4 疾病概述
免疫缺陷病(immunodeficiency disease)是由於機體免疫功能缺陷或免疫因子缺乏所引起的疾病。也是由免疫系統先天性發育不良、後天感染或繼發性障礙導致的免疫應答異常，由一種或多種免疫缺陷引起的免疫不全綜合徵。
5 疾病描述
免疫缺陷病(immunodeficiency disease)是由於機體免疫功能缺陷或免疫因子缺乏所引起的疾病。也是由免疫系統先天性發育不良、後天感染或繼發性障礙導致的免疫應答異常，由一種或多種免疫缺陷引起的免疫不全綜合徵。其臨牀主要特點是：機體抗感染功能低下，極易發生反覆嚴重的感染；往往伴發自身免疫性疾病、過敏性疾病和腫瘤等。免疫缺陷病(immunodeficiency disease)按發病原因可分爲兩類： 一是原發性免疫缺陷病(primary immunodeficiencydisease)，即在個體發育過程中，因遺傳因素或先天性因素使免疫系統部分部位受損而引起的免疫器官缺陷或其功能不足；二是繼發性免疫缺陷病(secondaryimmunodeficiency disease)，即後天繼發於其他疾病或免疫抑制療法而形成的免疫功能與因子缺損。免疫功能的缺陷可以表現在特異性免疫方面和非特異性免疫方面。在特異性免疫方面有細胞免疫缺陷和抗體免疫缺陷等；在非特異性免疫方面有補體產生缺陷、吞噬細胞功能不全和免疫監視功能不全等。機體由於免疫功能缺陷，極易發生感染(包括條件致病微生物感染)，且不能產生免疫或不能產生有效的免疫，而致死亡。細胞免疫缺陷者，由於機體不能形成有效的免疫監視和免疫清除，則易發生惡性腫瘤。
原發性免疫缺陷病(primary immunocleficiency disease)一般可分爲下列類型：即抗體免疫缺陷病、細胞免疫缺陷病、聯合免疫缺陷病、吞噬細胞功能缺陷病、補體缺陷病。這裏僅對一些常見的疾病簡單加以論述。抗體免疫缺陷病包括一組疾病，特徵爲抗體生成及抗體功能缺陷。本組疾病一般均有血清免疫球蛋白的減少或缺乏。
1.X 性連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia) 本病又稱Bruton 無丙種球蛋白血癥，是以早發反覆感染爲特徵的B 淋巴細胞系免疫缺陷病。X 性連鎖隱性遺傳。
2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID) 該病又稱成人獲得性無丙種球蛋白血癥，是一種包括抗體反應障礙，低球蛋白血癥和不同程度細胞免疫缺陷的混雜疾病。本病除X 連鎖或常染色體隱性遺傳無丙球蛋白血癥外，尚有類風溼或其他自身免疫疾病。主要機制是輔助T 細胞成熟延遲或者抑制T 細胞活性亢進，致使B 細胞不能正常合成或分泌免疫球蛋白。
3.選擇性IgA 缺乏症(selective IgA deficiency) 本病是指血清和分泌物中IgA 低於0.05g/L，而IgG 和IgM 含量正常。本病發生率約爲人羣的1/700，是臨牀最常見的免疫缺陷病。本病多爲散發，部分爲家族性，且累及數代人。
4. 嬰兒暫時性低丙球蛋白血癥(infantile transienthypogammaglobulinemia) 本症是嬰兒開始合成免疫球蛋白延遲的一種自限性疾病，即嬰兒“生理性免疫球蛋白降低期”延長，且在此期間免疫球蛋白顯著降低。一般嬰兒出生後2～3 個月才能合成大量免疫球蛋白。如出生後3～6 個月仍不能合成Ig，便是發生了低丙球蛋白血癥。本病一般至2～4 歲可自行恢復。
6 症狀體徵
