3 概述及分類
大環內酯類抗生素主要由鏈黴菌培養液中提取而得，具有大環內酯的共同結構。大環內酯類抗生素，因分子中含有一內酯結構的十四元、十五元、十六元大內酯環而得名。其療效肯定，無嚴重不良反應，常用做需氧革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧球菌等感染的首選藥，以及β-內酰胺類抗生素過敏患者的替代品。
1、14元大環內酯類，包括紅黴素、竹桃黴素、克拉黴素、羅紅黴素、地紅黴素等。
2、15元大環內酯類，包括阿奇黴素。
4 主要品種
1.早期開發的主要大環內酯類抗生素:
其代表性品種有：紅黴素乙基琥珀酸酯(中國，英國，美國，日本藥典有記載)；依託紅黴素(中國，美國，英國藥典有記載)；紅黴素乳糖酸鹽(中國，美國，英國藥典有記載)；紅黴素抗壞血酸鹽；紅黴素硫氰酸鹽，紅黴素葡庚酸鹽(英國藥典有記載)；紅黴素碳酸乙酯等。
2.近年來開發的主要大環內酯類抗生素：
羅紅黴素(Roxithromycin)、阿奇紅黴素(Azithromycin)、克拉黴素(Clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、氟紅黴素(Flurithromycin)。
5 作用特點
本類藥的共同特點爲：①抗菌譜窄，比青黴素略廣，主要作用於需氧革蘭陽性菌和陰性球菌、厭氧菌，以及軍團菌、胎兒彎曲菌、衣原體和支原體等；②細菌對本類各藥間有不完全交叉耐藥性；③在鹼性環境中抗菌活性較強，治療尿路感染時常需鹼化尿液；④口服後不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；⑤血藥濃度低，組織中濃度相對較高，痰、皮下組織及膽汁中明顯超過血藥濃度；⑥不易透過血腦屏障；⑦主要經膽汁排泄，進行肝腸循環；⑧毒性低微。口服後的主要副作用爲胃腸道反應，靜脈注射易引起血栓性靜脈炎。
6 作用機制
大環內酯類抗生素主要是抑制細菌蛋白質合成。其機制爲不可逆地結合到細菌核糖體50S亞基的靶位上，14元大環內酯類阻斷肽酰基t-RNA移位，而16元大環內酯類抑制肽酰基的轉移反應，選擇性抑制疑團莫釋蛋白質合成。由於細菌細胞在蛋白質合成的過程中，分裂70S型的核糖核蛋白體爲50S和30S兩種亞單位，大環內酯類抗生素與核糖核蛋白體的50S亞單位相結合，抑制肽酰基轉移酶，從而影響核糖核蛋白體的移位過程，妨礙肽鏈增長，抑制細菌蛋白質的合成。該類藥屬靜止期抑菌劑。
7 耐藥性及產生機制
1、產生滅活酶 從大環內酯類抗生素誘導的細菌中分離出了多種滅活酶，使大環內酯類抗生素或水解或磷酸化或乙酰化或核苷化而失活。
2、靶位的結構改變 細菌可以針對大環內酯類抗生素產生耐藥基因，由此合成一種甲基化酶，使核糖體的藥物結合部位甲基化而產生耐藥。
3、攝入減少和外排增多 對大環內酯類抗生素產生耐藥性的細菌可以使膜成分改變或出現新的成分，導致大環內酯類抗生素進入菌體內的量減少，但藥物與核糖體的親和力不變。
值得注意的是，細菌耐藥性正在由單一耐藥向多藥耐藥發展，如細菌可同時對大環內酯類-林可黴素類-鏈陽菌素耐藥（MLSR），簡稱MLS耐藥。
8 臨牀應用
