4 疾病概述
原發性巨球蛋白血癥是由Waldenstrom 於1944 年首次報道，故又稱Waldenstrom macroglobulinemia(WM)。本病爲一種單克隆IgM 增高伴有淋巴樣細胞增生、有時伴有腎小球損害的綜合徵。其臨牀特徵爲淋巴結腫大、肝脾腫大，骨髓及淋巴結中淋巴細胞及漿細胞樣淋巴細胞增生，血中單克隆IgM 增高， IgM是免疫球蛋白中分子量最大的一種，故稱爲巨球蛋白。好發於老年人，男性多見。
5 疾病描述
原發性巨球蛋白血癥是由Waldenstrom 於1944 年首次報道，故又稱Waldenstrom macroglobulinemia(WM)。本病爲一種單克隆IgM 增高伴有淋巴樣細胞增生、有時伴有腎小球損害的綜合徵。其臨牀特徵爲淋巴結腫大、肝脾腫大，骨髓及淋巴結中淋巴細胞及漿細胞樣淋巴細胞增生，血中單克隆IgM 增高， IgM是免疫球蛋白中分子量最大的一種，故稱爲巨球蛋白。目前認爲原發性巨球蛋白血癥是一種低級的淋巴漿細胞性淋巴瘤。由原發性巨球蛋白血癥所致的腎臟病變， 稱爲原發性巨球蛋白血癥腎損害(renal damage due to primarymacroglobulinemia)。巨球蛋白血癥可分爲原發性巨球蛋白血癥和繼發性巨球蛋白血癥兩大分類。
1.原發性巨球蛋白血癥 多見幹老年人，年齡的中位數爲63 歲，其臨牀表現主要取決於血漿中異常巨球蛋白的濃度。可分爲無症狀型、緩慢進展型及進展型。血清單克隆IgM 大多數佔總蛋白的30%以上，1/3 病人的巨球蛋白有冷凝集的特性。由於血液中存在大量IgM，能使紅細胞、白細胞及血小板黏着，形成高黏滯血癥。在IgG 和IgA 型多發性骨髓瘤，IgG 在血漿中聚集及IgA 共價聯結成多聚體，可發生高黏滯血綜合徵，但比原發性巨球蛋白血癥少見。一般認爲血漿中異常免疫球蛋白濃度超過50g/L 者易發生高黏滯血綜合徵。
(3)結締組織疾病：如系統性紅斑狼瘡、硬皮病、舍格倫綜合徵及類風溼性關節炎。
(5)肝硬化及Felty 綜合徵等：繼發性巨球蛋白血癥時，血清IgM 含量不很高，約佔總蛋白的15%，沉降係數＜19S。巨球蛋白血癥臨牀又分爲良性和惡性兩種。良性者未經化療可生存8 年，甚至15 年。惡性則病情進展迅速，平均生存期爲3～4 年。若起病時無明顯貧血，血清IgM 濃度較低(＜23g/L)，白蛋白正常(＞30g/L)，則預後較好。有報道惡性者，可轉移到眼玻璃體中。
6 症狀體徵
巨球蛋白血癥主要臨牀表現爲高黏滯血綜合徵。高黏滯血癥可引起神經系統一系列症狀，如頭痛、頭昏、眩暈、複視、耳聾、感覺異常、短暫性偏癱及共濟失調，稱爲Bing-Neel 綜合徵。眼部病變有視網膜出血、靜脈節段性充盈增粗及視盤水腫。心臟增大，心律失常及心力衰竭。還可有出血傾向，如齒齦出血、鼻出血、中耳出血、皮膚黏膜紫癜、肢端青紫等。本病引起腎損害時其主要臨牀表現爲蛋白尿，一般爲輕度或中度，偶爾可發展至大量蛋白尿，出現腎病綜合徵。蛋白尿爲非選擇性，常伴血尿，腎小球濾過率降低，出現氮質血癥，腎小管濃縮功能障礙。脫水時易導致急性腎功能衰竭。體格檢查多有淋巴結腫大(15%)、肝大(20%)和脾大(15%)，伴有貧血的表現。
7 疾病病因
