3 疾病別名
外陰黑素瘤
6 疾病概述
外陰惡性黑色素瘤與其他部位的黑色素瘤生物學行爲方面顯着不同，預後也顯着差於後者。黑色素瘤是來自於神經嵴黑色素細胞且較少見的惡性腫瘤。可發生於婦女的任何年齡，但隨着年齡的增加發病也逐漸增多，但發生在青春期的極少。
常見的主訴是外陰腫塊。其次爲外陰出血或瘙癢，外陰潰瘍、排尿困難、疼痛，頭痛和體重減輕不太常見，這些症狀往往出現於較晚期的患者。若疾病的晚期腹股溝部位由於腫瘤的轉移可出現腫脹。一些合併有先前存在痣的患者痣增大等改變。
7 疾病描述
外陰惡性黑色素瘤與其他部位的黑色素瘤生物學行爲方面顯着不同，預後也顯着差於後者。黑色素瘤是來自於神經嵴黑色素細胞且較少見的惡性腫瘤。黑色素細胞主要位於皮膚表皮，鑲嵌於基底細胞之間，因此惡性黑色素瘤好發於皮膚及近皮膚的黏膜。處理皮膚黑色素瘤的方法不能適用於外陰黑色素瘤，同時由於外陰黑色素瘤的罕見性使得不能單從一箇中心的長期回顧性研究中，得出一些有關該病生物學及對處理有顯着性指導性意義的結論。按治療外陰鱗狀細胞癌的方法，行外陰廣泛切除術及單側或雙側腹股溝淋巴結清掃術並沒有達到預期的治療結果，因此，外陰黑色素瘤的診斷治療及生物學行爲研究尚需深入下去。
8 症狀體徵
外陰黑色素瘤的症狀類似於其他外陰惡性腫瘤。儘管外陰黑色素瘤可無症狀偶然體檢時發現，但其最常見的主訴是外陰腫塊。其次爲外陰出血或瘙癢，外陰潰瘍、排尿困難、疼痛，頭痛和體重減輕不太常見，這些症狀往往出現於較晚期的患者。若疾病的晚期腹股溝部位由於腫瘤的轉移可出現腫脹。一些合併有先前存在痣的患者痣增大等改變。 Rafnarsson-Olding 報道198 例外陰黑色素瘤，34.8%者出現外陰出血症狀，28.3%有外陰包塊史，15.2%和13.6%患者分別感到外陰的瘙癢和燒灼刺激感，排尿不適和陰道排液分別佔12.1%和10.6%，潰瘍、疼痛、局部變黑等症狀出現比率不超過5%。
外陰黑色素瘤的分期：
1.臨牀分期 最早和最簡單的分期系統。I 期：腫瘤侷限於外陰，有或不伴有距原發竈2cm 內的衛星竈。Ⅱ期：腫瘤播散到區域淋巴結，也包括距原發腫瘤轉移2cm 以上，位於原病竈區域淋巴引流以內的皮膚或皮下結節。Ⅲ期：腫瘤轉移超過區域淋巴結範圍。
2.FIGO 分期和TNM 分期。
3.顯微分期 1969 年Clark 按惡性黑色素瘤對真皮乳頭層、網狀層及皮下脂肪層的侵犯程度、所涉及患者的預後不同，提出5 個侵犯等級。1970 年Breslow提出腫瘤厚度(浸潤最深的截面上測量)與腫瘤最長徑的乘積來估計預後，同樣將黑色素瘤分爲5 個等級，也就是說clark 按皮膚的解剖標記而Breslow 按腫瘤的侵犯厚度進行分級。但由於外陰陰脣部位的皮膚缺乏定義明確的真皮乳頭，Chung等又提出了Breslow 改良分級。
4.美國癌症聯合會(AJCC)分期 。
9 疾病病因
外陰惡性黑色素瘤常來源於結合痣或複合痣。儘管有一些外陰惡性黑色素瘤家族史的報道，但有關家族性外陰黑色素瘤的材料幾乎缺如，有皮膚黑色素瘤家族史者患外陰惡性黑色素瘤的年齡早於無家族史者，二者相對應的年齡爲44.8 歲和49.7 歲。有家族史者可能有多發病竈和良好預後傾向。與妊娠有關的證據存在有懷疑，尚未定論。其他因素如性夥伴、激素影響等也未顯示出與外陰黑色素瘤發病有關。