（１）呼吸系統：用於治療葡萄球菌引起的呼吸道感染；鏈球菌引起的扁桃體炎；綠色鏈球菌引起的口咽、呼吸道感染；白喉桿菌引起的口、咽、扁桃體、口腔感染；百日咳桿菌所致的百日咳；對於軍團菌肺炎和支原體肺炎，紅黴素可作爲首選藥應用；擬桿菌所致的口、咽部感染等。
（2） 泌尿生殖系統：主要用於糞鏈球菌所致的泌尿系、生殖器等部位的感染；淋球菌所致的淋病；螺旋桿菌致的粘膜及外生殖器感染等。
（3）其他系統：主要用於立克次體所致的Ｑ熱、傷寒、斑疹傷寒；炭疽桿菌所致的皮膚炭疽、腸炭疽、肺炭疽及腦膜炎；梭狀芽孢桿菌所致的破傷風、氣性壞疽；鉤端螺旋體所致黃疸出血型、肺出血型、流感傷寒型疾病；布氏桿菌所致的肝脾腫大，淋巴結腫大等。
大環內酯類抗生素用於哪些疾病，以上例舉了很多。其獨到之處，主要用於治療呼吸道感染，支原體、衣原體肺炎、軍團菌病，百日咳，白喉帶菌者，紅癬（一種棒狀桿菌所致的皮炎）等。此類抗生素，療效確切，價格低廉，已成爲敏感微生物所致疾病的首選藥。
麥迪黴素、螺旋黴素、乙酰螺旋黴素及交沙黴素，主要用於革蘭陽性菌所致呼吸道、皮膚軟組織、眼耳鼻喉及口腔等感染的輕症患者。
除上述適應證外，阿奇黴素可用於軍團菌病，阿奇黴素、克拉黴素尚可用於流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌所致的社區獲得性呼吸道感染，與其他抗菌藥物聯合用於鳥分枝桿菌復合羣感染的治療及預防。克拉黴素與其他藥物聯合，可用於幽門螺桿菌感染。
9 不良反應
（1）胃腸道反應:胃腸道反應是大部分此類藥物口服後表現最迅速和最直觀的不良反應，可引起噁心、嘔吐、食慾降低、腹痛、腹瀉等，停藥後可減輕症狀。可採取避免空腹用藥，若反應嚴重但又必須使用此類藥物，可在用藥前半小時口服“思密達”或用藥時加用“維生素B 6 ”，以減輕症狀而 不影響療效。
（2）局部刺激:注射給藥可引起局部刺激，故此類藥物不宜用於肌肉注射，靜脈注射可引起血栓性靜脈炎，故滴注液應稀釋至0.1%以下，且靜滴速度不宜過快。
（3）對前庭的影響:靜脈給藥時可發生如耳鳴、聽覺障礙症狀，停藥或減量後可恢復。故靜脈滴注時不宜量大或長時間用藥。
（5）對肝臟的毒害:在正常劑量時對肝臟的毒害較小，長期大量應用可引起膽汁鬱積，肝酶升高等，一般停藥後可恢復，但酯化後的這類藥如羅紅黴素、琥乙紅黴素、阿奇黴素等對肝臟的毒性更大、應短期減量使用，故肝功能不全者應慎用。
（6）對中樞神經系統的副作用:有報道克拉黴素和阿奇黴素發生神經系統副作用，包括幻覺、煩躁、焦慮、頭暈、失眠、惡夢或意識模糊。停藥後症狀逐漸減輕至消失。
（7）部分藥物易透過胎盤如克拉黴素、阿奇黴素等，因此孕婦和哺乳婦女均須慎用，必要時宜暫停哺乳。
（8）本類藥物可抑制茶鹼的正常代謝，故不宜和胺茶鹼類藥物合用，以防茶鹼濃度升高而引起中毒、甚至死亡。必須使用時應到醫院進行茶鹼血藥濃度監測，以防意外。
14 病例
