1 重組人生長激素藥典標準
1.1 品名
1.1.1 中文名
1.1.2 漢語拼音
Chongzu Ren Shengzhangjisu
1.1.3 英文名
Recombinant Human Growth Hormone
1.2 結構式
1.3 分子式與分子量
C990H1528N262O300S7 22,125
1.4 來源（名稱）、含量（效價）
本品爲重組技術生產的由191個氨基酸殘基組成的蛋白質，可加適量賦形劑或穩定劑。每1mg蛋白中含重組人生長激素（C990H1528N262O300S7）的量應不少於0.91mg。
（每1mg無水重組人生長激素相當於3.0單位。）
1.5 性狀
本品爲白色凍乾粉末。
1.6 鑑別
（1）取本品適量，加0.05mol/L三羥甲基氨基甲烷緩衝液（用1mol/L鹽酸溶液調節pH值至7.5）溶解並製成每1ml中含重組人生長激素2mg的溶液，作爲供試品溶液；另取重組人生長激素對照品適量，同法制備，作爲對照品溶液。照相關蛋白質檢查項下的色譜條件試驗，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。
（2）取重組人生長激素對照品，加鑑別（1）項下的緩衝液溶解並製成每1ml中含2mg的溶液，取此液300μl、胰蛋白酶溶液（取經TPCK處理的胰蛋白酶適量，加鑑別（1）項下的緩衝液溶解並製成每1ml中含2mg的溶液）20μl與鑑別（1）項下的緩衝液300μl，混勻，置37℃水浴中4小時，立即置-20℃終止反應，作爲對照品溶液。取本品，按對照品溶液的方法製備，作爲供試品溶液；另取不加胰蛋白酶溶液的供試品溶液作爲空白溶液；照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）試驗，用辛基硅烷鍵合硅膠爲填充劑（5～10μm）；以0.1%三氟醋酸溶液爲流動相A；含0.1%三氟醋酸的90%乙腈溶液爲流動相B；流速爲每分鐘1.0ml;柱溫爲35℃；檢測波長爲214nm。按下表進行梯度洗脫。取空白溶液，對照品溶液和供試品溶液各100μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，扣除空白溶液色譜峯後，供試品溶液的肽圖譜應與對照品溶液的肽圖譜一致。
| 時間（分鐘） | 流動相A（%） | 流動相B（%） |
| 0 | 100 | 0 |
| 20 | 80 | 20 |
| 45 | 75 | 25 |
| 70 | 50 | 50 |
| 75 | 20 | 80 |
（3）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。
（4）取本品，加水溶解並製成每1ml中含1mg的溶液，取此溶液90μl，加兩性電解質10μl和甲基紅試液2μl，混勻，作爲供試品溶液；另取重組人生長激素對照品，同法制備，作爲對照品溶液。取對照品溶液和供試品溶液各10μl，加至上樣孔，照等電聚焦電泳法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ F第六法）試驗，供試品溶液主帶位置應與對照品溶液主帶位置一致。
1.7 檢查
1.7.1 總蛋白
取本品適量，精密稱定，加磷酸二氫鉀緩衝液（取磷酸二氫鉀1.70g，加水400ml溶解，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0，用水稀釋至500ml）溶解並定量稀釋成在最大吸收波長處（約280nm）吸光度在0.5～1.0的溶液，作爲供試品溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A）測定，記錄最大吸收波長（約280nm）和320nm波長處的吸光度，按下式計算供試品溶液中總蛋白的含量，以mg計。
V（AMAX-A320）/0.82
