3 概述
激素抵抗型哮喘的概念，最早是由Schwarfz 等於1968 年提出來的。他們發現有部分哮喘患者對大劑量糖皮質激素治療臨牀反應差，且外周血嗜酸細胞計數在糖皮質激素治療後下降程度顯着低於其他哮喘患者。具有年齡較大、病史較長、氣道高反應性較嚴重以及更易出現夜間喘息症狀等特點。
1.對於已經使用足量激素仍然不能控制症狀的哮喘應警覺激素抵抗型哮喘。
2.需長期應用激素來控制哮喘症狀的患者，則稱爲激素依賴型哮喘。
3.激素抵抗型哮喘的診斷除需明確哮喘診斷規則足量應用激素外，尚需排除導致激素抵抗的因素以及嚴格的鑑別診斷。
4.支氣管擴張藥爲治療激素抵抗型哮喘的一線用藥。吸入激素如氟替卡松和布地奈德、甲氨蝶呤、環孢黴素A、靜脈應用免疫球蛋白、白三烯拮抗藥等均有一定療效。
糖皮質激素作爲哮喘的一線治療已廣泛應用於臨牀。大多數哮喘患者口服大劑量潑尼松短時間內就可使臨牀症狀和病理生理變化得到明顯改善。對於初始診斷的兒童和成人哮喘患者，無論是大劑量還是小劑量吸入激素均能緩解症狀和改善肺功能。但並不是所有哮喘患者對激素的治療都顯示出療效，有一部分患者即使長期或大劑量給予激素，其療效也不理想，此爲激素抵抗型哮喘（glucocoticoid resistant asthma，GRA）。與之相對應，對激素顯示出良好療效的哮喘則爲激素敏感型哮喘 （glucocoticoid sensitiVe asthma，GSA）。
9 流行病學
激素抵抗型哮喘的概念，最早是由Schwarfz等於1968年提出來的。他們發現有部分哮喘患者對大劑量糖皮質激素治療臨牀反應差，且外周血嗜酸細胞計數在糖皮質激素治療後下降程度顯著低於其他哮喘患者。1981年Carmichael等描述了激素抵抗型哮喘的臨牀特徵，並將其定義爲口服強地松龍（劑量≥20mg/d），治療1周後，FEV1改善不超過15%的哮喘。年齡較大，病程較長等特點。
11 發病機制
11.1 激素受體（GR）β亞單位表達增高
GRβ能抑制激素激活GRβ的激素反應報告基因的作用，且這種作用呈濃度依賴性。GRβ可能是激素作用的內在抑制因素，能夠影響各種組織對激素的敏感性，在GRA的形成過程中具有一定作用。
11.2 轉錄因子激活肽-1（AP-1）表達增高
轉錄因子是一些能與炎性蛋白基因的啓動子結合的蛋白，它們受到炎性刺激如細胞因子的作用而激活。激素治療哮喘的作用，大部分是通過抑制轉錄因子如AP-1、NF-κB的非正常表達而實現的。AP-1過度表達可導致激素抵抗。
11.3 熱休克蛋白90（HSP90）的異常
激素通過與靶細胞胞質的GR結合而發揮作用。正常情況下細胞內GR與兩個HSP90結合。當HSP90/GR之比適宜時表現爲正性調節；而HSP90/GR之比過高或過低則爲負性調節。HSP90基因表達水平增高，激素對炎症的抑制作用下降。
11.4 細胞因子的作用
IL-2和IL-4可通過減低GR與配體的結合力而保持對激素的抵抗，IL-13也具有類似的作用。
11.5 大劑量β2受體激動劑
大劑量β2-受體激動劑可減低其GR與DNA的結合力而具有抗激素的活性。吸入β2-受體激動劑可降低內源性激素的作用而使不吸入激素治療的患者哮喘加重，而大劑量的β2-受體激動劑吸入也使吸入激素治療的作用減低，形成激素相對抵抗。
12 激素抵抗型哮喘的臨牀表現