1.X 性連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia) 臨牀上表現爲：病人均爲男性。生長發育正常。多數病例出生後6～9 個月內表現正常，1～2 歲後開始反覆感染。常見病原菌爲葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌、嗜血流感桿菌和腦膜炎球菌。可發生支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、中耳炎、腦膜炎和癤腫等。部分病人可發生非化膿性關節炎，主要累及大關節；並容易罹患ECHO 病毒腦脊髓炎。ECHO 病毒廣泛播散，可致慢性肌炎、亞臨牀型肝炎、心肌炎以及肘膝關節屈曲攣縮。胃腸道表現不多見。
2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID) 臨牀上表現爲：男女均可發病，通常6 歲以後開始有症狀，20～30 歲明顯加重。主要表現是病人反覆感染。常有慢性腹瀉、乳糖耐受不良、吸收不良和蛋白質丟失性腸病。賈第鞭毛蟲感染是腹瀉的常見原因。部分病人胃酸減少，其中半數缺乏內因子，此外尚有脾大以及貧血和白細胞減少、血小板減少。本病自身免疫性疾病發病率較高，如溶血性貧血、血小板減少性紫癜、甲狀腺炎和類風溼性關節炎。
3.選擇性IgA 缺乏症(selective IgA deficiency) 臨牀上表現爲：多數病人無症狀，偶爾在檢查時發現。有的則有明顯症狀，多在10 歲內出現，均因IgA缺乏，呼吸道、胃腸道、泌尿道等部位局部免疫功能降低，容易發生感染，也可發生過敏反應。此外，類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、甲狀腺炎與惡性貧血等自身免疫疾病發生率增高。
4.嬰兒暫時性低丙球蛋白血癥(infantile transienthypogammaglobulinemia) 臨牀上表現爲：男女均可發病，一般病程持續6～18個月。嬰兒發育正常，有的嬰兒無明顯症狀，有的可發生反覆感染，其表現類似X 連鎖無丙球蛋白血癥，但程度較輕。
7 疾病病因
體液免疫缺陷病包括，Bruton 免疫球蛋白缺乏症，可變異型免疫球蛋白缺乏症，選擇性IgA 缺乏，選擇性IgM 缺乏。
1.Bruton 免疫球蛋白缺乏症 又稱先天性免疫球蛋白缺乏症(congenitalagammaglobulinemia)。先天性免疫球蛋白缺乏。
2. 常見的可變異型免疫球蛋白缺乏症(common variableagammaglobulinemia) 又稱特發性晚發免疫球蛋白缺乏症(idiopathic lateonset immunoglobulin deficiency)，可變異型免疫球蛋白缺乏。
3.選擇性IgA 缺乏 這是一組乳糜性腹瀉的病因。大多數選擇性IgA 缺乏者包括兒童，存有自身抗體，自身免疫性疾病則是這些人常見的。
4.選擇性IgM 缺乏 也是產生多種感染疾患的原因。
8 病理生理
原發性免疫缺陷症是屬於細胞免疫缺陷病，主要是胸腺發育不全，T細胞功能不足或是由於T 細胞數少而導致B 細胞功能缺陷。如Di George 綜合徵其病因是胚胎期中Ⅲ、Ⅳ咽囊發育障礙導致胸腺發育不良、甲狀旁腺功能減退和人血管畸形等。在臨牀免疫學檢驗上，表現爲TH 細胞數低下，抗體形成能力受到限制。Nezelof 綜合徵及核苷磷酸化酶缺陷爲常染色體隱性遺傳性疾病，致使胸腺發育不全和細胞免疫功能缺陷。
