3 疾病別名
老年特發性肺間質纖維化,老年人特發性肺纖維變性,老年人特發性肺纖維化,老年人隱匿性致纖維化性肺泡炎,老年人Hamman-Rich 綜合徵,senilecryptogenic fibrosing alveolitis,senile idiopathic pulmonary fibrosis
5 疾病分類
老年病科
6 疾病概述
特發性肺纖維化係指原因不明，侷限於肺間質纖維化，過去曾使用過Hamman-Rich 綜合徵， 隱匿性致纖維化性肺泡炎(cryptogenic fibrosingalveolitis CFA)等病名，IPF 和CFA 都代表着同一個原因不明的慢性瀰漫性的肺實質的炎症性疾病。可見於各種年齡，但平均都在50 歲以上。進行性加重的呼吸困難爲最主要症狀，佔84%～100%。
7 疾病描述
特發性肺纖維化係指原因不明，侷限於肺間質纖維化，過去曾使用過Hamman-Rich 綜合徵， 隱匿性致纖維化性肺泡炎(cryptogenic fibrosingalveolitis CFA)等病名，IPF 和CFA 都代表着同一個原因不明的慢性瀰漫性的肺實質的炎症性疾病。IPF 可發生在任何年齡，但以50 歲以上老人爲主，是主要累及老年人的一種疾病。男女發病率相仿，多年來對其原因進行研究，並未得到明確結論，目前認爲本病是一種自身免疫性疾病。
8 症狀體徵
IPF 雖可見於各種年齡，但平均都在50 歲以上。
1.症狀 進行性加重的呼吸困難爲最主要症狀，佔84%～100%。呼吸困難的進展速度常因人而異，一般進入呼吸功能不全，影響活動多在1～3 年。另一常見症狀是刺激性乾咳，常較爲嚴重。伴有肺部感染時可有發熱咳黏痰、膿痰等。常伴有乏力、畏食、消瘦等，有時也出現關節痛。
2.體徵 兩側胸腔對稱性縮小，胸部扁平，膈肌上抬。多數病人中下肺部可聽到連續、高調的爆裂音(Velcro 囉音)。杵狀指、趾出現較早。晚期出現缺氧和發紺，氧療對缺氧的改善並不明顯。病人有側臥或仰臥位較坐立或直立時舒適及呼吸困難減輕的特點，與慢阻肺引起的缺氧顯然不同。
10 病理生理
無論是特發性或是隱匿性都說明本病的直接致病因子尚不清楚。但因有家族性肺纖維化患者，因此遺傳因素或先天性易感因子的存在是頗值得研究。而病毒感染或某些藥物是否與本病的發病有關，仍需臨牀流行病學的調查與研究方能明確。由於部分病人出現自身抗體，肺泡毛細血管壁上有免疫複合物沉澱，可能是自身免疫性疾病。IPF 的發病過程可以概括爲肺泡炎、肺實質損傷和修復(或纖維化)幾個主要環節，近10 年來的臨牀基礎研究和分子生物學的進展，對本病的慢性炎症過程有了進一步認識。
1.肺泡炎 一系列研究表明，IgG 可能起調理素的作用，也可能成爲免疫複合物的一部分而作用於肺泡巨噬細胞(AM)表面，使AM 激活，隨之一系列的炎症損傷作用發生。活化的AM 可產生大量纖維連續蛋白(FN)，FN 爲單核細胞與中性粒細胞的趨化因子，使這些細胞從血管內外滲至病竈內，促發肺泡炎，在肺泡巨噬細胞源性生長因子(AMDGF)和活化血小板衍生生長因子(PDGF)的配合下促使成纖維細胞(F6)複製，增生和分泌膠原，FN 到晚期減少或消失，所以FN 增多爲特發性肺纖維化早期。IPF 患者的肺泡灌洗(BAL)液中中性粒細胞(PMN)數明顯高於正常，Crystal等人首先提出中性粒細胞肺泡炎觀點。