式中 V爲供試品溶液的體積。
1.7.2 相關蛋白質
取本品適量，加鑑別（1）項下的緩衝液溶解並製成每1ml中含重組人生長激素2mg的溶液，作爲供試品溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定，用丁基硅烷鍵合硅膠爲填充劑（5～10μm）；以鑑別（1）項下的緩衝液－正丙醇（71：29）爲流動相，調節流動相中正丙醇比例使重組人生長激素主峯保留時間爲30～36分鐘；流速爲每分鐘0.5ml;柱溫爲45℃；檢測波長爲220nm。取系統適用性試驗溶液（取重組人生長激素對照品，加鑑別（1）項下的緩衝液製成每1ml中含2mg的溶液，過濾除菌，室溫放置24小時）20μl，注入液相色譜儀，重組人生長激素主峯與脫氨的重組人生長激素峯之間的分離度應不小於1.0，重組人生長激素峯的拖尾因子應爲0.9～1.8。取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按峯面積歸一化法計算，總相關蛋白質含量不得大於6.0%。
1.7.3 高分子蛋白質
取本品適量，照含量測定項下方法檢查，除去保留時間大於主峯的其他峯面積，按峯面積歸一化法計算，保留時間小於主峯的所有峯面積之和不得大於4.0%。
1.7.4 無菌
取本品，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ H薄膜過濾法），應符合規定。
1.7.5 水分
取本品，照水分測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ M第一法）測定，含水分不得過10.0%。[1]
1.7.6 細菌內毒素
取本品，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ E），每1mg重組人生長激素中含內毒素的量應小於5.0EU。
1.7.7 菌體蛋白殘留量
取本品適量，依法檢查（2010年版藥典三部附錄Ⅸ C），每1mg重組人生長激素中菌體蛋白殘留量不得過10ng。
1.7.8 外源性DNA殘留量
取本品適量，依法檢查（2010年版藥典三部附錄Ⅸ B），每1劑量重組人生長激素中宿主DNA不得過10ng。
1.7.9 生物活性
取本品，照生長激素生物測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅻ P）依法檢查，每1mg蛋白中含生長激素不得少於2.5單位（每年至少測定一次）。
1.8 含量測定
照分子排阻色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ H）測定。
1.8.1 色譜條件與系統適用性試驗
以適合分離分子量爲5000～60000球狀蛋白的親水改性硅膠爲填充劑；以異丙醇－0.063mol/L磷酸鹽緩衝液（無水磷酸氫二鈉5.18g，磷酸二氫鈉3.65g，加水950ml，用磷酸調節pH值至7.0，用水製成1000ml）（3：97）爲流動相；流速爲每分鐘0.6ml;檢測波長爲214nm。取人生長激素單體與二聚體混合物對照品，用0.025mol/L磷酸鹽緩衝液（pH 7.0）[取0.063mol/L磷酸鹽緩衝液（1→2.5）]製成每1ml中約含1.0mg的溶液，取20μl注入液相色譜儀，重組人生長激素單體峯與二聚體峯的分離度應符合要求。
1.8.2 測定法
取本品，精密稱定，用0.025mol/L磷酸鹽緩衝液（pH 7.0）溶解並定量稀釋製成每1ml中約含1.0mg的溶液，精密量取20μl注入色譜儀，記錄色譜圖；另取重組人生長激素對照品，同法測定。按外標法以峯面積計算，即得。
1.9 類別
生長激素類藥。
1.10 貯藏
密閉，2～8℃保存。
1.11 製劑
1.12 版本
《中華人民共和國藥典》2010年版
2 重組人生長激素介紹
2.1 藥品名稱