體液免疫缺陷病的直接表現是免疫球蛋白總量減少，或免疫球蛋白種類不全、或IgG 的亞類不全。也可以在總量上不明顯減少，但某一種類免疫球蛋白突出減少。Bruton 免疫球蛋白缺乏症屬於伴性型隱性遺傳導致的免疫球蛋白減少。其他類型免疫球蛋白減少，有的也可查到家族病史。在免疫球蛋白缺乏的患者中，有的是B 細胞功能不足，有的則是由於T 細胞功能影響，或TH和TS細胞比例倒置。
9 診斷檢查
診斷：
1.X 性連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia) 主要依據以下表現進行診斷：血清IgG、IgA 及IgM 的濃度低於正常同年齡組最低值的95%以下即應懷疑爲本病。如能證明血清和外分泌物中抗體缺乏，對本病的診斷有重要意義。錫克反應可呈陽性。
2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID) 主要依據以下表現進行診斷：發病年齡以15～35 歲者居多，反覆發生感染，血清免疫球蛋白降低。特異性免疫後不能產生抗體，循環中B 淋巴細胞計數正常。
3.選擇性IgA 缺乏症(selective IgA deficiency) 主要依據臨牀表現及實驗室檢查，血清IgA＜50mg/L 即可建立診斷。
4. 嬰兒暫時性低丙球蛋白血癥(infantile transienthypogammaglobulinemia) 主要依據臨牀表現和實驗室檢查，尤以定期的實驗室檢查(每2 個月測定一次)爲重要。
實驗室檢查：
1.X 性連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia)的實驗室檢查 血清與組織各類免疫球蛋白明顯降低。IgG＜2g/L。周圍血淋巴細胞正常，但幾乎全爲T 淋巴細胞，B 細胞缺如或減少。用抗原刺激不能引起明顯的抗體反應，細胞免疫功能一般完善，淋巴結、肝臟、扁桃體和腸道相關淋巴組織生髮中心發育不良，漿細胞缺如或罕見。
2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)的實驗室檢查 主要爲血清中免疫球蛋白總量減少，IgG 減少，IgA、IgM 缺如或減少，D4/CD8 比率降低。對有絲分裂原反應正常，但對植物血凝素反應減弱。
3.選擇性IgA 缺乏症(selective IgA deficiency)的實驗室檢查 血清與分泌型IgA 水平顯著降低，少數病人IgE 和IgG 也減低。周圍血B 細胞計數正常。血中存在多種自身抗體，如抗LgA 抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗胃壁細胞抗體、抗平滑肌抗體、抗膠原和食物抗原的抗體、抗牛血清蛋白抗體增高。肺部感染者可有X 線及肺功能異常。
4. 嬰兒暫時性低丙球蛋白血癥(infantile transienthypogammaglobulinemia)的實驗室檢查 血清IgA、IgM 可正常，IgG 降低，IgD和IgE 也減低。周圍血淋巴細胞計數正常。T 輔助細胞可能減少，淋巴結及腸活檢正常。
10 鑑別診斷
1.X 性連鎖無丙種球蛋白血癥，須與下列疾病鑑別：
(1)嬰兒期暫時性低丙種球蛋白血癥：其Ig 缺乏爲暫時性，且有抗體形成。
(2)嚴重吸收不良：此類患者血清Ig 可降低，但腸活檢有正常數量的漿細胞，細胞內有Ig。
11 治療方案
1.X 性連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia)，原則是用替代療法補充病人不能產生的抗體。