研究發現PMN 具有釋放自由氧基和強力蛋白酶的作用，並在IPF 發病中對肺實質有損傷作用。研究還發現，IPF 的BAL 液內PMN 比值增高的患者多屬重症進展期。而於病程早期患者中BAL 液中PMN 比值可不增高。有作者報道在IPF 早期患者的BAL 液中淋巴細胞可高達32%(正常爲10%左右)。而在病程晚期IPF 患者T 淋巴細胞僅爲6%，而PMN 爲23%，BAL 中淋巴細胞增多與肺組織標本中肺泡間隔中淋巴細胞浸潤形成的炎症密切相關。相反，與肺組織纖維化，蜂窩形成呈負相關。於是，有作者認爲在形成肺纖維化之前，淋巴細胞聚集可能起損傷肺組織的作用。研究表明，T 淋巴細胞本可介導細胞毒作用，直接破壞肺實質。也有學者提出另一種解釋，淋巴細胞也可能起對抗纖維化作用，因纖維化進展時，BAL 液中淋巴細胞數目接近正常。學者研究30 例IPF，BAL 液中淋巴細胞和PMN 增高，結果20/30 例病情穩定臨牀指數改善，10/30 例病情惡化。觀察中10 例出現了相對性限制性肺功能(VC、TLC 和DLCO)改變。BAL液中嗜酸性粒細胞和淋巴細胞與臨牀指數統計學處理表明，淋巴細胞增高或嗜伊紅細胞減少有利於臨牀狀況改善，預後較好。因爲嗜伊紅細胞增高意味着進入肺纖維化階段。
2.肺損傷 瀰漫性肺實質的炎症造成廣泛肺損傷在IPF 發病中佔重要環節。毒性氧化物，可能是目前被證實的最重要致損傷性物質。活化AM 細胞和粒細胞釋放超過正常7～13 倍，這些氧自由基是肺實質尤其是上皮細胞的強損傷物質；蛋白酶素可能是中性粒細胞來源的膠原酶和其他蛋白溶酶也能直接破壞肺組織；細胞黏附因子(adhesion molecules)或稱結合素(intergrins)的作用。近年來，細胞生物學研究的一項重要進展揭示炎症細胞(淋巴細胞和粒細胞)由血循環進入炎症病區域，並損傷靶細胞、黏附因子起重要的作用。發病機制中亦有遺傳因素參與，同一家族成員中2～4 人皆發病者偶有報道。近年來用多種單克隆和多克隆抗體對患者的肺活體組織進行免疫組織化學研究，發現T 細胞及其多種亞羣在肺泡隔、間質、淋巴濾泡的周邊和纖維化病竈內增多，CD8＋約爲CD4＋的1.5 倍，CD4＋造成肺組織損傷。
3.修復和纖維化 與肺損傷的同時，複雜的修復過程也在進行，包括間質細胞增生，基質成分生成增多，膠原代謝的異常，肺纖維化過程持續發展，以蜂窩肺告終。膠原代謝失常，膠原蛋白是肺基質最主要的構成成分，佔非細胞部分的60%～65%。IPF 基質組織中膠原約佔70%，肺總膠原含量增高不明顯，但膠原Ⅰ型和Ⅲ型蛋白的合成和降解則不正常，病程早期膠原Ⅲ型含量有所增加，隨病程進展可見Ⅰ型與Ⅲ型比值升高。成纖維細胞增多和功能增強，IPF 患者肺標本顯示成纖維細胞數目明顯增多，同時功能也有變化。肺內成纖維細胞異常增生導致Ⅰ型膠原合成和Ⅲ型膠原降解乃是IPF 發病中的關鍵環節。IPF 的發病甚爲複雜，許多重要環節仍未闡明，尚待大量的深入研究工作。然而，在某種持續存在的抗原性物質的刺激下，肺內淋巴細胞聚集免疫球蛋白產生。在某些細胞因子如α-干擾素的作用下，同時還有免疫複合物一道使AM 激活。活化的AM 趨化白細胞形成肺泡炎，造成結締組織和上皮、內皮細胞的廣泛損傷。在AM 釋放生成因子的作用下，成纖維細胞異常增生和活化，膠原代謝異常。一些抑制成纖維細胞增生的成分不能拮抗，F6(成纖維細胞)持續複製，纖維化不斷進展。伴有平滑肌細胞增生，肺內血管受累及，正常的肺泡功能單位閉鎖形成大片瘢痕組織而呈蜂窩肺改變。病理：IPF 的病理特點爲自肺泡炎演變爲間質性纖維化的過程。
