3 概述
Leber遺傳性視神經病變（Leber′s hereditary optic neuropathy，LHON）屬母系遺傳（maternal inheritance）或稱線粒體遺傳，由線粒體DNA11778、14484或3460等位點突變引起。它是遺傳性視神經病變的常見類型，由德國學者Leber於1871年首先報道。主要爲男性發病，但未見可直接遺傳其後代者。女性爲遺傳基因攜帶和傳遞者而本身發病較少。母親將其線粒體DNA傳遞給子女，但只有女兒能將此線粒體DNA傳遞給下一代。此病發病機制一般認爲是由於線粒體DNA點突變導致NADH脫氫酶活性降低，使線粒體產能下降，因而對需要能量多的視神經組織損害最大，久之導致視神經細胞退行性變，直至萎縮。
Leber遺傳性視神經病變的病因一直未能闡明，遺傳方式長期有爭議。既往多認爲屬伴性隱性遺傳，因爲該病的傳遞方式不符合孟德爾遺傳規律。由於在受精時精子只有頭部進入卵細胞，而細胞質不進入卵細胞；亦有人認爲與精子進入卵子時其線粒體退化有關，所以父親體內的線粒體不能進入受精卵而傳給下一代，線粒體基因病表現爲母系遺傳，母親有病子女可能得病，父親患病與否與子女無關。至今尚未發現男性患者可將此病傳遞給後代，均是通過女性垂直傳遞的，提示本病是與母系遺傳有關的細胞質遺傳，但一直未找到有力的證據。直到1988年Wallace等到首先發現該病是由於線粒體脫氧核糖核酸（mt DNA）第11778核苷酸發生突變引起的，即鳥嘌呤（G）→腺嘌呤（A），此突變使呼吸鏈上NADH脫氫酶亞單位4中（ND4）基因編碼的第340位氨基酸由精氨酸變爲組氨酸。雖然它們均爲鹼性氨基酸，但這一位置的精氨酸是高度保守的。由於突變可能降低電子流動效率影響酶的活性，從而減少視神經細胞ATP的產生，細胞功能逐漸喪失，從而導致患者視力受損。該位點突變已被國外學者所證實。該病爲人類首先證實爲線粒體DNA（mtDNA）缺損的一種遺傳病。線粒體DNA突變引起的疾病，稱線粒體病。然而，單一的mtDNA遺傳模式不能解釋LHOH患者男性佔優勢，外顯率逐漸減少，女性患者發病年齡較晚和視神經受累等。
Leber遺傳性視神經病變至今尚無有效的治療方法。有些病人在病程中視力可以自然恢復。
10 流行病學
Leber遺傳性視神經病變發病多在20歲左右，少數可發生於10歲以下或30歲以上，最小可在5歲，最大可在70歲。根據我們的經驗國人發病有偏低的趨勢，15歲以下約佔1/4。根據文獻統計，男性與女性患者之比爲5∶1～9∶1，西方患病率男與女比爲3∶1或9∶1，我國男女之比爲57%∶43%即約爲6∶4，與日本國相近似，顯示黃種人女性發病有增多現象。LHON在北歐及東方亞洲人羣發病率高。兩眼同時或先後發病，可間隔數天或數年，也可延長1年雙眼受累，單眼發病罕見，多呈急性、亞急性發作，其後呈慢性逐漸發展。
11 病因
目前線粒體DNA的位點突變被認爲是Leber遺傳性視神經病變的特異性病徵，國外已報道25個位點突變，一般公認原發突變位點有11778（G→A）佔40%，3460（G→A）佔6%～25%和14484（T→C）佔10%～15%3個，可單獨致病，未在正常人羣中發現。1991年Huoponen等首先在N41基因發現3460位點突變，次年1992年John等發現14484位點突變。我國LHON11778位點突變佔66%，但罕見。現認爲位點突變與LHON密切相關，亦有少數4146及14459位點突變被認爲是與LHON相關的主要致病性突變。
12 發病機制
LHON繼發位點近年來有增多的趨勢，已達22個，雖然它們在LHON患者中發生率比對照組中高，但在對照家系中也存在，一般認爲可能爲多態性，母親發現有異質性，且單獨存在時不患病。有人認爲繼發位點不能改變該病的表現，但也有人認爲可增強表型表達的可能性，可起媒介作用或有低危險性。
13 Leber遺傳性視神經病變的臨牀表現
Leber遺傳性視神經病變遺傳共性爲母系遺傳和傾向於男性發病，臨牀上一般可分臨牀前期、急性期和亞急性期、慢性萎縮期。其特徵呈無痛性視神經病變，急性期視力可急劇下降至僅見指數。視力雖不同程度減退，大多數（佔98%）在0.1左右，很少有全盲者。自發視力恢復可存在，特別是見於兒童期發病，更與不同位點突變有關。視盤充血，盤周有毛細血管擴張及神經纖維腫脹，視網膜動靜脈不同程度迂曲擴張。視野異常可有各種類型，以中心暗點和旁中心暗點最多見。色覺障礙常見爲後天獲得性，病情好轉，色覺障礙也隨之好轉，常以紅綠色盲多見。對家系中未發病者，如檢查發現色覺障礙，視力雖無變化也應隨訪。LHON早期是視網膜受累，其後繼發視神經病變，稱爲視神經網膜病（neuroretinopathy）。VEP檢查有助於瞭解視功能的狀況，對亞臨牀或隱匿性病例更有特殊診斷價值。