我院2001/2002年輕中度哮喘發作期住院患者40例，男20例，年齡30～50歲；女20例，年齡28～51歲，採取單盲隨機方法分爲阿奇黴素組（A組）和常規治療組（B組）. A組在常規治療（吸入普米克200 μg，每日1次，吸入喘康速氣霧劑0.5 mg，每日3次）的同時加用阿奇黴素（湖北瑞康藥業有限公司），每次0.5 g溶入50 g/L葡萄糖溶液中（濃度爲1～2 g/L）靜點，每日1次，連用15 d；B組僅吸入普米克、喘康速氣霧劑，劑量及用法同A組. 治療前所有患者均行（日本捷斯特公司Chestgraph HI701肺功能儀）肺功能測定，治療中每日早、晚2次（英國葛蘭素公司提供的MICRO SPIROMERT監測PEF）分別監測PEF日變率. 並記錄治療前後喘息、咳嗽、胸悶等症狀. A組在治療5 d後症狀、體徵減輕，半月後基本消失，喘康速氣霧劑減半量至每日0.25 mg無復發，B組在用藥過程中及減量後有間斷髮作. A組治療2 wk後第1秒用力肺活量（FEV1）、第1秒用力肺活量佔預計值的百分比（FEV1%）、最大峯氣流量（PEF），較B組有顯著增高（P<0.05）；A組FEV1, FEV1%，PEF治療後較治療前，亦有明顯增高（P<0.01, 表1）. 治療中每日PEF變異率逐漸下降，A組於第10日<20%，B組於第2周<20%.
討論:
支氣管哮喘是有多種炎性細胞和細胞組份（cellular elements）參與的氣道慢性炎症性疾患，不僅使平滑肌收縮，其他一些特徵如細胞表型的變化更難逆轉，阿奇黴素是一種療效好、不良反應少的新一代大環內酯類抗生素，具有抗菌作用強，半衰期長，組織濃度高的特點. 近年研究表明，阿奇黴素通過影響炎性細胞因子的產生,抑制LPS誘導的iNOS的產生及COx2表達而具免疫調節作用,並可明顯下調支氣管哮喘患者外周血單核細胞（PBMC）中增高的IL4和IL6的mRNA表達,從而起到治療哮喘的作用. 本結果表明阿奇黴素治療輕、中度發作期哮喘，臨牀療效顯著.
15 最新研究成果
酮內酯(ketolide)：3位爲酮基的新14元大環內酯，有兩個以上的作用點。對過去的大環內酯耐藥菌有較好作用。如A-1957730，ABT-773，HMR-3562，泰利黴素(HMR-3647)，HMR-3787，RU-004。TE-802，TE-810等。其中ABT-773對所有呼吸道主要致病菌(包括肺炎支原體，嗜肺軍團菌等)都有強力作用。HMR-3647作爲酮內酯類抗生素中開發的第一種藥物即將上市，其英文名稱爲Telithromycin(泰利黴素)。
酰內酯類(Acylide)：3位脫去糖後羥基被酰化的大環內酯，TEA-0769抗金葡萄活性比克拉黴素強二倍。抗糞球菌比克拉黴素強16倍，體內動態也優於克拉黴素。FMA-199與DMA-481對紅黴素耐藥的肺炎鏈球菌具有優異的抗菌活性，與HMR-3647相似。
氨基甲酸酯類(4-carbamatemacrolide)：14與15元大環內酯4-氨基甲酸酯類對呼吸道革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有較強的活性，包括大環內酯耐藥性肺炎球菌。CP-544372對各種革蘭氏陽性耐藥菌體外活性與HMR-3647相同，動物試驗結果優於HMR-3847，血藥濃度高，半衰期長(6.5小時)，一天給藥4次，可維持與酮內酯相同的血藥濃度。
內酯類(Anhydrolides)：在2-3-間引入雙鍵的A-179461活性低於RU004，但A-185685和A-197800活性高於RU004，且對MLS-C型耐藥菌有效。