4.大體標本檢查 慢性型肺體積縮小，肺已失去正常海綿樣的結構，肺體積變小而硬如橡皮。肺表面粗糙，有大小不等的囊腫突出肺表面。切面佈滿灰白色結節和暗紅色實變，可融合成大片，蜂窩狀廣泛分佈。
5.鏡檢 早期肺泡腔內有漿液蛋白和脫落的上皮細胞，主要爲Ⅱ型肺泡細胞和少量巨噬細胞單核細胞，肺泡壁由於血管擴張，滲出和細胞浸潤，呈瀰漫性增厚，隨病情進展，肺泡腔內的細胞成分逐漸減少，滲出物機化，肺泡壁內出現增生的大量纖維細胞，膠原纖維和平滑肌細胞。晚期肺泡數目明顯減少，閉鎖或殘留裂隙狀不規則的肺泡空隙及細支氣管擴張而形成蜂窩肺。但必須指出，在整個肺中，病變呈點狀分佈，不同階段的病變可在不同部位出現。此外，約有10%的IPF 患者可能發生肺癌，值得注意。
11 診斷檢查
12 診斷
由於IPF 的症狀與體徵均無特徵性，在診斷此病時，和其他肺間質的鑑別診斷既重要，但又比較困難。病史的詳細詢問十分重要，如職業史，有無從事相關職業如石棉接觸史等。生活史，如飼養家禽過敏史，導致外源性過敏性肺泡炎史。再如本病的臨牀特點如突出的呼吸困難，杵狀指、Velcro 囉音等，以及影像學，肺功能檢查異常所見可初步診斷，在病情允許下，進行TBLB 和BAL 檢查。多數患者可獲得診斷。有學者認爲根據以下4 項即可做出最大可能性診斷：①進行性加重呼吸困難的臨牀症狀；②X 線胸片有典型的IPF 的肺瀰漫性陰影，加上高分辨力CT 證實更有價值；③以限制性通氣功能障礙爲主，其中尤以彌散功能的下降有價值，其值常下降30%～50%；④未發現任何其他致病原因。肺間質性疾病有130 多種，絕大多數呈肺瀰漫性損害。有些疾病結合臨牀、實驗室檢查，胸部X 線特點容易診斷，如肺結節病、急性外源性過敏性肺泡炎、硅沉着病等。仍有1/3 的疾病經多種檢查不能確診，尤其是多種間質疾病的晚期皆出現類似肺間質纖維化的臨牀症狀和X 線表現，需肺活檢助診。
14 其他輔助檢查
1.胸部X 線平片變化 早期IPF 患者可顯示雙下肺野的模糊如磨玻璃樣密度增高陰影，提示肺泡性浸潤性病變病理基礎，爲肺泡炎X 線特徵表現。隨病程進展，肺野內出現線性條索狀紋理，錯綜如細網格樣，稱網狀影。晚期則出現粗線條和粗網紋，待肺泡閉鎖，細支氣管代償擴張成囊狀，周圍被大量纖維結締組織包繞時，胸片上即出現蜂窩肺。多數無縱隔、肺門區淋巴結腫大，胸膜不受侵犯，但常因肺大泡破裂出現氣胸。
2.胸部CT 由於CT 沒有組織結構上的重迭，且分辨率高，近年來CT 亦應用於IPF 的診斷，尤其是高分辨率CT(HRCT)，其效果明顯優於胸片和常規CT，HRCT 可發現胸片上無異常表現的肺內間質性纖維化，並有助於分析病變的形態，分佈和嚴重程度。HRCT 應做選擇性掃描，一般作3 個層面，即主動脈弓水平、氣管分叉和膈上1cm 水平，可代表3 個肺野區域的病變情況，以減少放射劑量。HRCT 檢查呈現不規則線樣改變，伴有囊性小氣腔。當出現斑片狀肺泡性滲出性模糊陰影時，反映炎症病變的活動性，小葉間胸膜增厚也是IPF 的一種常見徵象。由於CT 能清楚顯示縱隔和胸膜，可與一些易侵犯此處的間質病提供鑑別診斷的依據。CT 可看到小、中結節和網結節影，有時可看到大片狀高密度病竈，其中可見到扭曲併攏或擴張含氣的支氣管影像。晚期出現蜂窩肺。在大片纖維化附近可見侷限性肺氣腫，表現爲局部含氣量增多肺血管影稀疏。胸膜不規則增厚，尤以中下肺明顯呈瀰漫性分佈。