巨球蛋白血癥所致的腎損害，主要是由於下列原因：腎臟淋巴樣細胞浸潤；高黏滯血癥；澱粉樣變性；免疫介導的腎小球腎炎，主要是IgM 在腎組織中沉積。WM 病因未明，但已有研究發現該病患者的異常增生B 細胞存在細胞表面分子變異及其染色體異常。尚未發現明顯的誘發因素，如社會人口統計學差異、既往疾病史、藥物史、嗜酒史、特殊職業史、放射接觸史或家族腫瘤史等。儘管如此，但已有WM 呈家族發病的報告。一家4 兄弟，各個體血清存在抗原性不同的IgM，且各個體表現不盡相同，如WM、未定性的單克隆免疫球蛋白病(MGUS)、伴有周圍神經病變的MGUS 及原發性澱粉樣變；另外，12 個親屬中有5 個出現血清免疫球蛋白水平包括IgA、IgG 和IgM 升高，提示免疫球蛋白合成存在異常。
1.細胞表面標記的變異 細胞表面標記研究提示WM 患者在B 細胞分化早期階段出現異常，與多發性骨髓瘤患者出現漿細胞異常有區別。WM 細胞表達正常B細胞所有表面抗原(CD19、CD20 和CD24)，但大約75%的WM 患者只表達一種輕鏈(κ鏈)。與正常B 細胞不同的是WM 中B 細胞常表達CD9、CD10(CALLA)和CD11b，並可能表達CD5。WM 中的淋巴細胞、漿細胞和漿細胞樣淋巴細胞均來源於同一克隆，但其成熟程度不同，且發現其B 細胞在不同的分化階段表達CD45 同分異構體是不均一的。
8 病理生理
大多數WM 病人血清單克隆IgM 佔總蛋白的30%以上，1/3 病人的巨球蛋白有冷凝集素的特性。由於血液中存在大量IgM，能使紅細胞、白細胞及血小板黏附，形成高黏滯血癥。雖然IgG 型和IgA 型多發性骨髓瘤時，IgG 在血漿中聚集及IgA 共價連接成多聚體，亦可發生高黏滯血綜合徵，但遠較原發性巨球蛋白血癥爲少見。一般認爲血漿中異常免疫球蛋白濃度超過50g/L 者易發生血高黏滯綜合徵。WM 病人常見嚴重的高黏滯血綜合徵，是引起全身症狀的重要原因，亦是引起腎損害的重要原因。巨球蛋白血癥所致的腎損害的主要機制有以下幾方面：
1.腎臟淋巴樣細胞浸潤 WM 腎內淋巴樣細胞浸潤達50%～60%，但腎小管內管型形成和“骨髓瘤腎”很少見到。而較IgG 型多發性骨髓瘤患者，腫瘤細胞浸潤腎臟的發生率爲高，一般大於30%。
2.高黏滯血癥 WM 中幾乎所有患者在病程的某一階段可出現高黏滯血癥和高容量血癥的症狀和體徵。與之相比，在IgG 型多發性骨髓瘤患者中僅4.2%發生高黏滯血癥，兩者的明顯差異可能與IgM 主要在血管內沉積有關，IgG 僅40%沉積於血管內；其次與IgM 的形狀和結構也有關聯。
3.澱粉樣變性 WM 患者很少發生澱粉樣變，在器官浸潤方面，原發性澱粉樣變與骨髓瘤相關的澱粉樣變兩者無明顯區別。一般認爲，同時有骨髓瘤和澱粉樣變的患者預後差，平均生存期低於12 個月。當化療使病情緩解後，可延長患者生存時期，澱粉樣變可逐漸消退。
4.免疫介導的腎小球腎炎 WM 患者往往併發腎小球病變。在有些患者中，可檢測出與免疫複合物腎炎相關的冷球蛋白。巨球蛋白血癥患者中40%以下可發現大量IgM 在內皮下沉積。
9 診斷檢查
診斷：腎損害的診斷，首先要確定是否存在巨球蛋白血癥；進一步要鑑別是原發性還是繼發性、良性還是惡性巨球蛋白血癥。若是繼發性巨球蛋白血癥，則應在常見的繼發原因之間進行鑑別診斷。
WM 的診斷依據如下：
1.典型的症狀與體徵 如老年患者有不明原因貧血及出血傾向，中樞和(或)周圍神經系統症狀，視力障礙，雷諾現象，肝脾淋巴結腫大。