(1)免疫球蛋白是治療本病的重要措施。劑量爲25mg/kg，肌內注射，每週1次。也可用人血丙種球蛋白(丙種球蛋白)製劑，0.2ml/kg 肌內注射。每月1 次或1～2 周1 次。
(2)凍幹血漿：大量丙種球蛋白治療無效者，可每月輸入凍幹血漿1 次。
(4)治療併發症。
(5)對症支持療法。
2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)，本病治療與X 連鎖無丙種球蛋白相似，主要以γ球蛋白替代療法和預防性抗體爲主。伴吸收不良與繼發性酶缺乏者可採用飲食療法，對食物進行加工處理。
3.選擇性IgA 缺乏症(selective IgA deficiency)，多數不需治療。本病迄今尚無替代療法。如有呼吸道感染、胃腸道症狀、過敏反應和自身免疫疾病應按不同疾病進行相應處理及治療。
4.嬰兒暫時性低丙球蛋白血癥(infantile transienthypogammaglobulinemia)，如嬰兒生長正常，IgG＞2.0g/L，並證明有抗體產生功能，且無感染或感染很輕者，一般不需特別治療。IgG 水平低、抗體產生遲緩者，可用γ球蛋白或免疫球蛋白治療，直至患兒能夠合成Ig。對感染可用抗生素治療。
12 併發症
1.X 性連鎖無丙種球蛋白血癥，可併發支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、中耳炎、腦膜炎和癤腫等。部分病人可發生非化膿性關節炎，ECHO 病毒廣泛播散，還可併發慢性肌炎、亞臨牀型肝炎、心肌炎。
2.常見變異型免疫缺陷病，可併發脾大，溶血性貧血、血小板減少性紫癜、甲狀腺炎和類風溼性關節炎。
13 預後及預防
預後：
1.X 性連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia)，早期給予免疫球蛋白治療者，多數預後良好。有持續腸病毒感染或惡性組織細胞病者預後差。
2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)，經合理治療後預後較好。女性可有正常妊娠分娩，但嬰兒出生後6 個月內可發生低丙種球蛋白血癥，累及細胞免疫、感染控制困難者則預後較差。
3.選擇性IgA 缺乏症(selective IgA deficiency)，無嚴重併發症者有存活60～70 歲的報道，及時發現合併症並給予相應治療者可使壽命延長，少數IgA缺乏症能自行緩解。
4. 嬰兒暫時性低丙球蛋白血癥(infantile transienthypogammaglobulinemia)，經合理治療者預後良好。
預防：
1.免疫缺陷病的篩檢和認證
(1)病史調查：瞭解患兒在出生前其母在妊娠期間有無風疹感染、鉅細胞病毒感染等，是否服過可能致畸的藥物。
(2)發病年齡：患兒最早出現感染症狀的時間，感染次數，如腹瀉、皮膚上的膿性斑點等；發育緩慢的時間，嬰兒出生後6 個月的前後比較。
(3)家族史：免疫缺陷病兒如沒有致畸因素，常伴有家族病史。有的是伴性染色體遺傳，若其母系中有此病患者，則對診斷有助。有的是常染色體隱性遺傳。
(4)體格檢查：體格檢查及X 線檢查可對既往感染和支氣管擴張及其後遺症取得證明。免疫缺陷病患兒共同表現發育不良。連續記錄的身高、體重曲線，可能越來越接近、直至低於正常範圍的下限。觸摸不到淋巴結或扁桃體小於正常。有些細胞免疫缺陷綜合徵和抗體缺陷綜合徵患兒，可發生淋巴結病；共濟失調性毛細血管擴張症患者，有毛細血管擴張和共濟失調表現。聯合免疫缺陷症者，可能呈現短肢侏儒症。Chédiak-Higashi 綜合徵患者有眼及皮膚白化症。選擇性抗體缺陷綜合徵常見的感染是化膿症和呼吸道感染。其病原多爲葡萄球菌、鏈球菌、流感桿菌等。細胞免疫缺陷者易患真菌感染，如念珠菌感染。病毒感染者預後不良，如麻疹、肺炎等。