13.1 顯性遺傳性視神經萎縮
顯性遺傳性視神經萎縮（dominant optic atrophy）較爲少見，是一種視神經的生活力缺失（abiotrophy）。多發生於10歲以前，多數在4～6歲開始發生雙眼中等程度的視力障礙，大約40%的病人視力在0.3以上，僅15%視力損害較重，低於0.1以下。據統計未見有視力降至手動及光覺者。
外眼及眼前節正常。眼底表現爲視盤顳側輕微蒼白，少數視力障礙嚴重者，可伴有眼球震顫。視野檢查可查見中心、旁中心或啞鈴型暗點。白色周圍視野正常，但因病人有藍色盲，因此藍色周圍視野反較紅色視野爲小。利用圖形及閃光VEP檢查，可查出病人的VEP振幅較低，峯潛時延長。
13.2 隱性遺傳性視神經萎縮
隱性遺傳性視神經萎縮（recessive optic atrophy）更爲罕見，多在出生後或3～4歲以前發病，因此又稱爲先天性隱性遺傳性視神經萎縮。半數以上的病人父母有血緣關係。病人視力多有嚴重損害或完全失明，並有眼球震顫。如果能查視野，可見視野縮小及旁中心暗點。眼底表現視神經全部萎縮、凹陷和視網膜血管變細。因此，有時易與毯層視網膜變性相混淆，但ERG可作鑑別：本病ERG正常，而毯層視網膜變性者ERG熄滅。
LHON家系成員可表現有其他的神經異常，如外周神經病變、頭痛、偏頭痛、智力障礙、震顫、癲癇、耳聾、脊髓後柱受累、小腦性共濟失調、運動失調、肌張力障礙、膀胱無力征等，其他尚可見心臟傳導障礙，多發生在11778位點突變；3460位點突變者易患預激綜合徵。在LHON家系中可見有類似多發性硬化的脫髓鞘疾病。臨牀上有報道在發生視神經病變的同時可見與多發性硬化（MS）相符的症狀和體徵。這些患者的腦脊液及磁共振成像檢查可發現多發性硬化的典型表現，人羣調查中未顯示在多發性硬化患者中mtDNA突變發生率有所增加，看來該兩病之間並不一定有聯繫，但可合併發生。MS患者如合併LHON位點突變，其視神經炎的預後會更差。尚可見有些合併嚴重神經系統異常的LHON，被稱爲Leber綜合徵。如視神經病變尚有運動失調、痙攣、精神障礙、骨骼肌異常、急性嬰兒腦病發作。
有人認爲該病原發於視網膜血管的改變而稱爲“毛細血管擴張性微血管病變”，此種微血管病變在發病前即可出現，因此對該病家族成員應仔細地追蹤檢查眼底。Smith認爲早期可有視盤周圍毛細血管擴張性微動脈血管改變，視盤周圍視網膜神經纖維層腫脹和視盤無滲漏三聯徵。慢性期則逐漸視盤色淡甚至蒼白。
14 Leber遺傳性視神經病變的併發症
15 實驗室檢查
15.1 PCR-SSCP分析
是檢測mtDNA 片段序列變化或突變的一種簡單而靈敏的基因突變的篩選方法，並有不少改良的方法。對病史已明確的LHON進行mtDNA分子遺傳學檢測較易獲得陽性結果，MaeⅢ識別終點的產生提高了診斷精確度，可避免假陽性或假陰性。
15.2 腦脊液免疫球蛋白及細胞學檢查。
16 輔助檢查
1.眼底熒光血管造影（FFA） 在急性期視盤呈強熒光，血管高度擴張，視盤黃斑束毛細血管充盈、延緩缺損等，FFA檢查可早期發現有發病可能的患者及攜帶者，因此可用於遺傳諮詢，對無症狀而有輕微血管改變者，有可能在數年後發病。
17 診斷
主要根據病史、臨牀表現以及mtDNA實驗室檢查結果判定診斷。
18 Leber遺傳性視神經病變的治療
Leber遺傳性視神經病變至今尚無有效的治療方法。因爲有些病人在病程中視力可以自然恢復，所以對任何治療效果的評價均應慎重。目前此病被作爲基因治療的重點研究對象之一。
爲減少對視神經的毒性損害，應告誡患者戒菸和戒酒。雖然臨牀有使用神經營養藥物治療，但並無肯定的療效。日本目前對於急性期病例使用血管擴張劑艾地苯醌（idebenone）聯合維生素B2、維生素C、泛癸利酮（輔酶Q10）和前列腺素類的降眼壓藥異丙烏諾前列酮（Isopropyl unoprostone），旨在縮短視力恢復的時間。
19 預後
有些Leber遺傳性視神經病變病人，在視力減退數月甚至數年以後，視力可以部分甚至全部恢復。這種視力部分或全部恢復的病例，據統計可分別爲29%及12%。視力一旦有所恢復，通常很少會再減退。