1 多索茶鹼藥品標準
1.1 正式名
1.2 漢語拼音
Duosuo Chajian
1.3 標準號
WS-442(X-386)-99
1.4 拉丁文或英文
Doxofylline
1.5 主要活性成分
本品爲1,3-二甲基-7-(1,3-二氧環戊基-2-基)甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮
1.6 性狀
本品爲白色結晶性粉末。
本品在氯仿中易溶,在醋酸乙酯中略溶,在甲醇、水中微溶,在石油醚中幾乎不溶,在稀酸或稀鹼中微溶。
熔點 本品的熔點爲141~145℃(中國藥典1995年版二部附錄VI C)。
吸收係數 取本品,精密稱定,加0.1mol/L鹽酸溶液溶解並定量稀釋製成每1ml約含15μg的溶液,照分光光度法(中國藥典1995年版二部附錄IV A)在273nm
中華人民共和國國家藥品監督管理局 發佈 浙江省藥品檢驗所 審覈
國家藥品監督管理局藥品審評委員會 審訂
寧波天衡製藥廠 北京四達生物技術研究所 浙江新昌製藥股份有限公司 提出
本標準自2000年 1 月 31 日起試行,試行期 年。
保 護 期 年,保護期內,其它單位不得仿製。
1.7 鑑別
(1)取本品約20mg,加鹽酸1ml與氯酸鉀0.1g;置水浴上蒸乾,殘渣遇氨氣即顯紫色,再加氫氧化鈉試液數滴,紫色即消失。
(2)含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品主峯的保留時間應與對照品主峯一致。
(3)取本品,加0.1mol/L鹽酸溶液製成每1ml中含15μg的溶液,照分光光度法(中國藥典1995年版二部附錄IV A)測定,在273nm的波長處有最大吸收,在245nm的波長處有最小吸收。
(4)本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致(中國藥典1995年版二部附錄IV C)。
1.8 檢查
有關物質 取本品,加氯仿製成每1ml中含20mg的溶液,作爲試品溶液;精密量取適量,加氯仿稀釋成每1ml中含0.2mg的溶液,作爲對照溶液。照薄層色譜法(中國藥典1995年版二部附錄V B)試驗,吸取上述兩種溶液各10μl,分別點於同一硅膠GF254薄層板上,以氯仿-環已烷-丙酮(1∶1∶1)爲展開劑,展開後,晾乾,置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品溶液如顯雜質斑點,與對照溶液的主斑點比較,不得更深(1.0%)。
乾燥失重 取本品,以五氧化二磷爲乾燥劑,80℃減壓乾燥至恆重,減失重量不得過1.0%(中國藥典1995年版二部附錄Ⅷ L)。
熾灼殘渣 取本品1.0g,依法檢查(中國藥典1995年版二部附錄Ⅷ N),遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查(中國藥典1995年版二部附錄Ⅷ H第二法),含重金屬不得過百萬分之二十。
1.9 含量測定
照高效液相色譜法(中國藥典1995年版二部附錄V D)測定。
色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑,甲醇-水(1∶1)爲流動相,檢測波長爲273nm。理論板數按多索茶鹼峯計算應不低於2000。
測定法 取本品適量,精密稱定,加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含100μg的溶液,精密量取10μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取乾燥至恆重的多索茶鹼對照品,同法測定,按外標法計算,即得。
1.10 作用與用途
支氣管擴張劑,適用於支氣管哮喘,喘息型慢性支氣管炎及其它支氣管痙攣引起的呼吸困難。
1.11 用法與用量
口服,通常成人每次0.3~0.4g,每日2次。
1.12 注意
對本品或黃嘌呤衍生物類藥物過敏者、急性心肌梗塞患者及哺乳期婦女禁用。
妊娠期婦女,嚴重心、肺、肝、腎功能異常者以及活動性、消化性胃、十二指腸潰瘍患者慎用。
1.13 劑量
1.14 標示量
按乾燥品計算,含C11H14N4O4應爲98.0~102.0%
1.15 類別
1.16 製劑
1.17 規格
1.18 貯藏
密閉保存。
1.19 有效期
三年。
2 多索茶鹼介紹
2.1 藥品名稱
2.2 英文名稱
Doxofylline
2.3 別名
2.4 分類
2.5 劑型
1.片劑:200mg;300mg;400mg。
2.膠囊:200mg。貯法:密閉乾燥處貯存。
3.注射液:10ml:100mg。
4.大輸液:100ml:300mg。
5.散劑:200mg。