10 病理生理
1.黑色素瘤的臨牀病理生長形式 按照色素瘤的生長發展方式，一般皮膚黑色素瘤可分爲3 種類型：淺表蔓延型、結節型和雀斑型。
(1)淺表蔓延型：尖銳，邊緣呈弧形，表面隆起不平，可出現結節。外觀呈雜色，有褐、棕、灰、黑、粉紅和白色混合組成。在侵犯基質以前有一個範圍相對較大放射狀生長階段，一旦進入向基質垂直生長浸潤階段，臨牀疾病進展相當快。淺表蔓延型約佔皮膚黑色素瘤的70%，1/2～2/3 的外陰黑色素瘤表現爲淺表蔓延型生長。
(2)結節型：有黑色和藍黑色兩種，表面光滑或不平。此型僅存在垂直浸潤生長階段，病史短暫，在診斷時具有較深的基質浸潤。此型佔皮膚黑色素瘤的10%～15%，佔外陰黑色素瘤的25%～50%。
(3)雀斑型：覆蓋面積大而邊沿不齊，顏色爲深淺程度不同的棕色，其特點爲放射狀生長，向深部浸潤發展，確診時一般屬晚期。該型佔外陰黑色素瘤的0%～10%。
2.外陰黑色素瘤的大體觀 常見於無毛髮分佈區，65%～70%起自於或累及外陰的黏膜面，25%僅累及一側大陰脣，10%累及陰蒂，約有20%的患者就診時呈廣泛病變。臨牀經常可見到局部皮膚或黏膜呈藍黑色、黑褐色或無色素不等，病變界限不清，病竈爲扁平、凸起或息肉狀，可有潰瘍、腫脹或皮膚衛星狀轉移結節形成等改變。病變範圍小者數毫米，大者十幾釐米。10%的黑色素瘤爲無色素的黑色素瘤。
3.外陰黑色素瘤的光鏡下特點 黑色素瘤由上皮細胞、痣細胞和梭狀細胞組成，這3 種細胞的黑色素程度不同。組織形態變化很大，可類似於上皮或間葉來源的腫瘤，也可類似於未分化癌。細胞大小差異明顯，呈圓形、多角形、梭形或多形性。核異型性明顯，亦可見多核或巨核細胞。常有明顯的核仁，核分裂象多見。瘤細胞多呈巢狀或瀰漫分佈，少數淺表型瘤細胞僅在表皮內浸潤。
4.外陰黑色素瘤與外陰黑色素痣的關係 10%外陰黑色素瘤是由外陰痣惡變而來。先前存在痣(preexisting nevi) 被認爲是黑色素瘤的前體，Rafnarsson-olding 報道5.5%外陰黑色素瘤合併有先前存在黑痣，均生長在陰脣有毛髮的皮膚部位，71%與淺表蔓延型生長方式有關，生長在有毛髮陰脣皮膚的5 例淺表型生長的黑色素瘤均合併有先前存在痣。鏡下可見良性的皮膚痣、惡性黑色素瘤及不典型的痣細胞相鄰共存，顯示出從良性到惡性黑色素瘤的轉化過渡過程。作者認爲在外陰光滑皮膚部位的黑色素瘤屬於新生黑色素瘤。生長在陰脣有毛髮部位的淺表型生長的黑色素瘤與其他部位的皮膚黑色素瘤一樣，最有可能是來自於外陰黑色素痣的惡變。
11 診斷檢查
診斷：
1.臨牀表現 根據黑色素瘤的病史、症狀和體徵，初步獲得外陰黑色素瘤的診斷並不困難。
2.組織學診斷依據 組織病理學診斷對黑色素瘤是必須具備的，術前可通過簡單病竈直接塗片細胞學檢查的方法行初步篩查，協助早期診斷。小的皮膚病損應呈圓周形地切除病竈，注意切除的邊緣應距周圍正常皮膚0.5～3cm，並帶有部分皮膚下的組織，以便於確定病損的整個厚度。對於大的病損，應用Keys 打孔器(Keys puncb)可獲得一全層厚度的活檢標本。行活檢或活切術時應作好根治術的準備，獲得的標本立即快速冰凍病檢。對任何外陰色素沉着性病變禁忌任意做局部的活切，導致腫瘤的人爲擴散和促使腫瘤轉移。