紅黴素A環11，12碳酸酯：紅黴素A環11，12碳酸酯有較好的抗菌活性，效價高(2500U/mg)，抗菌作用大於紅黴素，毒性低，但對肝臟的毒性較大(比紅黴素A大5倍)，是其主要缺點。
波蘭Polf藥廠對紅酶內酯環，11，12位上的三醇基進行改造，將紅黴素和碳酸乙烯反應製得紅黴素A環11，12碳酸酯。
紅黴素A環式11，12碳酸天門冬氨酸鹽：抗菌活性強，對革蘭氏陰性菌也有活性，而且毒性較低，據報道對實驗動物支氣管肺炎的治療效果大於紅黴素近5倍，在酸性介質中(PH1.1-1.2)比紅黴素A穩定，無顯著毒性反應。由於其具有優越性和療效而被認爲是一種罕見的衍生物，值得進一步研究。
16 市場佔有率
在我國大環內酯類抗生素市場上，紅黴素用量正在逐步減少，而其一系列衍生物如羅紅黴素，阿奇黴素，克拉黴素，由於較好地解決了副作用在臨牀上使用日益廣泛。目前國內企業競相開發這三個品種，造成了激烈競爭的局面。使得生產能力過剩，價格競爭加劇，不利於市場的規範發展。
紅黴素：我國紅黴素的全國總產量在1996年爲355.8噸，1997年產量增至588噸，1998年～2000年基本保持在550～660噸左右，與市場需求基本平衡。該品1996～1997年國內市場走勢暢快，出口很少。進入1998年後，由於紅黴素衍生物阿奇黴素，羅紅黴素等新品種陸續上市，搶佔了部分紅黴素的市場份額，紅黴素熱已有降溫，原料藥在外銷價80美元/公斤。
阿奇黴素(Azithromycin，Zithromax)：商品名爲希舒美，1990年9月由輝瑞公司在英國首次上市，1991年在美國上市。它在2000年世界市場上的銷售額爲13.82億美元，比1999年增長了5.6%，在世界前200個暢藥中列在第25位(1999年排名第21位)。2000年在國內醫院的用藥金額佔整個抗感染用藥金額的1.85。在大環內酯類抗生素排在第一位。
在國內，除了大連輝瑞製藥生產的希舒美外，深圳製藥廠的舒美特，北京大洋藥業的泰力特，石藥集團的維宏等也紛紛上市，尤其是維宏，嚴迪(羅紅黴素)，利君沙(琥乙紅黴素)在市場上形成了自己的品牌。利君沙已熱銷市場多年，良好的品牌知名度使其至今仍保持着較好的銷勢。嚴迪更是靠廣告的大力宣傳。在2001年全國抗感染藥品零售市場的銷售額名列第六。
克拉黴素(Clarithromycin，Biaxin)：是取代紅黴素的大環內酯類抗生素之一。1991年10月由美國雅培公司獲FDA批准上市。在中國上市的商品名爲克拉仙，劑型有片劑，緩釋片，靜脈注射劑，幹糖漿，其幹糖漿劑是唯一能控制主要革蘭氏陽性，革蘭氏陰性和非典型致病菌菌譜的小兒口服抗生素。該品1995年世界銷售額爲10.5億美元，2000年的銷售額爲11.34億美元，位於世界暢銷藥第11位，國內臨牀用量正不斷擴大。在國內，除了上海雅培製藥公司生產的克拉仙之外。其它品牌還有河南駐馬店的“天文甲欣“，廣州南新制藥的卡碧士；珠海麗珠製藥的甲力，山東淄博新華製藥的百紅優；西安利君製藥的利邁君；南京長澳製藥的澳扶安等，共有近50家企業生產。
硫氰酸紅黴素：硫氰酸紅黴素在2000年的杭州會上曾風光一時，然而時過境遷，到2001年武漢原料會，受國家對紅黴素製劑限價的影響。硫氰酸紅黴素的價格一瀉千里，一下子降到近年的最低點400元/十億。而在2002年硫氰酸紅黴素走勢向下，市況平淡。