(5)實驗室檢查：①血細胞計數：免疫缺陷病患者，白細胞總數可能減少。中性粒細胞與淋巴細胞比例有異常變化。正常人的淋巴細胞爲1.5～3.0×109/L，小兒可能偏高一些。經淋巴細胞分離液分離的單個核細胞，用E 玫瑰花結反應和EAC 玫瑰花結反應鑑別T、B 細胞比例。或用熒光素標記抗體法進行OKT 試驗，檢測T3 陽性細胞，確定T 細胞比例。同時，用熒光素標記抗體法檢測T4 和T8表面抗原的T 細胞，以確定TH 和TS 的比值。正常人的TH 與TS 之比爲1.2～1.4∶1。③免疫球蛋白檢測及免疫試驗：取患者血清作免疫球蛋白的測定，主要測定IgG 及其亞類含量，IgA 和IgM 含量，並收集唾液檢測SIgA 含量。正常人的IgG亞類分γ1、γ2、γ3 和γ4，總量爲600～1600mg/100ml，平均爲1240mg/100ml；血清IgA 含量爲200～500mg/100ml，平均爲280mg/100ml；IgM 含量爲60～200mg/100ml，平均爲120mg/100ml。免疫試驗是檢測患者抗體功能的。用患兒血清測量鏈球菌溶血素效價(抗“O”試驗)，因爲嬰兒出生後絕大多數都能受到乙型鏈球菌感染。也可以用破傷風類毒素(或噬細體?Xl74)給患兒接種，3 周後檢查抗毒素(或?X174 抗體)產生情況，以確定Ig 效應。特別是當血清免疫蛋白含量和種類無大的異常變化時，更應進一步證明抗體的特異性效應。③細胞免疫試驗：除前述的淋巴細胞數T 和B 的比例、TH 和TS 比例檢查外，還需進行以下功能檢查：T 細胞轉化試驗、白細胞趨化試驗、吞噬細胞的吞噬和殺菌功能試驗、B 細胞轉化試驗、各種細胞毒試驗等。細胞免疫功能體內測定法是直接反映免疫細胞的功能試驗。可採用遲髮型皮膚超敏試驗，如患兒接種過卡介苗後可用結核菌素(OT)試驗，或毛癬菌素、念珠菌素皮膚試驗。也可以用二硝基氯苯(或二硝基氟苯)塗布前臂法，使受試者致敏，2～3 周後再檢查其皮膚過敏反應。植物血凝素的皮內試驗，也可以檢查其細胞免疫功能。④血清中補體檢測：首先檢測血清總補體活性。用致敏綿羊紅細胞，加受試者不同量的新鮮血清，測定出溶血曲線。再按公式計算出受試者血清總補體活性。此外，還可以檢測各補體成分C1～9 的存在與否，主要是測定C3 和C1q。
(1)預防遺傳性免疫缺陷：免疫缺陷的遺傳因素佔很大比重，尤其以嚴重者爲最。因此，對有免疫缺陷傾向者，如反覆罹患多發性化膿症者，無明顯傳染因子的腹瀉者，經常施用抗生素抗感染者等，在婚前應作免疫學檢查。提請免疫實驗室進行免疫細胞、血清免疫因子及有關的細胞因子檢測，以及體外、體內免疫功能檢查。同時，要作遺傳查詢，包括男女雙方的個人既往史、家族史、畸形體等。對有齶裂、脣裂者可進一步檢查胸腺和胸腺功能；皮膚白化者要檢查其與Wiskott-Aldrich 綜合徵的關係。
(2)預防致畸性的嬰兒免疫缺陷：爲避免胎兒致畸引起的免疫缺陷，除如上查詢胎兒父母的個人既往史、家族史、畸形體等外，還要避免母親在孕期受風疹病毒、鉅細胞病毒等感染，防止服用有致畸傾向的藥物，防止有害射線，如γ射線、X 射線輻照等等。產前檢查中，要注意胎兒有否畸形，畸形兒可以中斷妊娠。