2.2 英文名稱
Recombinant Human Somatropin
2.3 別名
人生長激素；第三代人促生長激素；思增；基因重組人生長激素；健高靈；速邁個；健豪寧；諾德人體生長激素；健高買；DNA-RHGH；Genotropin；GrowthHormone；Humatrope；Norditropin；Somatropin
2.4 分類
2.5 劑型
2.6 重組人生長激素的藥理作用
生長激生長激素具有促進組織生長、調節代謝等多種生理作用。健高靈（Genotropin）與天然垂體HGH（191個氨基酸）結構完全相同，而速邁個（Smatonorm）則是192個氨基酸的單鏈多肽，其氨基酸序列與天然垂體HGH完全相同，僅N末端多一個蛋氨酸。重組人生長激素可促進骨骼的生長，增加肌細胞的數量和增大肌細胞的體積，促進心肌生長，增加心肌的收縮力，促進體內蛋白質的合成，增加體內氮儲量，增加脂肪氧化分解和糖異生，並提高營養物質的轉換率，調節免疫系統以增強免疫能力。
2.7 重組人生長激素的藥代動力學
重組人生長激素皮下或肌內注射吸收速度較快，肌內注射後血漿藥物濃度達峯時間爲3h，靜脈注射後血漿半衰期達20～30min，長期用藥未見有蓄積作用。
2.8 重組人生長激素的適應證
2.9 重組人生長激素的禁忌證
2.10 注意事項
1.對腦腫瘤引起的腦下生長激素缺缺乏缺乏症（垂體性侏儒症），心臟或腎臟患者慎用。
2.使用重組人生長激素前，應有準確的診斷，爲此，需對腦垂體功能作詳細檢查，包括做專門的刺激試驗。
3.長期連續用重組人生長激素誘發抗體反應，可能降低重組人生長激素療效，應停藥進行適當治療，並定期採用放射免疫法正確檢測抗體濃度。
4.重組人生長激素應現配現用，溶解後置冰箱內保存，於24h內用完。
2.11 重組人生長激素的不良反應
常見有過敏、全身瘙癢、注射部位發紅等反應。偶見有嘔吐、腹脹氣、腹痛等胃腸道反應、水腫、頭痛、注射部位皮下脂肪萎縮、鏡檢見血尿等。有時見ALT和AST升高、肩關節痛、週期性四肢麻痹等反應。
2.12 重組人生長激素的用法用量
肌內注射和皮下注射:重組人生長激素給藥劑量個體差異很大，視患者情況而定。一般劑量是每週0.5～0.7U/kg或每週按體表面積12U/m2，分2～4次肌內注射或6～7次皮下注射，且多采用後一種劑量給藥。使用時用1～2ml注射用水溶解粉劑，應輕輕緩慢轉動，切忌振搖藥液，以防止活性成分變性。配製的注射劑pH值約爲7.8，應正確選擇注射部位，若注射時發生劇痛或抽空針見血，應改換部位，避免在同一部位反覆注射。用於燒傷0.3～0.6U/kg。
2.13 藥物相互作用
2.蛋白同化類固醇、雄激素、雌激素或甲狀腺素，與重組人生長激素同用時，均有加速骨骺提前閉合的危險。
2.14 專家點評
對20例原發性垂體性侏儒症、2例單純性GH缺乏IA型及1例宮內生長停滯的病兒用經典性藥物進行激發試驗並於夜睡眠中採血測GH，確認有GH缺乏。全部病例用重組hGH治療。20例用191肽的Genotropin，3例用192肽的Somatonorm，療程12月（後一組中1例治療6個月）。結果1年後身高增長Genotropin組爲（13.3±1.8）cm，Somatonorm組2例各爲16.0、16.6cm，1例治療6個月後爲7.9cm。療程中出現血清T4下降、輕度肝腫大、一過性血尿者各佔47.8%、30.4%和30.4%。用重組hGH治療特發性生長激素缺缺乏侏儒，給予Somatonorm用量爲0.17U/kg，每週肌內注射3次或劑量爲0.1U/kg，每天皮下注射1次。治療12個月後身高生長速率由每年1.9±1.0cm增加至每年9.2±1.2cm。（P小於0.05）。結果顯示，劑量以每週0.7U/kg分7次皮下注射比每週0.15U/kg分3次肌內注射療效更好。9例患者用藥後8例T4降低，無臨牀甲狀腺功能低下症狀，2例有抗hGH抗體，但不妨礙生長。無其他副作用。具有明顯療效，不良反應少。