羅紅黴素：該品在2001年上半年貨緊價揚，而到下半年順勢而下。武漢會上羅紅黴素原料藥報價1050元/kg。這主要是受硫氰酸紅黴素的價格暴跌的影響，羅紅黴素製劑一哄而起。市場已接近飽和，引致原料從緊缺到出現庫存。但也有部分廠家轉向出口外銷，避開國內時常低價競銷的惡性競爭。2002年其原料藥價格平穩，價格將在1000元/公斤。
17 未來發展
大環內酯類抗生素在臨牀常用約20個品種，其獨到之處是用於治療其它抗菌素無效或有藥物過敏反應時的呼吸道感染，針對支原體、衣原體肺炎，紅黴素類仍是首選藥，另外對軍團菌病、百日咳、白喉帶菌者、紅癬(一種棒狀桿菌所致的皮炎)等有很好的療效。我國大環內酯類原料藥出口主要有紅黴素類、螺旋和乙酰螺旋黴素，在合成抗生素、β-內酰胺類抗生素迅速擴張的年代，大環內酯類原料藥仍有它自己的拓展空間。目前國內已能夠生產全部常用的大環內酯類原料藥，作爲中間體的硫氰酸紅黴素已成爲重要的出口型商品。
與硫氰酸紅黴素相比，克拉黴素、阿奇黴素是大環內酯類新秀，而它們的產銷規模還未形成。但是它們形成了原料藥出口新的增長點，目前其主要的出口目的國集中在東南亞和歐盟。而克拉黴素的主要出口目的國是歐盟的西班牙，同時出口也是以貿易公司代理爲主。
據有關數據，2003年大環內酯類藥物在我國醫院抗感染類藥物應用金額上升到了第4位，佔有7%左右的市場份額，其原料藥又是一個新的出口增長點。鑑於此，目前不少企業已經開始放大產品生產能力。2004年9月，寧夏啓元藥業2000噸紅黴素工程竣工並正式投產，浙江震元製藥也實現羅紅黴素原料藥擴產350噸的目標，華星藥廠從青黴素生產中轉移一部分能力在硫氰酸紅黴素，這些都將進一步擴大大環內酯類藥物的產銷和出口市場。可以預見，今後幾年，大環內酯類原料藥的出口量又將達到新的水平。
大環內酯類抗生素，包括紅黴素及其衍生物正在重新引起世界各國醫藥界的重視，由於其特有的療效，新產品的不斷開發，應用領域的拓寬和發展，在當前各種β-內酰胺及喹諾酮類藥物紛紛崛起時，其在抗感染藥物市場中仍然保持較高的增長率。
國內大環內酯類抗生素與國外相比差距較大。因此，在當前積極發展青黴素及頭孢菌素類半合成抗菌素的同時，國內企業也應重視紅黴素類衍生物與半合成抗菌素得到開發研究。
但同時要認識到：在大環內酯類抗生素市場暢銷的背後也潛在着危機。據統計，我國紅黴素的需求量僅爲生產能力的60%。有40%的生產能力過剩或閒置，並且我國紅黴素生產技術水平低，生產成本高，價格在國際市場上缺乏競爭力，受到出口外銷量小，下游產品及深加工產品對紅黴素的耗用量少，國內市場用量增長不快等多重因素的制約，面對我國大環內酯類抗生素產品目前的狀況，業內人士認爲：引進國外優良菌種：目前國內水平較高的大連藥廠，臺山藥廠只能達到6萬左右發酵單位，而在日本，發酵單位已達到10萬U/mg。國外其它國家也有8-9萬U/mg。可見菌種的差異很大。
開發大環內酯類抗生素應儘量避開國外專利或合資合作，開發國內尚缺或尚無生產的新品種。如：泰利黴素，氮紅黴素，地紅黴素等等。
有條件的可與技術先進的科研院進行聯合，研製開發更新換代的大環內酯類抗生素產品，如泰利黴素，氮紅黴素的衍生物和複方製劑，紅黴素A環式11，12碳酸天門冬氨酸鹽類，大環內酯類抗生素的一些復合劑，新劑型產品等等。