(3)預防繼發性免疫缺陷：加強體育鍛煉，保持身心健康。防止過度疲勞和營養不良。積極治療可能導致免疫缺陷的傳染性疾病，正確使用治療藥物、免疫抑制劑或免疫調節劑；必要時補充缺失的免疫因子，保證免疫功能正常。
3.免疫缺陷病的二級預防措施 當懷疑爲免疫缺陷疾患時，應儘早做出診斷，提請免疫實驗室做檢查。如果是嬰兒要做好罹患感染和身體發育的記錄，防止在6 個月後的重症感染。
(1)抗感染：抗感染性治療及防感染的清潔環境隔離，減少人際接觸。
(2)輸注非特異性免疫因子：嬰兒可輸注母血和正常人血漿。對嚴重細胞免疫缺陷者，不可輸入全血，以防止移植物抗宿主病((GVHD)的發生。
(3)特異性免疫因子的補充：免疫球蛋白的補充，對體液免疫缺陷者抗感染是有效的。免疫球蛋白的輸注，一般以每週50mg/kg 體重爲宜。也可以2 周輸注一次，劑量加倍即可。
(4)骨髓移植或胎肝細胞移植：這種方法對嚴重聯合免疫缺陷病患者預防感染曾獲得成功。其成功的關鍵是組織相容性配型要準確，否則，發生GVHD，預後不良。
(5)胎胸腺移植：對Di George 綜合徵患者移植4～6 個月的胎兒胸腺，可使患兒在1～3 周內，細胞免疫功能部分轉爲正常或改善。這種移植仍存在着GVHD的危險。
(6)其他療法：用胸腺肽(素)治療某些細胞免疫功能缺陷者，有過成功的報道，它能使患兒淋巴細胞在體外試驗中，許多項目得到改善，其血清免疫球蛋白濃度也增高。轉移因子治療Wiskott-Aldrich 綜合徵或慢性黏膜、皮膚念珠菌病，半數受者臨牀上有進步，實驗室檢查有明顯的改善。白細胞介素2(IL-2)，具有很強的免疫增強作用，多種免疫缺陷病IL-2 水平降低，有人試用外源性IL-2治療SCID 取得了一定的效果。Pahwa 等(1989)用IL-2 治療31 例於6 個月時被診斷爲SCID 的女嬰，結果使患嬰的T 細胞免疫功能明顯增強，臨牀症狀顯著改善。對嚴重聯合免疫缺陷病，美國已有兩例基因治療成功的報道。這項複雜的療法如果能使子代遺傳基因正常，將是最好的預防方法。
14 流行病學
由於免疫學的進步和實驗免疫技術的發展，對免疫缺陷的認識有了很大推動。但到目前爲止，國內還沒有對人羣免疫缺陷病完整、系統的調查報告。免疫缺陷是廣泛存在的，由於原發性特異性免疫缺陷患兒和原發性非特異性免疫缺陷的患兒多在病期夭折，因而成年以後此類疾病極爲少見。但與免疫缺陷和特應性的發病機制有關的病例，有人估計可佔10%以上。原發性免疫缺陷病例中，以體液免疫缺陷多見，尤其選擇性IgA 缺乏最多。有調查稱，IgA 缺陷者，占人羣1/700。原發性免疫缺陷病例中各類型免疫缺陷所佔比例如下：體液免疫缺陷爲50%～75%；混合型免疫缺陷爲10%～25%；細胞免疫缺陷爲5%～10%；吞噬功能缺陷爲1%～2%；補體缺陷爲＜1%。
繼發性免疫缺陷：在中老年人中則不少見，隨着年齡的增長及衰老徵的出現，免疫器官老化、衰退，免疫識別、清除及調整平衡功能亦即低下。此時，一方面表現爲免疫缺陷病增多，另一方面也容易罹患自身免疫性疾病。我國老齡人口1992 年已達1 億，佔總人口8%，2050 年可能達到2.3 億，佔20%以上。在現代社會中，污染環境的因素增多，老齡人羣比例增大，都是獲得性免疫缺陷病增加的因素。因此，防治免疫缺陷病將是一項重要的課題。Bruton 免疫球蛋白缺乏症：該病多發於出生6 個月以後的男性嬰兒。常見的可變異型免疫球蛋白缺乏症(common variable agammaglobulinemia)：其區別主要是發病年齡較晚。選擇性IgA 缺乏：大多數選擇性IgA 缺乏者包括兒童，存有自身抗體，自身免疫性疾病則是這些人常見的。