2.血清IgM 單克隆球蛋白濃度＞30g/L，全血細胞減少，外周血可出現少量(＜5%)不典型幼稚漿細胞，血液黏稠度增高。
確診WM 時必須與多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、未分化的淋巴增生性疾病以及IgM 型MGUS 相鑑別。
腎損害的診斷：須在確定診斷原發性巨球蛋白血癥的基礎上，進一步檢查患者的腎損害表現，如有蛋白尿、血尿及病理檢查指標符合時即可成立診斷。
實驗室檢查：
1.血液檢查 有正色素正常細胞性貧血，紅細胞變形性指數減少，紅細胞串連呈緡錢狀。可有全血細胞減少，外周血可出現少量(＜5%)不典型幼稚漿細胞，既小淋巴樣細胞或漿細胞樣淋巴細胞；血沉增快；血清蛋白電泳可見M 蛋白，隨着患者的年齡的增長，M 蛋白的出現率就越高，大於50 歲患者，M 蛋白的升高率爲3.5%，而80～90 歲者則爲11%。免疫電泳發現單克隆IgM 明顯增多，所有患者均有IgM 升高，被認爲是一種循環腫瘤標誌物。Sia 試驗爲巨球蛋白血癥的快速篩選試驗，將病人血清滴入蒸餾水的試管中，立刻出現沉澱。此外，巨球蛋白中10%以上具有冷沉澱性質，遇冷呈膠凍狀。
2.骨髓檢查 可見異常漿細胞樣淋巴細胞增生，這些淋巴細胞具有豐富的合成和分泌免疫球蛋白的粗麪內質網和發達的高爾基體等分泌型細胞的特徵。
3.染色體核型檢查 Hirase 等報道2 例原發性巨球蛋白血癥患者，其染色體核型分別爲t(11；18)(q21；q21)、t(2；11；18)(q21-23；q21；q21)，而B細胞淋巴瘤的染色體核型爲t(11；18)(q21；q21)，因而提出原發性巨球蛋白血癥可能是B 細胞淋巴瘤的一個變型。
4.尿液檢查 腎損害表現時可見蛋白尿及血尿，蛋白尿多爲輕～中度，偶爾可發展至腎病綜合徵範圍的蛋白尿，腎小球濾過率降低，出現氮質血癥，腎小管濃縮功能障礙。當淋巴樣細胞大量浸潤時，通過免疫熒光顯微鏡可以發現尿中常出現IgM 及漿細胞樣細胞。尿免疫電泳檢查陽性率可高達90%。尿輕鏈蛋白陽性率爲30%～50%。
其他輔助檢查：
1.病理檢查 腎小球毛細血管內血栓形成，血栓中含有多量IgM，纖維蛋白較少，故亦稱“假血栓”。腎小球基底膜內側有IgM 沉積物，光鏡下呈高度嗜酸性，PAS 染色呈深紫色，Trichrome 染色呈紅色或綠色。此外，腎小球系膜區也有PAS 染色陽性沉積物，系膜呈結節狀，在光鏡下不易與糖尿病腎小球硬化症相鑑別。
10 鑑別診斷
原發性巨球蛋白血癥應與以下疾病相鑑別：
1.IgM 型MGUS 主要特徵爲血清IgM 濃度＜20g/L，且不會隨病程發展而增加；無貧血、肝脾腫大、淋巴結病變和全身症狀，一般無明顯的蛋白尿，沒有或只有極少量尿本週蛋白和骨髓微小淋巴細胞浸潤。
2.伴有IgM 水平增加的淋巴增生性疾病 除IgM 濃度一般＜30g/L 和高黏滯血癥發生率較WM 低外，亦有貧血或其他全身症狀，其生存時間或其他特徵均與WM 無明顯差異。對於併發高濃度的IgM(＞30g/L)的淋巴增生性疾病(稱爲淋巴漿細胞性淋巴瘤)目前尚無統一意見與WM 鑑別。
