稱海洋性貧血(thalassemia)，據全國醫學名詞審定委員會規定應稱爲“珠蛋白生成障礙貧血”。是由於一種或多種珠蛋白肽鏈合成受阻或完全抑制，導致Hb 成分組成異常，引起慢性溶血性貧血。根據不同類型的珠蛋白基因缺失或缺陷，而引起相應的珠蛋鏈合成受抑制情況不同，可將地貧分爲α-地中海貧血；β-地中海貧血，δ-地中海貧血、γ-地中海貧血及少見的β-地中海貧血；以前2 種類型常見。各類地中海貧血之間又可互相組合，可與各種異常Hb 組合(如HbE/β 地中海貧血)，這一組疾病又稱地中海貧血綜合徵，均屬常染色體不完全顯性遺傳。
8 症狀體徵
患兒出生時無症狀，多於嬰兒期發病，生後3～6 個月內發病者佔50%，偶有新生兒期發病者。發病年齡愈早，病情愈重。嚴重的慢性進行性貧血，需依靠輸血維持生命，3～4 周輸血1 次，隨年齡增長日益明顯。伴骨骼改變，首先發生於掌骨，再至長骨、肋骨，最後爲顱骨，形成特殊面容(Down’s 面容)：頭大、額部突起、兩顴略高、鼻樑低陷，眼距增寬，眼瞼水腫。皮膚斑狀色素沉着。食慾不振，生長發育停滯，肝脾日漸腫大，以脾大明顯，可達盆腔。患兒常併發支氣管炎或肺炎。併發含鐵血黃素沉着症時因過多的鐵沉着於心肌和其他臟器如肝、胰腺等而引起該臟器損害的相應症狀，其中最嚴重的是心力衰竭和肝纖維化及肝功能衰竭，是導致患兒死亡的重要原因之一。本病如不治療，多於5 歲前死亡。
9 疾病病因
1.病因 β 珠蛋白基因位於11 號染色體短臂1 區2 帶(簡記：11P12)，本病除少數幾種爲幾個核苷酸缺失外，絕大部分都是點突變(單個核苷酸置換、增加或缺失)所致。全世界已發現100 種基因突變類型，我國有20 種。突變致β 鏈合成部分受抑制者稱“β+ 地中海貧血”；致β 鏈完全受抑制者稱“β地中海貧血”。肽鏈合成的抑制涉及δ 鏈，稱δβ 海洋性貧血(δβ+或δβo)。染色體上的2 個等位基因突變點相同者稱純合子；等位基因的突變不同者稱“雙重雜合子”；同源的染色體上只有1 個突變者稱“雜合子”。
2.分類 根據β 基因缺陷所產生的雜合子和純合子的不同，其臨牀表現亦有差異，按照病情輕重的不同，可將β 地中海貧血爲重型、輕型和中間型叄種類型。
10 病理生理
β-地貧的許多病理生理和臨牀表現均與珠蛋白鏈合成不平衡有關。由於β 鏈的合成受到抑制，故HbA(α2β2)的合成可減少或不存在，在雜合子，多餘的α 鏈與代償性增多的δ 鏈結合，使AbA2(α2δ2)增加。在純合子由於β 鏈的顯着減少，α 鏈相對增加，多餘的α 鏈與γ 鏈結合，故HbF(α2γ2)成爲紅細胞中主要的Hb 成分。由於HbF 較HbA 的氧親合力高，在組織中不易釋出氧，故患者常有組織缺氧，缺氧引起紅細胞生成素的大量分泌，刺激骨髓造血功能，紅骨髓極度擴張，因而引起一系列骨骼改變。
由於α 與β 鏈之間的不平衡，過剩的α 鏈可聚合成極不穩定的α2、α3，或α4，易變性沉積於幼紅細胞和紅細胞中而形成α 鏈包涵體，由於包涵體附着於紅細胞膜而使紅細胞膜變僵硬，易受機械性損傷，在骨髓內破壞而不能全部進入血液循環，導致“無效造血”。部分含有包涵體的紅細胞雖然成熟並釋放至外周血，但這些紅細胞通過微循環時，易被破壞，使其壽命縮短，此外，紅細胞的包涵體還影響紅細胞的通透性，進一步使其壽命縮短，導致溶血性貧血。
貧血促進腸道對鐵的吸收增加(達80%)，加以鐵利用障礙和治療過程中的反覆輸血。使心、肝、脾、骨髓及皮膚等組織沉積大量的鐵，導致含鐵血黃素沉着症，晚期產生繼發性血色病，心肌和肝功能等遭受損害，糖尿病和其他內分泌障礙等。
11 診斷檢查
診斷：根據臨牀表現和血液檢查特別是HbF 含量增高及家系調查可確診，有條件者可進一步作肽鏈分析或基因診斷。
實驗室檢查：
1.血象 Hb 100～120g/L，紅細胞＜2.0×1012/L，紅細胞大小不等，呈小細胞低色素性貧血，中央淺染。外周血塗片紅細胞異形明顯，可見梨形、淚滴狀、小球形、叄角形、靶形及碎片。嗜鹼性點彩紅細胞，多嗜性紅細胞，有核紅細胞增加。網織紅細胞增加(≤0.1)。白細胞及血小板數增加，併發脾功能亢進。
