6 疾病概述
男性乳腺發育症(gynecomastia)是常見的臨牀問題。一般認爲男性一生中除了3 種情況(新生兒的一過性乳腺增生症，青春期乳腺增大和偶爾發生在老年男性的乳腺增生)外，可觸摸到乳腺組織即視爲異常。男子出現單側或雙側可觸及的乳腺組織，呈圓盤狀結節或瀰漫性增大，有時可伴有乳頭和乳暈增大。局部可感隱痛不適或觸痛，少數患者在擠壓乳頭時可見少量白色分泌物溢出。
7 疾病描述
男性乳腺發育症(gynecomastia)是常見的臨牀問題。病人關心的問題是：帶來不適，影響美觀，懷疑癌腫。醫生關心的問題則是：是否爲某一隱匿腫瘤的最初表現，或是某一嚴重疾病的臨牀表現以及區分是特發性，生理性還是病理性的男性乳腺增生症。一般認爲男性一生中除了3 種情況(新生兒的一過性乳腺增生症，青春期乳腺增大和偶爾發生在老年男性的乳腺增生)外，可觸摸到乳腺組織即視爲異常。
8 症狀體徵
男子出現單側或雙側可觸及的乳腺組織，呈圓盤狀結節或瀰漫性增大，有時可伴有乳頭和乳暈增大。局部可感隱痛不適或觸痛，少數患者在擠壓乳頭時可見少量白色分泌物溢出。器質性疾病引起的病理性男子乳腺發育症還有原發病的臨牀表現。
9 疾病病因
女性乳腺的生長有賴於雌激素的作用。給予男子雌激素亦可導致乳腺發育，而且在組織學上和其他原因引起的男子乳腺發育不能區別。因此，可以認爲所有的男子乳腺發育都是由於雌激素分泌增多或雄激素/雌激素比值降低所致。雌激素過多是男子乳腺發育症的主要原因，給男性外源性雌激素製劑，如前列腺癌患者用雌激素治療，轉性男性長期使用雌激素以及腎上腺或睾丸腫瘤分泌過多的雌激素均可導致乳腺增生症。男子乳腺發育症的病因分類見表1。
10 病理生理
女性乳腺的生長有賴於雌激素的作用。雌二醇對男性乳腺如同女性一樣，具有促進生長發育的作用。給予男性雌激素亦可導致乳腺發育，而且在組織學上和其他原因引起的乳腺發育不能區別。
在各種原因引起的男性乳腺增生症中，血漿泌乳素水平通常是正常的。使用抗精神病藥物後血漿泌乳素水平持續增高者，以及男性垂體泌乳素瘤患者絕大多數不會發生乳腺增生症。因此，泌乳素在本病的發生中不起直接作用。這與在乳腺發育中泌乳素不起直接作用是一致的。垂體泌乳素瘤和高泌乳素血癥男性患者中少數出現乳腺增生，其機制爲垂體腫瘤壓迫刺激或高泌乳素水平直接影響了促性腺激素的分泌，出現繼發性睾丸功能減退。有些乳腺增生症患者泌乳素水平可輕度增高，但這是高雌激素血癥的後果。
1.生理性男性乳腺增生症 在男性一生中，有3 個階段出現的乳腺發育是屬於生理性的：①新生兒乳腺增生症。約有50%以上的新生兒出生時乳腺增大，這是由於母體或胎盤的雌激素進入胎兒循環，作用於乳腺組織引起的。通常在數週內消退，個別病例持續稍長一些。②青春期男性乳腺增生症。正常男性青春期階段可出現一過性乳腺增生，發生率約39%(也有高達50%～70%的報道，另有一些統計數字低一些)。出現青春期男性乳腺增生症的年齡多在13～14 歲，多數男孩兩側乳腺增生的程度不對稱，一側較另一側大，增生出現的時間兩側也可不一致。可伴疼痛，無紅腫，持續數月至1～2 年，絕大多數在20 歲前增生的乳腺自然消退，僅有少數男孩一側或雙側乳腺永久殘留不能完全消退的乳腺組織。極少數男孩一側或雙側乳腺增生可以比較顯着，類似少女乳房(青春期巨乳症)並可一直持續到成人階段。
青春期乳腺增生的確切原因還不清楚。在男孩血漿睾酮達到成人水平之前，血漿雌二醇濃度已達到成人水平，因而雌激素/雄激素比值增高。有些研究發現伴乳腺增生症的男孩的平均血漿雌二醇水平較高。因此，伴乳腺增生症的男孩，其血漿睾酮和雌二醇的比值以及腎上腺雄激素與雌酮的比值較低。此外，青春期階段乳腺局部的芳香化酶作用增強，局部雌激素形成增多，導致青春期乳腺增生。老年男性乳腺增生症，健康老年男性可發生乳腺增生症，也可以是某種疾病的表現，但要首先排除器質性疾病可能。老年男性乳腺增生症的發生率較高，一組老年男性屍檢的結果爲40%。另一報道在50～69 歲的住院男性中高達72%。但老年男性常有各種疾病，如心血管疾病、肝臟病、腎臟病，而且常服用多種藥物，這些因素均有可能引起乳腺增生。