3.免疫組織化學染色 根據惡性黑色素瘤的皮膚病損不規則、細胞形態及組織結構多樣性、細胞與細胞間見粉末狀黑色素顆粒等特徵，該病的診斷並不難。對於極少色素性黑色素瘤，必須與分化差的鱗狀細胞癌、腺癌及纖維肉瘤等相鑑別。
4.電鏡觀察和組織培養 對HMB-45 陰性的極少色素性黑色素瘤行電鏡觀察，在腫瘤細胞中有前黑素小體及一些黑色素瘤的超微結構特點，以便於診斷和鑑別診斷。無色素的黑色素瘤也可行組織培養產生黑色素。
實驗室檢查：
1.免疫組織化學染色 黑色素瘤細胞Keratin、Vimentin、S-100、HMB-45等抗原的聯合組化染色有助於黑色素瘤的診斷和鑑別診斷。一般Keratin 呈陰性染色，Vimentin 及S-100 全部陽性反應。HMB-45 爲惡性黑色素瘤的特異性抗體，但有些惡性黑色素瘤不表達色素抗原，文獻報道HMB-45 在惡性黑色素瘤中表達率爲90.6%。
其他輔助檢查：組織病理學檢查 單克隆抗體HMB-45 對黑色素瘤有高度敏感性及特異性，以此進行免疫組化染色，可輔助病理診斷。在切除活體組織時應包括一些邊緣的正常組織。
12 鑑別診斷
外陰色素沉着性皮膚病損非常常見，常不被病人注意，通常這些病損屬良性病變，容易與外陰黑色素瘤相混淆，需要與這些常見的病損相鑑別。外陰常見的良性色素沉着病損有單純性着色斑、外陰的黑變病、各種痣、黑棘皮症、脂溢性角化病。外陰惡性腫瘤如上皮內瘤變、鱗癌、基底細胞癌、外陰Paget病等也具有色素沉着改變的特點。由於黑色素瘤組織結構表現的多樣性，光鏡下黑色素瘤細胞中的上皮樣細胞須與鱗癌和腺癌相鑑別，梭形細胞需與平滑肌肉瘤相區別，有時還需與惡性中胚葉(包括絨癌)相區別，尋找細胞及組織內的色素顆粒對診斷有幫助。
13 治療方案
1.外陰色素沉着性病變處理 不必去除所有外陰色素沉着性病變，尤其是良性痣，但臨牀懷疑有惡變或惡性腫瘤存在時活檢是有必要的。所有先天性痣、交界性痣及不典型增生痣應該切除。直徑＞5mm，邊界不規則、不清晰，帶有斑點樣的色素沉着的病變應考慮切除。另外，色素沉着病變增大、色素加深、產生刺激症狀或出現潰瘍出血者應切除。有家族史或黑色素瘤史和(或)其他類似病史的不典型痣應在皮膚癌專家的嚴密監護之下隨訪。
2.手術治療
(1)手術方式：外陰黑色素瘤的處理是一種平衡，既達到局部疾病控制又減少治癒率，並不是手術範圍越大越好。傳統的治療外陰黑色素瘤的標準方法與外陰鱗癌的治療類似，即實施外陰根治性手術加雙側腹股溝淋巴結和盆淋巴切除術。隨着外陰鱗癌治療傾向於個體化和手術範圍的縮小及其他部位皮膚黑色素瘤的治療變的更加保守，外陰黑色素瘤的手術治療觀念也發生了變化。1987 年Davidson 等報道32 例外陰黑色素瘤和陰道黑色素瘤患者，無論是採取根治性手術或單純的外陰切除術或單純局部切除術或是否輔助於放射治療，其治療效果都沒有顯示出差異。作者採用的根治性手術包括單純根治性外陰切除術、根治性外陰切除術加腹股溝淋巴結切除術或前盆腔除髒術。因此作者建議採取局部切除術，若腹股溝淋巴結有轉移的臨牀證據，則加上腹股溝淋巴結的切除。對於外陰的巨塊病竈或廣泛局部復發者應考慮行根治性手術。隨後又有多箇中心臨牀研究也沒有證實廣泛性手術優於切緣2cm 的局部切除術。Verschraegen 和他的同事在2001 年總結了他們在1970～1997 年收治的51 例外陰黑色素瘤的治療情況，結果發現手術技術本身並沒有改變患者的預後。