12.1 定義
目前對於激素抵抗型哮喘的診斷還未有一個統一標準。不同標準的區別主要在於應用激素治療的劑量和治療持續的時間有所差異。激素抵抗型哮喘一般定義爲：FEV1佔預計值百分比（FEV1/pre%）≤75%的哮喘患者應用適當劑量激素（如口服潑尼松40mg/d）經過2周治療後，其FEV1的改善幅度≤15%者即可定義爲激素抵抗型哮喘；相反，如果FEV1的增加幅度＞15%則可定義爲激素敏感型哮喘。
12.2 臨牀特徵
與激素敏感型哮喘相比，激素抵抗型哮喘具有年齡較大、病史較長、氣道高反應性較嚴重以及更易出現夜間喘息症狀等特點。在臨牀工作中對於已經使用足劑量激素仍然不能控制症狀的哮喘病人應提高警覺，以便及早發現和診斷GRA，及時避免不必要地使用激素，並採取其他替代性的有效治療控制哮喘發作。
12.3 激素依賴型哮喘
臨牀上有部分哮喘患者需長期應用激素來控制症狀，稱爲激素依賴型哮喘，此類患者口服激素減量時則病情惡化。極少數患者每天需服潑尼松龍40mg維持治療，易誤診爲激素抵抗型哮喘。
16 激素抵抗型哮喘的診斷
16.1 根據前述定義並同時符合下列條件可以診斷GRA
（1）哮喘診斷明確。
（2）激素用量足，患者規則地服用激素，保證有足夠劑量的激素到達氣道。
（6）重度哮喘經嚴格治療至少6個月還須排除靜止狀態下其肺功能本身的異常。
16.2 排除導致激素抵抗的某些因素
（1）患者爲GSA但反應欠佳者：如用藥依從性差、激素劑量不足或用藥時間短、給藥裝置質量不佳、未能終止對致病因素的暴露等。
（2）其他病變誤診爲GRA者：如胃食管反流性疾病、鼻腔分泌物後滴、補體C1抑制劑缺乏、聲帶功能障礙等。
17 鑑別診斷
17.1 繼發於聲帶功能障礙的上氣道阻塞
在臨牀上比較少見，其臨牀表現和哮喘十分相似。但聲帶功能障礙可以通過聯合檢測流速-容量環以及內鏡下直視吸氣時聲帶反常性內收運動得到診斷。
17.2 食管反流性疾病
通過微抽吸或者刺激迷走神經興奮性從而在難治性哮喘中具有重要的意義。研究表明34%～89%的哮喘患者出現胃食管反流，但不一定出現臨牀症狀。合併食管反流性疾病的哮喘患者通常伴有食管張力異常、局部炎症反應持續存在、每小時反流次數增多，每次反流時間延長，食管內pH值＜4。考慮診斷食管反流性疾病時可以監測24h食管pH值，其診斷敏感性和特異性分別爲95%和93%。如果結果陽性，可以口服3個月的質子泵抑制藥苯丙米唑。
17.3 上呼吸道反覆發生的血管性水腫
可導致患者出現哮喘樣症狀。在這種情形之下，喘鳴而不是喘息是主要的症狀，此與顏面水腫、皮膚蕁麻疹等有關。如果這一診斷無法確定，可以檢測補體的含量及其功能以排除補體C1抑制劑缺乏症。
17.4 鼻腔分泌物後滴
此在哮喘患者比較常見，常常繼發於鼻竇疾病。鼻腔分泌物後滴可以引起反覆咳嗽，治療鼻腔分泌物後滴也明顯有助於哮喘的控制。
17.5 以哮喘症狀爲表現的癔病
極難處理，也很危險，迄今沒有十分可靠的診斷方法。
17.6 致喘藥物使用不當誘發哮喘或全身疾病出現哮喘表現
17.6.1 （1）β受體阻滯劑
β受體阻滯劑可以誘發哮喘首次發作，也可以促使原診哮喘進一步加重並更難以處理。
17.6.2 （2）非甾體抗炎藥物