關於老年男性乳腺增生症的原因有以下解釋：老年男性大多伴有不同程度的睾丸功能下降，雌激素和雄激素的代謝已發生變化，包括血漿總睾酮下降，血漿遊離睾酮降低，血漿睾酮結合球蛋白升高，老年人身體組織中脂肪含量增高，使外周組織的芳香化酶作用增強，雄激素與雌激素的比值降低，血漿LH 和FSH 升高，血漿睾酮的晝夜節律變化消失或減弱等。老年人出現的上述變化，足以使乳腺組織中睾酮與雌二醇的比例發生改變，從而使乳腺組織增生。
2.病理性男性乳腺增生症 主要爲引起睾酮生成不足，或其作用減弱，或雌激素產生過多的疾病或某些藥物。
(1)雄激素分泌過少或受體對雄激素不敏感：如Klinefelter 綜合徵、無睾症、雄激素不敏感綜合徵等患者，因雄激素低下，使垂體促性腺激素增加或雄激素對受體不敏感，雌雄激素比例失調，促使乳腺增生。
(2)克隆核型異常：有些男性乳腺發育是由於克隆核型(clonal karyotype)異常所致，如12p 缺失、9、17、19 和20 號染色體單體，有些病人伴有乳腺的良性或惡性腫瘤。
(3)雌雄激素平衡失調：主要見於①肝硬化、酒精中毒。肝功能減退，雌激素降解減弱。同時雄激素的芳香化作用增強，使雌激素相對增多。②甲亢。約有10%男性甲亢患者有乳腺發育。甲狀腺激素可引起TeBG 增加(結合睾酮增多、遊離睾酮減少大於遊離E2)和對外周芳香化酶也有促進作用，使睾酮轉化E2增多。此外，甲亢對Leydig 細胞功能下降造成比值增高。③慢性腎功能衰竭。有毒物質堆積抑制睾丸功能，睾酮水平降低，同時LH、FSH 升高伴泌乳素升高。④營養不良。可致雄激素合成下降，垂體促性腺激素合成和分泌受抑制。當營養改善後，這種抑制作用消失。
(4)雌激素產生增加：見於①睾丸腫瘤。有些睾丸腫瘤(如絨癌、畸胎瘤及少數精原細胞瘤)能產生HCG，可使睾丸殘存組織合成睾酮和雌二醇增加。同時由於癌組織中芳香化酶濃度升高，可使雄激素過多地轉化成雌激素。②腎上腺腫瘤。如某些腎上腺癌能產生大量的雌激素或其前體—雄烯二酮等物質，這些前體又可在周圍組織內被芳香化酶轉化成雌二醇。同時，本病患者垂體促性腺激素分泌被
(5)甲亢或甲減：甲亢病人偶伴有男性乳腺發育、因原因未明，經抗甲亢藥物治療後消失，甲減伴男性乳腺發育可能與PRL 分泌過多，雌激素不足等有關。多神經病-組織肥大症-內分泌病-M 蛋白病-皮膚損害綜合徵(POEMS syndrome)發生的乳腺發育亦主要與甲減有關。
(6)外源性藥物影響：主要原因：①雌激素及其類似物—可因某些疾病(如前列腺癌等)應用雌激素或在工業生產中接觸雌激素、食用含雌激素的食物甚至使用含雌激素的化妝品均可導致本症。此外，洋地黃也有輕微雌激素的作用。②絨毛膜促性腺激素。HCG 能使睾丸增加雌二醇和睾酮的分泌，長期使用可致乳房發育。③雄激素拮抗劑。如環丙孕酮(Cyproterone)氟他胺(Flutamide)能抑制睾酮與受體結合。此外，西咪替丁、螺內酯等也有類似作用(西咪替丁、螺內酯還可有抑制17，20 裂鏈酶作用而抑制睾酮的合成)。④長期使用雄激素。可經芳香化酶轉化成雌激素，故長期用雄激素也能使乳腺發育。⑤其他藥物，如異煙肼、利舍平、白消安(馬利蘭)、鈣拮抗劑、ACE 抑制劑、苯妥英鈉、叄環類抗抑鬱劑、青黴胺、地西泮(安定)、大麻、海洛因等。這些藥物作用機制不明。此外，放療與化療可能損害睾丸功能，引起睾酮分泌減少，也能引起男性乳腺發育。
不同病因引起的男子乳腺發育具有相同的組織學改變。早期的特點是腺管系統增生，腺管變長，出現新的管苞和分支，基質的成纖維細胞增生。晚期(數年後)上皮增殖退化，漸進性纖維化和透明變性，腺管數目減少，並有單核細胞浸潤。當病情發展至廣泛的纖維化和透明變性階段時，乳腺就不可能完全消退。除了某些病理性男子乳腺發育症外，激素水平在正常範圍。PRL 水平亦正常，PRL 不是乳腺的生長激素，對男子乳腺發育沒有直接的影響。