(2)手術切緣：手術切緣是否徹底與疾病的復發和患者的預後有着顯着的關係。Rose 等發現6 例行保守性手術治療，切緣＜2cm，其中3 例復發，而6 例切緣＞2cm 的患者僅1 例復發。Trimble 和他的同事總結了80 例外陰黑色素瘤患者的治療效果發現，與不完全根治手術相比根治性手術似乎並不能提高患者的預後，建議對於ChungⅡ級浸潤深度≤1mm 的薄病變行切緣1～2cm 局部根治性切除，ChungⅢ級和Ⅳ級的厚病變切緣要求3cm，chungⅠ級行單純切除和密切隨訪即可。爲預防復發即便是＜0.76mm 深的病變也應有足夠的切緣。有的作者提議實施一個具有3cm 手術切緣的局部切除術即可達到所有外陰黑色素瘤的患者的治療效果。國內臧榮餘報道15 例外陰黑色素瘤治療經驗，他們建議早期(AJCCI 期、Ⅱ期)可行單純外陰腫瘤廣泛切除術，切緣距腫瘤邊緣3cm 以上，晚期強調綜合治療，擴大手術並不能改善預後。基於以上的研究，厚度＜1mm 的外陰黑色素瘤切除1cm 的正常皮膚切緣，厚1～4mm 的腫瘤，切除2cm 的皮膚切緣，被一些學者認爲是一種合理處理對策。
(3)區域淋巴結的處理：GOG 分析了71 例外陰黑色素瘤的患者，發現FIGO分期、腫瘤大小和腫瘤的位置、毛細血管-淋巴管的受累和Breslow 的腫瘤浸潤深度等與淋巴結的轉移有顯着關係，而淋巴結的轉移意味着患者的預後極差。從大規模的皮膚黑色素瘤研究中發現皮膚病竈深度＜0.76mm 者淋巴結轉移危險性十分低，將不能從淋巴結切除術中獲得益處，而病竈浸潤深度＞4.0mm 者將有十分高的淋巴結轉移和復發危險性，同樣也幾乎不能從淋巴結切除術中獲得益處。對於原發病竈深度爲0.76～4.0mm 的患者可能從選擇性淋巴結切除術中受益。並不是對所有的外陰黑色素瘤患者均行選擇性的淋巴結切除，Chung 認爲ChungⅡ級( 腫瘤厚度≤ 1mm) 不必行淋巴結切除術。Trimple 等建議病竈厚度＞0.76mm(ClarkⅢ級)的患者行預防性的淋巴結切除術，因爲淋巴結陽性的患者可獲得長期存活。對於淋巴結微轉移的患者預防性淋巴結切除和外陰根治術可使患者10 年生存率達31%。來自Phillips 等的一份前瞻性有關外陰黑色素瘤淋巴結切除術及切除術類型的治療研究，與未行淋巴結切除者比較，陽性的淋巴結切除或陰性的淋巴結切除術都未能顯示出淋巴結切除術治療的優點。綜上所述對於浸潤深度＞0.76mm(ClarkⅢ級)的外陰黑色素瘤患者，側旁病竈者應考慮行同側的淋巴結切除術，中心病竈者行雙側淋巴結切除術。去除臨牀受累的淋巴結總是有
3.化療和放療 既往認爲黑色素瘤對化療和放療耐受，但近些年來的資料顯示晚期患者對化療和放療有效，對晚期患者單採用放療和化療使個別患者生存達10 年以上。常用的化療藥物爲達卡巴嗪(氮烯咪胺)、洛莫司汀(氯乙環己亞硝脲)、順鉑(DDP)、硫酸長春鹼(長春花鹼)、長春新鹼(VCR)等。治療黑色素瘤最有效的化療藥物爲達卡巴嗪(DTIC)，反應率爲15%～25%，僅1%～2%的接受達卡巴嗪(DTIC)治療的患者獲得長期完全緩解。常用DVP 方案(達卡巴嗪、長春新鹼、順鉑)、CPD(洛莫司汀、丙卡巴肼、放線菌素D)方案、BDPT(卡莫司汀、達卡巴嗪、順鉑、他莫昔芬)及VCD 方案。
