6 疾病概述
母兒血型不合是因孕婦與胎兒之間血型不和而產生的同種免疫(isoimmunization)。本病對孕婦無不良影響，對胎兒和新生兒可因嚴重貧血而死亡，或因溶血所產生的大量膽紅素滲入腦組織發生膽紅素腦病。
多數病情不重，最早出現的症狀是黃疸，一般在出生後24～48h 內出現，3～7 天內消退，易被視爲生理性黃疸而漏診，有的僅在晚期出現貧血。重症可發生死胎、重度黃疸，或重度貧血，但與Rh 溶血病相比，不論是黃疸程度、貧血輕重、肝脾大小和膽紅素腦病發生率等都比較輕。
7 疾病描述
母兒血型不合是因孕婦與胎兒之間血型不和而產生的同種免疫(isoimmunization)。1938 年Darrow 認識到胎兒血是致病的抗原。胎兒由父親遺傳而獲得的血型抗原恰爲母親所缺少，此抗原通過胎盤進入母體，使母體發生同種免疫，產生的抗體再通過胎盤進入胎兒體內，引起胎兒、新生兒紅細胞破壞，稱新生兒溶血病。這類溶血性疾患僅發生在胎兒與早期新生兒，是新生兒溶血性疾患中相當重要的病因。該病因與免疫和遺傳有關，故可連續數胎均得病。本病對孕婦無不良影響，對胎兒和新生兒可因嚴重貧血而死亡，或因溶血所產生的大量膽紅素滲入腦組織發生膽紅素腦病。
8 症狀體徵
ABO 溶血病的症狀輕重差別很大。多數病情不重，最早出現的症狀是黃疸，一般在出生後24～48h 內出現，3～7 天內消退，易被視爲生理性黃疸而漏診，有的僅在晚期出現貧血。重症可發生死胎、重度黃疸，或重度貧血，但與Rh 溶血病相比，不論是黃疸程度、貧血輕重、肝脾大小和膽紅素腦病發生率等都比較輕。
9 疾病病因
ABO 血型不合是我國新生兒溶血病的主要原因，佔96%，也是高膽紅素血癥常見原因，佔28.6%。國外統計ABO 血型不合約佔出生數15%，有臨牀症狀者3%。我國統計ABO 血型不合妊娠佔總出生數的27.7%，其中20%發病，有臨牀症狀者5%。本症第1 胎髮病佔40%～50%，因爲O 型婦女在孕前常已受其他原因的刺激[如腸道寄生蟲感染，注射傷寒菌苗、破傷風或白喉類黴素，它們具有A 及(或)B 血型物質，某些植物亦具有A、B 血型物質]使機體產生IgG 抗A、抗B 抗體，懷孕後這類抗體通過胎盤進入胎兒體內可引起溶血，雖然母嬰ABO 血型不合很常見，但真正發生AB0 血型不合溶血病要少得多，這是因爲：①IgG 抗A 或抗B 抗體通過胎盤進入胎兒體內後，經血型物質中和、組織細胞的吸附部分抗體被處理掉；②胎兒紅細胞A 或B 抗原位點少，僅爲成人的1/4，抗原性較成人弱，反應能力差，故發病較少。
10 病理生理
血型是人體的一種遺傳性狀，像人體的許多其他性狀一樣受染色體上的基因控制。目前已經發現的人類血型抗原有400 多種，每個血型系統按孟德爾定律獨立遺傳。胎兒從父方遺傳的紅細胞血型抗原，若爲其母所缺乏，這一抗原在妊娠、分娩期間可通過破損的絨毛或通過絨毛上皮裂隙進入母體，激發產生相應的免疫抗體，抗體再通過胎盤進入胎兒體內，與胎兒紅細胞上的抗原結合，可使之凝集破壞而發生溶血。Rh 血型不合時，帶有Rh(＋)抗原的胎兒紅細胞通過胎盤進入Rh(－)母親的血液，產生相應的血型抗體，此抗體又經胎盤進入胎兒循環，作用於紅細胞而導致溶血。Rh 血型不合，胎兒紅細胞經胎盤出血進入母體循環中，被母體脾臟的巨噬細胞所吞噬，需要經相當時間才能釋放出足夠量的Rh 抗原，該抗原抵達脾臟淋巴細胞的相應抗原受體而產生Rh 抗體，這種初發免疫反應發展緩慢，常歷時2 個月以上甚至長達6 個月，且所產生的抗體較弱並系不通過胎盤的IgM。