11 診斷檢查
診斷：首先要確定是否爲真的乳腺組織。男子乳腺發育應是一塊可觸及的乳暈下堅實的乳腺組織，底端遊離，直徑＞2cm。乳房脂肪沉積(lipomastia)常見於肥胖男子，外觀上很像乳腺發育，但是並無腺體組織。如果仔細的觸診仍不能作出判斷，乳房X 線照相或超聲波檢查可以區別脂肪和乳腺組織。其次是排除乳腺癌，男子罹患乳腺癌非常少見。男子乳腺發育症發生癌變的頻率略高於正常男子，發病率約爲0.4%。如果乳腺組織表面不光滑、生長不規則和質地堅硬往往提示早期癌變，局部出現潰瘍或鄰近淋巴結腫大則是晚期乳癌表現，應進行乳房X 線照相或活檢進一步確診。
實驗室檢查：
1.性腺素測定、促性腺素測定。有助於診斷是否有原發性或繼發性睾丸功能
減退症。
3.皮質醇與ACTH，17-OHP、17-酮類固醇和17-生酮類固酮測定。可評價先、天性腎上腺皮質增生。
其他輔助檢查：
12 鑑別診斷
詳盡地瞭解患者的服藥史有助於確定藥物引起的男子乳腺發育症。仔細的體檢，包括第二性徵、睾丸和體型，加上性激素和促性腺激素測定有助於診斷原發性或繼發性睾丸功能減退症。肝和腎功能檢查有助於診斷肝和腎功能衰竭。皮質醇及ACTH，17-OHP，17-酮類固醇和17-生酮類固酮測定可評價先天性腎上腺皮質增生。如果上述各種檢查結果都正常，則可以診斷爲特發性男子乳腺發育症。
13 治療方案
1.庚烷酸雙氫睾酮 200mg，每3～4 周肌注1 次。一組報道治療3 個月，乳腺縮小67%～78%，治療期間血漿DHT 升高，LH，FSH，T 和E2水平受抑制，停藥2 個月後恢復正常，追隨觀察6～15 個月，病情無反覆。目前，仍在試驗階段，尚無DHT 製劑上市。
2.他莫昔芬(叄苯氧胺) 能與靶組織的雌激素受體結合，阻斷雌激素的作用。常用劑量20mg/d，分次口服。有人報道服藥1 個月乳腺即有明顯縮小，效果不顯着者可適當提高劑量。
3.氯米芬 作用機制和他莫昔芬(叄苯氧胺)相似。口服50～100mg/d，約70%的患者有不同程度的療效。
4.睾酮內酯 抑制芳香化酶，阻斷睾酮在外週轉化爲E2。有人報道450mg/d，分次口服，有明顯療效。未發現不良反應。服藥後△4A 水平顯着增高，T，DHEA和E1 輕度增高，△4A/E1 比值增高，LH，PRL 和E2 水平無明顯變化。
5.中藥 中醫認爲男子乳腺發育症是肝氣鬱結、痰溼內蘊所致，治法宜用疏肝理氣，健脾化痰之劑。有人報道逍遙散有效率可達90%，可惜缺乏對照。
6.乳腺成形術 由於男子乳腺發育症長期延宕後的不可逆性，乳腺成形術仍是治療本病的重要手段，一般採用環乳暈入路切除乳暈下乳腺組織。
14 併發症
目前無相關臨牀資料。
15 預後及預防
預後：使用庚烷酸雙氫睾酮可提高體內睾酮水平，不被芳香化酶轉化爲E2。1 組報道治療3 個月，乳腺縮小67%～78%。治療期間血漿DHT 升高，LH，FSH，T 和E2 水平受抑制，停藥2 個月後恢復正常，追隨觀察6～15 個月，病情無反覆。
16 流行病學
男性乳腺發育症的發病率各家報道不一。從5%～36%不等，一般印象本病不少見。有人統計1855 名童子軍男孩，10～16 歲組男性乳腺增生的患病率爲38%，14 歲時最高，爲65%。另有人報道17～80 歲的正常成年男子中有36%可觸摸到乳腺組織。住院病人中患病率達65%。在3 組大的非經選擇的屍檢報道中，活動性(有上皮增生和乳腺導管周圍基質增生)男性乳腺增生症的發生率爲5%～9%，其中大多數爲年輕人和老年人，非活動性和已停止生長的男子乳腺增生症更常見，爲32%～48%。Gill 總結1991-1997 年間在卡拉奇(Karachi)Aga 大學醫院診治的150 例男性乳腺病病例，年齡4～90 歲，平均年齡38.75 歲，乳腺發育佔全部病例的58.66%，在惡性腫瘤所致的乳腺疾病中，以浸潤性乳腺導管癌最常見(82%)。