3.肺功能檢查 一般常規通氣功能測定可發現有關限制性通氣功能障礙，有的氣道阻塞，在與氣道阻塞性疾病鑑別很有幫助。IPF 肺功能檢測爲限制性通氣障礙爲特徵。
15 鑑別診斷
1.結締組織疾病引起繼發性肺纖維化 如硬皮病、類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡，混合性結締組織病、舍格倫綜合徵等。繼發性肺間質性纖維化的臨牀症狀，X 線和肺功能與IPF 完全相似，其不同點是病因不同，結締組織疾病本身被控制後纖維化隨之停止發展，呈穩定狀態。各類結締組織疾病都具有肺外各種不同臟器的損害以及呈現不同的陽性生化和抗體反應。
2.閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(Boop) Boop 典型症狀表現爲亞急性呼吸困難、咳嗽、發熱等，發病較緩慢，絕大多數肺部聽到撕裂音。很少出現杵狀指。血沉快，肺功能爲限制性通氣障礙。X 線胸片表現爲兩種類型：一種爲兩肺基底瀰漫性網狀陰影或爲小結節間質陰影，且無蜂窩肺，肺容積正常；另一種爲兩肺多發性斑片狀陰影，呈浸潤型，也可呈大葉分佈。毛玻璃狀陰影在部分病人有遊走性的特點。確診需要肺活組織檢查。其病理特點爲肺泡，肺泡管存在顆粒樣肉芽組織，肺泡壁伴慢性炎症浸潤，以單核細胞爲主，可有少至中等量纖維，但仍保留肺泡結構。該病臨牀症狀可從輕度自限性到嚴重呼吸困難甚至呼吸衰竭。X 線陰影從輕度短暫陰影到肺間質改變，抗生素治療無效，皮質激素療效理想。
3.肺泡蛋白沉積症 無發熱的肺泡蛋白沉積症，臨牀上出現咳嗽和逐漸加重的呼吸困難，最後死於呼吸衰竭，其特點是咳大量泡沫液樣痰，日達數百毫升，痰和肺組織活檢可鑑別。
4.肺結節病 結節病的第Ⅲ期，部分病人可有肺纖維化表現，但臨牀症狀輕微，無進行性嚴重呼吸困難，無杵狀指出現，臨牀預後良好，纖支鏡活檢，X 線特徵有助診斷與鑑別診斷。
5.藥物性肺纖維化 如降血壓藥，抗癌藥，抗心律失常藥物可導致肺纖維化。其臨牀症狀較輕，停服藥後肺纖維化停止發展，但博萊黴素所致肺纖維化，病情可繼續惡化，潑尼松治療有效、停藥可復發。
16 治療方案
一旦確診爲IPF，不論急性、慢性、早期或晚期病人，都應首先考慮使用皮質激素治療。如能早期使用激素，可減少肺泡炎的發生促使滲出與細胞成分的吸收和防止向纖維化演變。皮質激素可調節炎症和免疫過程，降低免疫複合物的含量，改善肺泡內巨噬細胞的功能，間接影響T 淋巴細胞的作用，使肺泡巨噬細胞產生的趨化因子降低。
1.皮質激素 雖作爲治療的首選，但效果並不滿意，治療有效率在15%～50%，平均20%左右。潑尼松(強的松)的使用，目前尚無公認的統一的經過前瞻性對照研究的治療方案，多憑臨牀經驗進行治療，起始及治療劑量可用1～1.5mg/(kg/d)口服，若臨牀症狀改善2～3 周後逐漸減至30～40mg/d，密切觀察3～6 個月，若病情穩定，漸減至15～30mg/d，維持1 年或更久。皮質激素治療IPF，有一部分病人不能控制病情，此時可配合硫唑嘌呤或環磷酰胺，已有一系列報道認爲在皮質激素治療無效的患者加用或改用此類藥物，可能有一定作用，但無論是治療方案、劑量配伍等均需更多有計劃的前瞻性臨牀經驗積累。