由於胎兒紅細胞進入母體較多發生在妊娠晚期或臨產時，故第一胎胎兒分娩時僅處於原發免疫反應的潛伏階段，即使經胎盤出血發生得較早，但因前述原因，一般第1 胎的發病率很低。當發生原發免疫後再次懷孕，即使經胎盤出血的血量很少，亦能很快地發生次發免疫，IgG 抗體迅速上升，通過胎盤與胎兒的紅細胞結合導致溶血。約有1%的Rh 溶血病發生在第1 胎，這是由於部分孕婦曾接受過Rh 血型不合的輸血，或另有少數Rh 陰性孕婦當她尚爲胎兒時，由於她的母親是Rh 陽性，因此存在血型不合，若此時母親(孕婦)的血有少量經胎盤進入胎兒體內而使之發生了初發免疫反應，這樣當孕婦在第一次妊娠其胎兒是陽性時，只要有少量胎兒血進入孕婦體內即可發生次發免疫反應，產生足夠量的IgG抗體引起發病，這就是所謂的“外祖母學說”。
ABO 血型不合多見於母親爲O 型，具有免疫性抗A 及抗B 抗體，胎兒多數是A 型，特別多見於A1 型，其次爲A2 型及B 型。理論上倘若母親爲A 型或B 型，與胎兒血型不合，也會使胎兒發病，但實際上極少發生。多見於O 型母親的原因是其抗A、抗B 免疫抗體比B 型的抗A 效價，及A 型的抗B 效價爲高；並且O 型的抗A、抗B 抗體主要是IgG，而A 型的抗B 及B 型的抗A 抗體主要是IgM，IgG 抗體爲不完全抗體，分子量較小，能通過胎盤，而IgM 抗體是完全抗體，分子量較大，不能通過胎盤。
11 診斷檢查
診斷：
1.妊娠期診斷
(1)病史：以往有死胎、流產、早產或新生兒出生後很快死亡或於出生後24～36h 內出現膽紅素腦病者，應及時想到並懷疑有母兒血型不合，並應做進一步檢查。
(2)血型檢查：孕婦及其丈夫均須做血型檢查。如丈夫爲A 型、B 型或AB 型而孕婦爲O 型，可能發生ABO 血型不合。如丈夫爲Rh 陽性，孕婦爲Rh 陰性，可能發生Rh 血型不合。
(3)抗體檢測：如孕婦血清學檢查陽性，說明已被致敏，應定期測lgG 抗體效價。孕28～32 周，每2 周測1 次；孕32 周以上則每週測1 次。Rh 血型不合IgG 抗體效價＞1∶32，ABO 血型不合IgG 抗A(B)效價＞1∶128，胎兒可能發生溶血病。不過，抗體效價僅做參考，因效價高低和胎嬰兒的發病及病情嚴重程度並不一定成正比，因爲溶血病的發生還取決於胎盤對抗體通透的屏障作用；胎兒的保護性機制，即胎兒對溶血病的耐受能力等。
①孕婦血清學診斷方法：取孕婦血液6ml(5ml 自凝血，1ml 抗凝血)。另取丈夫血液2ml，加入抗凝管內。母兒血型不合時，血清中的抗體有完全與不完全兩種。後者能通過胎盤進入胎兒體內，故測定孕婦血清中的不完全抗體及其效價，對估計胎兒情況有臨牀實用意義。
A.鹽水凝集試驗
B.膠體介質試驗
C.木瓜酶試驗
②新生兒血清學檢查：取臍血6ml，其中5ml 不加抗凝劑，1ml 加抗凝劑，作下列3 項試驗：①直接Coomb 試驗。②抗體釋放試驗。此法是解決患兒紅細胞的遮斷問題，通過釋放試驗，使新生兒紅細胞上的Rh 抗原釋放出母體IgG 抗體，以便正確鑑定患兒的Rh 血型。③遊離抗體檢查。用標準紅細胞檢測血清中有無遊離的IgG 抗體。
(4)B 型超聲檢查：如胎兒有嚴重溶血，B 型超聲檢查可顯示典型的水腫兒狀態。胎兒腹腔、胸腔均可見積液；胎兒頭顱可見雙重光環(頭皮水腫)、心臟擴大、肝脾大；胎盤實質內光點甚少(胎盤水腫增厚且大)。但輕度溶血時，則無以上典型表現。