BDPT 方案：
卡莫司汀(BCNU)：150mg/㎡ 靜脈滴注第1 天，每6～8 周1 次。
達卡巴嗪(DTIC)：200～220mg/㎡靜脈滴注第1～3 天，每3～4 周1 次。
順鉑(DDP)：25mg/㎡靜脈滴注第1～3 天，每3～4 周1 次。
莫昔芬：10mg，2 次/d，口服。6～8 周爲1 個療程。
達卡巴嗪(DTIC)：200mg/㎡靜脈滴注第1～4 天，或800mg/㎡，靜脈滴注，第1 天。3～4 周爲1 個療程。
外陰局部和腹股溝區可採用體外照射，腫瘤累及陰道或陰道復發可採用陰道後裝治療。放療劑量爲4000cGY～5000cGY，對高危患者主要是提高局部控制。對於遠處的腦、骨及內臟的轉移也可採用放療，起到緩解治療作用。不管是常規應用或作爲緩解治療手段，放療僅可以緩解晚期患者的外陰黑色素瘤症狀，仍不能達到痊癒該病。
4.免疫治療
(1)干擾素α：ECOGG (Eastern CooperativeOncology Group)評價280 個患ⅡB 期或Ⅲ期或有區域淋巴結轉移的黑色素瘤病人，137 例爲對照，143 例採用干擾素治療，用法：干擾素20MU/(㎡?d)，靜脈給藥，每週5 次，連用4 周，後改爲10MU/(㎡?d)，皮下注射，每週3 次，共48 周。結果：用藥組無復發生存期和總生存期顯着延長，干擾素治療的受益者是那些淋巴結受累的患者。EC0G進一步的深入研究發現，高劑量的干擾素對那些具有高危黑色素瘤術後患者可顯着延長無瘤生存期和總生存期。這種效果是其他任何藥物、細胞因子及其他形式的疫苗不可比擬的。
(2)疫苗：黑色素瘤是最易產生免疫原性的腫瘤，因此黑色素瘤被作爲腫瘤疫苗治療研究的主要模式。黑色素瘤患者血清中的IgM 和IgG 兩種球蛋白對自體及異體黑色素瘤能起異性反應，大約1/3 的患者合併有腫瘤結節內淋巴結集中的現象。凍幹卡介苗(BCG，結核菌素)有增強網狀內皮系統吞噬力的作用，可採用凍幹卡介苗(BCG)皮膚劃痕法，每次75～150mg，面積7cm×8cm。國內報道15 例生殖道黑色素瘤治療效果，發現生存超過1 年者均採用手術、化療和凍幹卡介苗(BCG)的免疫治療，效果較好。隨着分子生物學技術的發展，一些編譯特異性的黑色素瘤抗原的基因被克隆，特異性抗原多肽分子被確定，利用特異性抗原可刺激機體產生特異性的主動免疫反應原理，已開發出新型特異性強的抗黑色素瘤疫苗。1998 年，Piura 報道1 例25 歲患ClarkⅣ級的原發性外陰黑色素瘤的患者，術後用異源性的特異性抗黑色素瘤疫苗輔助治療，獲得長期緩解，生存超過5年，開創了外陰黑色素瘤主動免疫治療的先河。
(3)阿地白介素(白介素-2)：目前有關單獨白介素的治療劑量、用藥時間還沒達成一致。白介素與化療和(或)干擾素聯合應用的治療方案雖然達到較高的緩解反應率，但不能達到較好的長期存活。
15 預後及預防
預後：
1.一般預後判斷 外陰黑色素瘤的複發率爲51%～93%，最常見的復發部位爲外陰、陰道，其次爲腹股溝。37%～40%出現遠處轉移，最常見的轉移部位爲肺、骨、肝、腦。復發患者，29%出現多發病竈。復發的平均時間爲1 年，患者多死於遠處轉移。疾病出現復發後預後差，平均生存5.9 個月，5%的5 年生存率。外陰黑色素瘤的5 年生存率爲8%～56%，平均爲36%，10 年生存率爲37%。