3.隱匿性WM 是指某些WM 病人無全身症狀，但有IgM 水平＞30g/L、輕微貧血和骨髓有中等度淋巴樣細胞浸潤。這些病人具有隱匿性巨球蛋白血癥的特徵，類似於冒煙型(smoldering)多發骨髓瘤，在出現症狀前無須治療，他們仍可長時間內維持穩定狀態。
4.高黏滯血癥 本病的診斷主要依據典型的臨牀表現和“相對”血清黏度測定。但相對血清黏度與血清異常免疫球蛋白濃度並不呈線性相關關係。這種差異與免疫球蛋白的聚集能力、多聚程度、冷沉澱能力和體外優球蛋白形成等因素有關。臨牀上往往可見血清黏度輕度升高，而臨牀症狀和體徵極爲典型，應注意與本病鑑別。
6.原發性巨球蛋白血癥腎損害還應與其他原因所致的腎臟疾病相鑑別。
11 治療方案
早期病情穩定、症狀輕微或發展緩慢時可不予治療；如症狀明顯，有出血、貧血、肝、脾、淋巴結腫大及黏滯度過高症狀，則應予以治療。本病治療的主要目的是減低血漿巨球蛋白濃度及高黏滯血癥。臨牀常用的主要藥物有：
1.烷化劑 尤其是苯丁酸氮芥、嘌呤核苷類似物氟達拉濱(fludarabine),克拉屈濱(cladribine)和rituximad。苯丁酸氮芥標準療法爲6～8mg/d 口服，有效率在50%以上，中位生存期爲5年。小劑量苯丁酸氮芥(瘤可寧)(CB1348)連續口服，初始6～8mg/d，持續2～4周，然後給予維持量(2～6mg/d)。維持時間數年，直到緩解。環磷酰胺常用量爲150～200mg/d 口服，以抑制巨球蛋白合成。鹽酸氮芥及糖皮質類固醇也可使用。有人認爲採用M 治療方案可取得較滿意效果。青黴胺200～400mg/d，3 次/d，口服，劑量可漸加至1g/d，可使巨球蛋白二硫鍵分離，破壞IgM 分子，使血液黏滯度降低。
近年來有人主張應用M2 方案，認爲療效優於苯丁酸氮芥(瘤可寧)，且對血黏度過高綜合徵尤爲適宜。腎上腺皮質激素多不主張應用。
2.血漿置換療法 高黏滯血癥明顯者可採用該療法，能使症狀迅速緩解，靜脈滴注低分子右旋糖酐以降低血液黏稠度。由於血黏滯度與IgM 濃度相平行，如血清巨球蛋白濃度下降15%～20%，常可促使血黏滯度明顯降低，因此第一次血漿置換治療，必須置換半數以上全身血漿容量，纔可能取得明顯療效，而且爲保持療效，需1～2 個月重複置換，每次需置換400～800ml 血漿。
3.免疫治療 應用抗CD20 單克隆抗體進行治療，30%的患者有效；可應用移植骨髓或外周血幹細胞來治療。Weide 等報道1 例對烷化劑有抵抗的WM 患者，在應用抗CD20、單克隆抗體(rituximab)治療後，可誘導血液的完全緩解。
13 預後及預防
預後：本病患者平均壽命自有症狀起一般爲38～40 個月。有些學者依其預後將本病分爲良性和惡性兩類。良性者未經化療可生存8 年，甚至15 年。惡性則病情進展迅速，平均生存期爲3～4 年。若起病時無明顯貧血，血清IgM 濃度甚低＜23g/L，白蛋白正常(＞30g/L)，則預後較好。預後與治療反應有明顯相關性，治療有效者，平均生存期自診斷日起約4 年，治療無效者一般爲2 年。死亡原因大多爲貧血、衰竭、出血、感染及高黏滯血癥。研究顯示臨牀症狀明顯並需治療的MW、年齡＞70 歲及體重減輕或存在冷球蛋白血癥病人，預後最差。
預防：本病的治療根據病人病情輕重、良惡和不同時期給以不同的治療，若病人無症狀常可保持多年穩定而不需治療，只需嚴密的隨訪。對己病患者及早積極對症治療是減少死亡率，延長生存期的必要手段。