2.骨髓象 有核紅細胞增生極度活躍，粒∶紅比值倒置，以中、晚幼紅細胞爲主，胞體小，核固縮，胞漿少偏藍，甲基紫染色可見晚幼紅細胞含包涵體(僅鏈沉澱)。
3.紅細胞鹽水滲透性試驗 紅細胞滲透脆性減低，0.3%～0.2%或更低才完全溶血。
4.HbF 測定 這是診斷重型β 珠蛋白生成障礙性貧血的重要依據。HbF 含量輕度升高(＜5%)或明顯增高(20%～99.6%)；HbA2 常降低、正常或中度增高，HbA23.5%～8.0%。
5.肽鏈分析 採用高效液相層析分析法可測定α、β、γ、δ 肽鏈的含量，Cooley 貧血時，β/α 比值＜0.1(正常值爲1.0～1.1)。因本病多爲點突變，故常用PCR 加ASO 才能明確突變點，我國各民族的β 地貧基因突變情況有一定差異，南方漢族的突變基因以CD41-42(-TCTT)、CDL7(A→T)、IVS-Ⅱ-654(C→T)和TATA-box28(A→G)爲主，佔85%～90%。雙重雜合子的突變組合可達近100 種。
6.其他 血漿及紅細胞內維生素E 含量顯着下降，與病情呈正相關；超氧陰離子自由基增加。
其他輔助檢查：常規做X 線、B 超、心電圖等檢查。骨骼X 線檢查，骨髓腔增寬，皮質變薄和骨質疏鬆，顱骨的內外板變薄，板障加寬和短髮樣骨刺形成。
12 鑑別診斷
本病需與以下疾病鑑別：
2.血紅蛋白E 病 HbE/β 海洋性貧血綜合徵與本病相似，但前者Hb 電泳可見HbE＞30%。
3.紅細胞G-6PD 缺乏所致CNSHA 重型者與重型β 海洋性貧血臨牀表現相似。但前者感染及氧化性藥物可加重貧血，紅細胞Heinz 小體陽性，HbF 含量正常可鑑別。
13 治療方案
1.治療原則 輕型地中海貧血不需治療；中間型α 地中海貧血應避免感染和用過氧化性藥物，中度貧血伴脾腫大者可做切脾手術。中間型β 地中海貧血一般不輸血，但遇感染，應激，手術等情況下，可適當予濃縮紅細胞輸注；重型β 地中海貧血，高量輸血聯合除鐵治療是基本的治療措施；造血幹細胞移植(包括骨髓、外周血、臍血)是根治本病的惟一臨牀方法，有條件者應爭取儘早行根治手術。
2.輸濃縮紅細胞
(1)低量輸血：單純的輸血或輸紅細胞最終導致血色病。中等量輸血療法，使血紅蛋白維持在60～70g/L。實踐證明，這種輸血方法雖然使重型患者有望擺脫近期死亡的威脅，但患者的生存質量隨年齡增長越來越差。相當一部分患者於第2 個十年內因臟器功能衰竭而死亡。
(2)高量輸血：
①高量輸濃縮紅細胞的優點：糾正機體缺氧；減少腸道吸收鐵；抑制脾腫大；糾正患兒生長發育緩慢狀態。
②方法：先反覆輸濃縮紅細胞，使患兒血紅蛋白含量達120～140g/L，然後每隔3～4 周Hb≤80～90g/L 時輸注濃縮紅細胞10～15ml/kg，使Hb 含量維持在100g/L 以上。
3.鐵螯合劑 因長期高量輸血、骨髓紅細胞造血旺盛、“無效紅細胞生成”以及胃腸道鐵吸收的增加，常導致體內鐵超負荷易合併血色病，損害心肝、腎及內分泌器官功能，當患者體內的鐵累積到20g 以上時，則可出現明顯的中毒表現，故應予鐵螯合劑治療。
4.造血幹細胞移植(HSCT) HSCT、是當前臨牀上根治本病的惟一方法。HSCT包括骨髓移植(BMT)、臍血移植(UCBT)、外周血造血幹細胞移植(PBSCT)和宮內造血幹細胞移植(IUSCT)。迄今，全世界已成功開展HSCT 1200 例，其中BMT 達1000 餘例，PBSCT 10 例，UCBT 約30 例，IUSCT 2 例。研究發現，重型地貧的HSCT 有其自身的特點。
5.脾切除、大部分脾栓塞術
15 預後及預防
預後：β-地中海貧血重型併發症常是導致患兒死亡的重要原因，如不治療，多於5 歲前死亡。中間型和輕型地中海貧血正確處理可長期存活。
預防：積u12289 _uc2極開展優生優育工作，以減少 /控制“地中海貧血”基因的遺傳。
1.婚前地中海貧血篩查，避免輕型地中海貧血患者聯婚，可明顯降低重型/中間型地貧患者出生的機會。
2.推廣產前診斷技術，對父母雙方或一方地貧基因攜帶者，孕4 個月時，採集胎兒絨毛、羊水細胞或臍血，獲得基因組DNA 以聚合酶鏈反應(PCR)技術對高危胎兒進行產前診斷，重型/中間型患兒應終止妊娠。