國內文獻報道的5 年生存率爲20%。Figge 等發現20%外陰黑色素瘤復發患者的復發時間是在5 年或5 年後，這部分復發患者無一例長期生存，這樣外陰黑色素瘤患者長期存活率要比5 年生存率低得多，可能對外陰黑色素瘤的5 年生存率易造成誤解，因此對生存超過5 年以上的患者仍應隨訪，及時發現和治療復發。與外陰黑色素瘤預後有關的因素有腫瘤侵犯的深度、表面潰瘍形成、細胞類型、腫瘤生長方式、腫瘤部位、有絲分裂率、炎症反應、淋巴-血管表面受累、腫瘤的大小、DNA 倍體、年齡、淋巴結轉移、FIGO 分期和AJCC 分期。
2.黑色素瘤的部分分子生物學研究對預後的判斷 流式細胞儀染色體倍體檢測：皮膚惡性黑色素瘤的DNA 流式細胞儀檢測顯示非染色體整倍體是疾病預後較差的指標。Scheistroen 等應用流式細胞儀對75 例黑色素瘤石蠟包埋的組織行染色體倍體檢測，發現二倍體、四倍體、非整倍體及不能評價的患者5 年生存率分別爲60.9%，44.4%，32.5%，71.4%；10 年生存率分別爲60.9%，44.4%，23.2%、42.0%，染色體倍體之間的生存率統計有顯着差異(P＝0.0101)。多因素分析顯示，在初治手術的患者DNA 倍體是疾病無瘤和長期生存的獨立預後因素。在與疾病無瘤生存的預後指標中，DNA 倍體的預測次於血管的浸潤和就診時的年齡，在預測疾病的長期生存方面，DNA 倍體僅次於腫瘤生長的位置。整倍體腫瘤預後最好，非整倍體腫瘤有着較大的復發危險性和較壞的預後。
16 流行病學
外陰黑色素瘤佔外陰惡性腫瘤的3.6%～9%，是外陰第二常見的惡性腫瘤，即僅次於外陰鱗形細胞癌。由於病例分析來源的不同，佔所有外陰惡性腫瘤的比率報道不一，國外文獻報道的發生率有2%，3.6%，6.7%，10%，但總的發生率不超過10%。國內報道的例數少，統計又不全面，外陰黑色素瘤約佔全身皮膚黑色素瘤的2.9%(2/68)，佔同期會陰惡性腫瘤的2.89%(15/519)。
外陰黑色素瘤可發生於婦女的任何年齡，但隨着年齡的增加發病也逐漸增多，但發生在青春期的極少。在一些病例數超過25 例研究年限超過25 年以上者的臨牀研究中，患者的平均年齡在50 歲以上，年齡跨度爲10～96 歲，幾乎1/3的患者在絕經前發病，也有年齡＜20 歲的許多報道，Egan 報道2 例10 歲以前的女孩患外陰黑色素瘤。許多研究一致顯示在50 歲和60 歲婦女有一發病的高峯。該病在1861 年首次被報道，1994 年美國的年發生率爲0.108/10 萬，佔所有婦女惡性黑色素瘤的1.3%；而英國中西部地區每年的發生率僅爲0.08/10 萬；瑞典的外陰黑色素瘤的發病爲每年0.19/10 萬，外陰黑色素瘤的發病未發現有上升的現象。
原發於皮膚的惡性黑色素瘤近年患病例數有上升趨勢。1992 年總髮病率爲每年2/10 萬，美國爲每年7/10 萬，1997 年法國報道爲9/10 萬。外陰黑色素瘤在白種婦女的發病較非洲裔、亞洲及其他膚色較重的人種常見，據統計外陰惡性黑色素瘤在歐洲裔美國人中的發病是非洲裔美國人的2～4倍。