阿司匹林，或者更準確地說非甾體抗炎藥物過敏性症狀累及5%～30%的哮喘患者，顏面潮紅、哮喘、鼻炎等典型表現通常於口服阿司匹林或其他非甾體抗炎藥物30min～2h後出現。這種現象即使是使用高度心血管選擇性β受體阻滯藥或者眼科應用少量的β受體阻滯藥的時候也十分明顯。一旦意識到這一問題，可以選擇其他的替代治療用藥。另一個問題是血管緊張素轉換酶抑制藥引起的咳嗽，在這種情況下也應該選用其他的替代用藥。
17.7 Churg-Strauss綜合徵
Churg-Strauss綜合徵也可以出現哮喘症狀，原診斷哮喘的患者合併鼻炎、皮膚損害以及全身症狀如消瘦等時應該考慮到Churg-Strauss綜合徵的可能。實驗室檢查結果的異常包括外周血和組織中的嗜酸性粒細胞、血沉以及抗中性粒細胞胞質抗體水平顯著增高。
18 激素抵抗型哮喘的治療
18.1 支氣管擴張藥
支氣管擴張藥爲一線用藥，可通過吸入、口服、皮下或靜脈注射途徑給藥。長效β受體激動劑能夠明顯擴張支氣管，應與其他非激素抗過敏藥物聯合應用。吸入抗膽鹼能藥物在部分GRA患者中有良好療效。口服或靜脈注射茶鹼對難治性哮喘能顯示出明顯的擴張支氣管作用。白三烯調節劑在部分患者尤其是合併氣道病變或對阿司匹林過敏的患者具有良好的療效。
18.2 糖皮質激素
激素抵抗型哮喘患者對長時間口服或靜脈注射應用大劑量激素的反應性十分低下，此時激素的治療價值十分有限。然而，有少數患者在超大劑量激素的情況下也顯示出一定程度的反應性，這一部分患者可以短時間試用超大劑量的激素。但使用超大劑量激素很有可能出現類庫欣綜合徵等副作用。最近發現新型的激素製劑如RU24858和RU40066等可望在GRA哮喘治療中發揮作用。目前治療哮喘應用的吸入型製劑氟替卡松和布地奈德具有較強的抗炎作用，而且有明顯的“首過效應”，從而減輕激素的全身作用，臨牀上可以應用。
18.3 甲氨蝶呤（MTX）
甲氨蝶呤（MTX）可抑制氣道對組胺等炎症介質的反應，具有明顯抗炎作用。低劑量（15～50mg/周） 甲氨蝶呤（MTX）能明顯減少嚴重激素依賴型哮喘患者的激素用量。甲氨蝶呤（MTX）的主要副作用爲消化系統反應，大劑量應用有肝毒性。此外還可能抑制骨髓、腎臟損害和皮疹。妊娠早期用藥能致胎兒發育不良，流產、死胎或畸胎。但低劑量用於哮喘治療至今尚未有嚴重副作用的報道。
18.4 環孢素（環孢菌素A,CyA）
環孢素（CyA）可明顯減少激素依賴型哮喘患者激素用量，改善哮喘症狀和減少哮喘發作，但停用環孢素（CyA）後哮喘仍會復發，故需長期使用。環孢素（CyA）的主要副作用有腎毒性和高血壓，還有多毛、周圍神經炎、肝毒性和頭痛。儘管環孢素（CyA）從理論上和臨牀上似乎都是理想的治療GRA藥物，但潛在嚴重副作用和高昂的藥價限制了它的廣泛應用。它的吸入劑型已在動物上證明可緩解氣道高反應性，但尚未應用於人體。
18.5 靜脈應用免疫球蛋白
嚴重激素依賴型哮喘患者給予靜脈內免疫球蛋白治療可減少激素用量、改善臨牀症狀和PEF、對特異性變應原的皮膚反應減弱。但對於應用的劑量和頻率缺少研究資料，而且其價格較貴。
18.6 白三烯調節劑
白三烯調節劑可明顯降低血和痰中的嗜酸性粒細胞數量，改善哮喘症狀，其對哮喘炎症的抑制方式與激素完全不同，可以用來治療激素抵抗型哮喘。
18.7 其他藥物
金諾芬、氨苯碸、羥氯喹和三乙酰竹桃黴素用於治療激素依賴型哮喘可緩解哮喘症狀，減少激素用量，在激素抵抗型哮喘的治療中可能也具有一定的應用價值。