6.氯化鈉注射液:100ml(多索茶鹼300mg與氯化鈉900mg)。
7.葡萄糖注射液:(1)100ml(多索茶鹼300mg與葡萄糖5g)。(2)250ml(多索茶鹼300mg與葡萄糖12.5g)。
2.6 多索茶鹼的藥理作用
多索茶鹼是甲基黃嘌呤的衍生物,爲支氣管擴張藥,可通過抑制平滑肌細胞內的磷酸二酯酶發揮鬆弛支氣管平滑肌、抑制哮喘的作用。其鬆弛支氣管平滑肌痙攣的作用較氨茶鹼強10~15倍,並具有茶鹼所沒有的鎮咳作用。多索茶鹼無腺苷受體阻斷作用,故與茶鹼相比,較少引起中樞、胃腸道及心血管等肺外系統的不良反應,但大劑量給藥仍可引起血壓下降等。另外,體內外研究證實多索茶鹼還具有抑制血小板活化因子(PAF)誘導的支氣管收縮以及繼發的血栓素A2生成的作用。在大鼠體內研究中發現多索茶鹼可抑制PAF誘導的胸膜炎及滲出,還可抑制白三烯C4的生成。
2.7 多索茶鹼的藥代動力學
多索茶鹼口服吸收迅速,口服片劑的生物利用度爲62.6%。健康成人單次口服多索茶鹼片劑400mg後,1.18h達血藥濃度峯值1.75μg/ml;如爲單次口服多索茶鹼膠囊400mg後,1.22h達血藥濃度峯值1.9μg/ml;慢性支氣管炎患者靜脈注射100mg(注射時間超過10min),6min後達血藥濃度峯值2.50μg/ml。多索茶鹼吸收後廣泛分佈於各臟器及體液中,以肺組織中含量最高。總蛋白結合率爲48%,超過90%的藥物在肝內代謝,主要代謝產物爲β-羥乙基茶鹼,代謝產物無活性。以原形及代謝產物的形式自尿中排出。口服給藥的清除半衰期爲7.27h;靜脈給藥的清除半衰期爲1.83h,總清除率爲683.6±197.81ml/min。
2.8 多索茶鹼的適應證
用於支氣管哮喘、哮喘性支氣管炎及其他支氣管痙攣引起的呼吸困難。
2.9 多索茶鹼的禁忌證
3.哺乳期婦女。
2.10 注意事項
1.(1)胃、十二指腸潰瘍等消化性潰瘍患者。(2)慢性肺心病患者。(3)快速性心律失常(國外資料)、心臟供血不足等心臟病患者。(4)嚴重血氧供應不足者。(5)高血壓患者。(6)甲狀腺功能亢進患者。(7)肝病患者。(8)腎功能不全或合併感染的患者。(9)癲癇發作患者(國外資料)。
2.藥物對老人的影響:老年患者對多索茶鹼清除率可能不同,用藥時應監測血藥濃度,慎用。
3.藥物對妊娠的影響:動物實驗研究表明,多索茶鹼對出生後發育無影響,但尚無足夠的人類臨牀研究資料,孕婦應慎用。
5.茶鹼類藥物個體差異較大,應根據患者病情變化確定給藥劑量及方法。必要時應監測血藥濃度(如在增大使用劑量時,應注意監測血藥濃度,20μg/ml及以上濃度爲中毒濃度。)。
6.多索茶鹼不應與其他黃嘌呤類藥物同用,與麻黃素或其他腎上腺素類藥物同用時須慎用;與氟喹酮類藥物(如依諾沙星、環丙沙星)合用時宜減量;建議用藥時避免飲用含咖啡因的飲料或食品。
7.用藥時應避免濫用乙醇類製品。
8.用藥過量可導致嚴重心律不齊及陣發性痙攣等,此表現爲初期中毒症狀,應暫停用藥,監測血藥濃度,在上述中毒跡象和症狀完全消失後仍可繼續使用。
2.11 多索茶鹼的不良反應
1.心血管系統:與其他甲基黃嘌呤類藥物如茶鹼相比,多索茶鹼致心率失常作用明顯較低。此外,有多索茶鹼導致心悸及心動過速的報道,尤其是大劑量或靜脈給藥時。
2.中樞神經系統:有極少數患者出現震顫和失眠;有靜脈給藥後發生輕度嗜睡的報道。
2.12 多索茶鹼的用法用量
1.口服給藥:1.片劑:一次200~400mg,一日2次,餐前或餐後3h服用。
2.膠囊:一次300~400mg,一日2次。靜脈注射:一次200mg,每12小時1次,以50%葡萄糖注射液稀釋至40ml緩慢靜脈注射,時間應在20min以上,5~l0日爲一療程。靜脈滴注:將多索茶鹼300mg加入5%葡萄糖注射液或生理鹽水注射液100ml中,緩慢靜脈滴注,滴注時間不少於30min,一日1次,5~10日爲一療程。其他疾病時劑量:合併高血壓、充血性心力衰竭、肺源性心臟病、甲狀腺功能亢進、肝臟疾病、腎功能減退的患者用藥時應減量。國外用法用量參考:成人常規劑量:口服給藥:1.支氣管哮喘:一次400mg,一日2~3次。
3.慢性阻塞性肺疾病:一次400mg,一日2~3次。靜脈給藥:支氣管哮喘急性發作:單次靜脈給予100~200mg;或稀釋後給予一日3~5mg/kg。肝功能不全時劑量:肝功能不全的代謝能力降低,故應減量。其他疾病時劑量:肺源性心臟病患者存在心力衰竭時,多索茶鹼的清除率明顯下降,應根據患者的病情調節劑量。兒童常規劑量:口服給藥:一次200mg,一日2~3次;或一日12~18mg/kg。肝功能不全時劑量:參見成人。
2.13 藥物相互作用
1.巴比妥類、大環內酯類藥(如紅黴素)藥物對多索茶鹼代謝的影響不明顯。
2.食物可降低多索茶鹼的血藥濃度峯值,並延遲達峯時間。