2.環磷酰胺(CTX) 一般用量100～150mg/d 口服，或靜脈400mg 注射1 周1次，或200mg 靜脈1 周2 次。總量可達8～12g，白細胞計數保持不低於4000/mm3。甲氨蝶呤口服較爲方便，10mg 每週1 次口服。
3.中藥治療 也有報道用中藥黃芪預防治療肺纖維化的動物實驗結果令人滿意。認爲黃芪可能通過調節整體及肺局部的自身免疫應答來減輕免疫損傷和肺纖維化。其他對症治療包括氧氣療法，控制細菌和真菌感染十分重要。肺移植已被列爲徹底治療肺纖維化的公認方案，一些技術先進國家已開展並收到效果。
19 預後
IPF 預後不良，無特殊治療方法，其自然發展病程自發病到死亡平均爲4年，雖有少數患者可自然緩解，或病情持續穩定，但大多數患者存活在3～5 年。經皮質激素和綜合治療部分病人可延長到6 年，但最終死於呼吸衰竭。最快的急性型2 周內死亡，最長可達15 年。有的作者統計30 例病人預後，平均發病年齡爲62.1±7.4 歲，3 年內生存率70%，5 年內生存率50%，死亡者中75%死於呼吸衰竭。發現60 歲左右發病者存活時間較長，70 歲左右者死亡率較高。其他如血沉快、血IgG 增高、PaO2 下降程度大、肺功能下降、BALF 細胞總數下降明顯者預後差。因此，可以高齡、呼吸困難較重、慢性炎症、低氧血癥、限制性肺功能障礙、肺部X 線陰影擴大、BALF 細胞總數降低等作爲判斷IPF 預後不良的重要因素。
20 預防
本病的預防應重點對已知病因的繼發性肺纖維化進行防治，如結締組織疾病中類風溼性關節炎、硬皮病、舍格倫綜合徵、系統性紅斑狼瘡等，積極治療原發病，預防併發症，即肺纖維化發生。藥物性肺纖維化，由於過敏引起者立即停藥和恰當治療，預後較好。由細胞毒性反應引起者預後較差。但一旦診斷爲藥物性肺纖維化應立即停藥，並給予皮質激素治療。由於吸入有機塵埃或有毒氣體能引起肺纖維化，要對從事相關職業者進行衛生宣教，做好勞動防護，儘量減少有害氣體或有機塵埃的吸入，若已有臨牀症狀者，停止接觸並應用皮質激素治療，病情和X 線陰影都有明顯好轉。
21 流行病學
IPF 是遍佈全世界的常見病，其精確的發病率目前尚無確切資料證實。過去的數字認爲3/10 萬～6/10 萬，最近的資料認爲男性病人20.2/10 萬，女性13.2/10 萬。因爲大多數IPF 病人未經開胸肺活檢確診，因之統計數字很難準確。IPF 的發病率有逐年增加的趨勢，已從20 世紀60 年代的少見病發展成爲目前的常見病。其死亡率隨年齡的增長而增加，在日本每年男女死亡數爲3/10 萬。另外的統計數字男性死亡率爲3.3/10 萬，女性死亡率爲2.5/10 萬。1988 年英國統計IPF 的死亡例數爲1979 年的2 倍，也反映出發病率的增加。男性患病率略高於女性，多在中年後發病40～70 歲，約2/3 在60 歲後出現症狀，平均診斷年齡爲66 歲，患病率隨年齡增長而增加，70～80 歲達高峯。35～44 歲患病率2.7/10萬。＞75 歲時患病率爲175/10 萬。兒童或青年很少患病。種族、地理環境和職業沒有明顯的相關性。