(5)羊水檢查：在B 超監護下抽羊水，用分光光度計分析羊水中膽紅素吸光度。膽紅素於450nm 處吸光度差(△OD450)，＞0.06 爲危險值，0.03～0.06 爲警戒值，＜0.03 爲安全值。亦可測定膽紅素含量，孕36 周以上膽紅素正常值爲0.513～1.026μmol/L(0.03～0.06mg/dl)，如增加至3.42μmol/L(0.2mg/dl)，則提示胎兒有嚴重溶血。
(6)少見血型不合的診斷：少見血型不合所致新生兒溶血病的診斷須符合下列條件：①新生兒Coomb 試驗陽性且有溶血性貧血；②母兒Rh 及ABO 血型相符；③母親Coomb 試驗陰性，可排除自身免疫抗體所致的新生兒溶血病；④新生兒血清或紅細胞釋放出對抗其本身少見血型抗原的IgG 抗體。如第④項無條件檢查，在新生兒溶血病臨牀表現的基礎上，加上前叄項，亦可預診爲少見血型抗原所致的新生兒溶血病。
2.產後診斷 對有早發性黃疸的新生兒、水腫兒，出生前未明確診斷者，出生後診斷的主要依據是血清特異性免疫抗體的檢查。①檢查新生兒及產婦血型，以確定有無AB0 或Rh 血型不合。②檢查嬰兒紅細胞是否被致敏，抗人體球蛋白試驗直接法陽性說明嬰兒紅細胞被血型抗體致敏。並可做釋放試驗以瞭解是哪種Rh 血型抗體。③檢查嬰兒血清中有無血型抗體存在及其類型，將嬰兒血清與各標準細胞(CCDee，ccDEE，ccDee，Ccdee，ccdEe，ccdee)做抗人體球蛋白間接試驗。若一患兒血清與上述各標準紅細胞做抗人體球蛋白間接試驗結果CCDee，ccDEE，ccDee，ccdEe 組發生凝集(陽性)而Ccdee，ecdee 組陰性，則可判斷該患兒血清無抗C、抗c 及抗e 抗體。ccDee，ccdEe 組陽性分別表明有抗D 抗E 抗體，則CCDee，ccDEE 組凝集亦因含D、E 抗原有關。④檢查母體血清中有無血型抗體存在，做間接抗人體球蛋白試驗可以證實。同時新生兒應做下列檢查以判斷有無新生兒溶血癥：①血紅蛋白＜140g/L(臍血)，網織紅細胞＞6%，有核紅細胞＞2%～5%；②臍血膽紅素＞51μmol/L(3mg/dl)，出生後72h＞342μmol/L(20mg/dl)，已達危險值，則有新生兒溶血的可能，須進一步觀察黃疸發展的情況，並採取相應措施。
實驗室檢查：
12 鑑別診斷
主要與Rh 溶血病相鑑別。
13 治療方案
由於檢驗診斷方法的不斷完善，新生兒溶血病不但在出生後能確診，而且在出生前也大都可以診斷。若能早期診斷並及時採取適當的治療措施，不但可防止胎兒宮內死亡；並可避免出生後膽紅素腦病的發生。
1.妊娠期處理 預防死胎爲血型不合防治中的關鍵，有以下措施：
(1)以往分娩史、輸血史：凡上一胎有病理性黃疸、貧血、或明確診斷爲Rh溶血病者，或爲水腫胎兒、死胎者，均應警惕本胎有發生血型不合溶血病的可能。
(2)實驗室檢查：先檢查孕婦血型，若爲Rh 陰性或O 型，應檢查丈夫血型。若夫婦血型不合則測孕婦抗體，此在Rh 溶血病尤爲重要。第1 次測定一般可在妊娠第16 周進行，作爲抗體基礎水平。然後於28～30 周做第2 次測定，以後隔2～4 周重複1 次以監測抗體上升速度。
(3)預防性治療：夫婦血型不合時，應對孕婦加強監護，設法提高胎兒抵抗力及孕婦免疫力。
①中藥治療：用茵陳蒿湯(茵陳30g，制大黃6g，黃芩15g，甘草3g)結合辨證加減，自抗體效價升高時起，每天1 劑煎服，直至分娩。此方劑有抑制抗A、抗B 和抗D 抗體的作用。
②綜合治療：爲提高胎兒抵抗力，於孕早、中、晚期各進行10 天的綜合治療。包括25%葡萄糖液40ml 及維生素C 500mg 每天靜注1 次，維生素E 100mg，1 次/d，氧吸入1 次/d，每次20min。預產期前2 周開始口服苯巴比妥10～30mg3 次/d，以加強胎兒肝細胞葡萄糖醛酸酶與膽紅素結合的能力，減少新生兒膽紅素腦病的發生。
(4)胎兒宮內監護：定期B 超檢查，觀察胎兒發育情況及有無水腫。如疑爲溶血病或水腫胎兒，更須密切行B 超檢查，並在B 超監護下行羊膜腔穿刺，進行診斷與治療。
(5)胎兒宮內輸血：宮內輸血可以挽救一部分嚴重溶血且胎齡過小的胎兒，藉以延長胎齡，直至胎肺成熟，再進行終止妊娠。
(6)血漿置換術：Rh 血型不合孕婦，在孕中期(24～26 孕周)，胎兒水腫未出現前，可進行血漿置換術。300ml 血漿可降低一個比數的滴定度。此法比直接胎兒宮內輸血，或新生兒換血安全，但需血量較多。
(7)終止妊娠的指徵：妊娠越近預產期，抗體產生越多，對胎嬰兒的危害也越大。原則爲既防止死胎、又防止因過早終止妊娠而致早產兒死亡。根據過去分娩史、抗體效價滴定度、胎兒胎盤功能，以及參照羊水中膽紅素含量(正常值爲0.513～1.026μmol/L，如增加至3.42μmol/L，則提示胎兒有嚴重溶血)及L/S比值等加以綜合考慮，以選擇恰當的終止妊娠日期及方法。ABO 血型不合者，病情較輕時，一般不需提前終止妊娠。如抗體效價達1∶512，提示溶血較嚴重，如胎兒已成熟可考慮提前終止妊娠。妊娠足月或近足月，預測胎兒已成熟，應適時引產，脫離母體的不良環境。
2.分娩期處理 孕婦於預產期前2 周提前入院。一般以自然分娩爲原則，Rh血型不合需提前終止妊娠者可做剖宮產。臨產後縮短第二產程。分娩後立即斷臍以減少抗體進入新生兒體內。保留臍帶6cm，以1∶1000 呋喃西林紗布包裹，外套消毒塑料袋，以備插管換血用。胎盤端臍靜脈採血，做血型、血常規、血細胞比容、網織紅細胞、有核紅細胞計數；另取不凝血5ml 做直接Coomb 試驗、抗體釋放試驗、遊離抗體試驗。Rh 血型不合者，於產後72h 內給產婦肌注抗D 人血丙種球蛋白300μg，以防下一胎發生胎嬰兒溶血病。
3.新生兒處理 多數患兒可不經特殊治療而自愈。黃疸明顯者，根據血膽紅素情況予以：①藍光療法每天12h，分2 次照射；②口服苯巴比妥5～8mg/(kg·d)；血膽紅素高者給予25%人血白蛋白靜脈注射1g/(kg·d)，使與遊離膽紅素結合，以減少膽紅素腦病的發生；③25%葡萄糖靜脈注射；④貧血嚴重者及時輸血。
14 併發症
嚴重可併發膽紅素腦病，應及早給予積極治療。
15 預後及預防
預後：有的資料報道由本病所致死胎佔0.3%，發生重度高膽紅素佔27.2%，在新生兒期死亡佔1.4%，發生膽紅素腦病佔5.9%，提示應對本病的預後重新評價，本病發生於母爲O 型，子爲A 或B 型者佔95%。
預防：溶血病的發病，需要母體先後兩次接觸抗原，才能產生足夠量的抗體使胎兒受累發病。首先了解孕婦是怎樣致敏的，當母親是Rh 陰性時，胎兒的Rh 陽性紅細胞主要是在分娩過程中，由於胎盤的損傷孕期胎兒紅細胞通過胎盤滲漏進入母體，不過機會少，數量小，進入母體的Rh 陽性紅細胞逐漸聚集在脾臟中，被該處的吞噬細胞所吞噬，但需要相當長時間才能釋放足夠的Rh 抗原，刺激免疫活性細胞產生抗體。開始產生的抗體是IgM，不能通過胎盤，但不久即產生IgG抗體，可以通過胎盤至胎兒。第一次產生抗體的速度慢，數量少，且經過一段時間後即停止增長。但在產生抗體的同時出現免疫記憶細胞，且永久存在，整個過程至少需要8～9 周或6 個月，此時該婦女已致敏。一旦致敏，就不能再恢復到未致敏狀態，至該婦女第2 次再懷孕Rh 陽性胎兒時，抗原再次進入母體後則引起強烈反應，此時產生抗體速度快，數量多，這種情況多發生在第2 次懷孕分娩過程中，即母親需二次接觸抗原纔會使新生兒發生溶血病。因此，預防Rh 陰性婦女發生致敏，必須在第1 次分娩Rh 陽性新生兒後立即進行。故在第1 次接觸Rh 陽性時即應注射抗D 球蛋白。於第1 次分娩Rh 陽性新生兒後72h 內肌內注射抗Rh(D)IgG 300μg，輸血時抗Rh(D)IgG 劑量可按20μg/ml 血計算。產前預防劑量一般主張300μg，若爲流產，孕齡不滿12 周注射50μg，＞12 周注100μg，28 周200μg，然後按照每毫升胎兒血液完全被中和需注射抗D 抗體10～25μg計算，以求合適的劑量。對未致敏的Rh 陰性婦女，在孕28 周時可加註Rhogam300μg，分娩Rh 陽性新生兒後72h 再加註300μg。對有ABO 溶血病史的孕婦，用活血化瘀中藥可取得一些預防效果。
16 流行病學
1.發病率 ABO 血型不合的妊娠佔妊娠總數的20%～25%，而發生ABO 溶血病者僅佔其中的10%，其原因尚未完全明確。
2.胎次與發病的關係 O 型血中抗A(B)IgG 的產生可由自然界廣泛存在的A和B 類似物質(如某些植物、寄生蟲、預防接種等)的刺激而引起。女孩在成熟期前可能已存在這種免疫反應，不像RhIgG 必須由輸血或胎盤破損處滲血，經不同血型紅細胞刺激才產生，因此AB0 溶血病常發生在第一胎，而Rh 溶血病則多發生在第二胎以上的嬰兒。
17 特別提示
首先了解孕婦是怎樣致敏的，當母親是Rh 陰性時，胎兒的Rh 陽性紅細胞主要是在分娩過程中，由於胎盤的損傷孕期胎兒紅細胞通過胎盤滲漏進入母體，不過機會少，數量小，進入母體的Rh 陽性紅細胞逐漸聚集在脾臟中，被該處的吞噬細胞所吞噬，但需要相當長時間才能釋放足夠的Rh 抗原，刺激免疫活性細胞產生抗體。開始產生的抗體是IgM，不能通過胎盤，但不久即產生IgG抗體，可以通過胎盤至胎兒。第一次產生抗體的速度慢，數量少，且經過一段時間後即停止增長。但在產生抗體的同時出現免疫記憶細胞，且永久存在，整個過程至少需要8～9 周或6 個月，此時該婦女已致敏。一旦致敏，就不能再恢復到未致敏狀態，至該婦女第2 次再懷孕Rh 陽性胎兒時，抗原再次進入母體後則引起強烈反應，此時產生抗體速度快，數量多，這種情況多發生在第2 次懷孕分娩過程中，即母親需二次接觸抗原纔會使新生兒發生溶血病。因此，預防Rh 陰性婦女發生致敏，必須在第1 次分娩Rh 陽性新生兒後立即進行。故在第1 次接觸Rh 陽性時即應注射抗D 球蛋白。於第1 次分娩Rh 陽性新生兒後72h 內肌內注射抗Rh(D)IgG 300μg，輸血時抗Rh(D)IgG 劑量可按20μg/ml 血計算。產前預防劑量一般主張300μg，若爲流產，孕齡不滿12 周注射50μg，＞12 周注100μg，28 周200μg，然後按照每毫升胎兒血液完全被中和需注射抗D 抗體10～25μg計算，以求合適的劑量。對未致敏的Rh 陰性婦女，在孕28 周時可加註Rhogam300μg，分娩Rh 陽性新生兒後72h 再加註300μg。對有ABO 溶血病史的孕婦，用活血化瘀中藥可取得一些預防效果。