7 疾病概述
卵巢顆粒細胞瘤是卵巢性索間質腫瘤中常見的腫瘤，佔性索間質腫瘤的40%左右。屬於低度惡性，臨牀有晚期復發的特點。
成人型顆粒細胞瘤大約5%發生於初潮前，30%左右發生於育齡婦女，其餘大部分發生於絕經後婦女。
幼年型顆粒細胞瘤大約44%發生在出生後至10 歲以下，34%發生在10～19歲，19%發生在20～29 歲，絕大多數發生在30 歲以前。曾有報道12 個月女嬰發現卵巢幼年型顆粒細胞瘤。
8 疾病描述
卵巢顆粒細胞瘤是卵巢性索間質腫瘤中常見的腫瘤，佔性索間質腫瘤的40%左右。屬於低度惡性，臨牀有晚期復發的特點。根據其病理組織形態，分爲成人型顆粒細胞瘤(adult type granulosa cell tumor)及幼年型顆粒細胞瘤(juvenile type granulosa cell tumor)兩種。雖然97%的幼年型顆粒細胞瘤發生在30 歲以前，但是確切的診斷依據仍然是腫瘤的病理組織形態變化，而不是發病年齡。目前除病理診斷的幼年型顆粒細胞瘤以外，其餘的顆粒細胞瘤統稱爲成人型顆粒細胞瘤。
9 症狀體徵
大約有3%的顆粒細胞瘤無明顯症狀，於偶然被發現。絕大部分病人均有臨牀症狀，主要爲內分泌紊亂及腹部包塊所引起。
1.雌激素刺激症狀 由於腫瘤細胞可以分泌雌激素，若腫瘤發生在青春期前兒童，多數表現爲性早熟。此類性早熟爲腫瘤刺激所引起，並非真性早熟,又稱假性性早熟(pseudo-prococious puberty)。臨牀可出現乳房增大、陰阜發育、陰毛腋毛生長、內外生殖器等異常發育，甚至出現無排卵性月經。還有的出現身高、骨齡過度超前發育，而精神及思想發育不同步的不協調症狀。
腫瘤發生於生育期婦女，由於腫瘤分泌的雌激素引起子宮內膜增生性病理變化，隨體內雌激素水平的波動子宮內膜出現不規則脫落，所以臨牀上有2/3 左右的患者會出現月經過多、經期延長等不正常陰道出血症狀。少部分患者還會出現持續閉經，或間有不規則出血。顆粒細胞瘤患者其子宮內膜癌的機會是正常人的10 倍。顆粒細胞瘤也易合併子宮肌瘤，更加重了陰道不規則出血症狀。還有約6%的患者有合併乳腺癌的可能。
腫瘤發生於絕經後婦女時，絕經後出血是典型的臨牀症狀，還會出現乳房脹、乳房增大、陰道塗片鱗狀上皮成熟指數右移等表現。在此年齡組病人中，其子宮內膜發生增生性疾病、癌前病變及癌的機率較育齡組婦女爲高。合併子宮內膜癌的患者，年齡多在50 歲以上。
2.男性化徵象 由於卵巢間質黃素化及卵泡內膜細胞黃素化的發生，少數患者出現月經稀發、閉經、多毛、陰蒂長大、面部痤瘡、聲音低啞等男性化現象。這些症狀常常發生在患有囊性顆粒細胞瘤的患者。Casto 等2000 年報道1 例13歲成人型顆粒細胞瘤患者，尚未行經，出現多毛等臨牀症狀，術前血漿中睾酮、17-羥孕酮等均升高，手術切除腫瘤後回覆至正常範圍。
3.腹部包塊 卵巢顆粒細胞瘤平均直徑12cm 左右，一般爲中等大小，於婦科盆腔檢查中可以觸及，而於腹部不容易觸及。若患者自己捫到下腹包塊並以此爲主訴就診，其腫瘤往往已較大。
若伴有腹水，常常會有腹脹、飽滿感、排尿困難等其他症狀。卵巢顆粒細胞瘤通過腹部檢查和婦科盆腔檢查可以觸及附件實性和囊實性包塊，一般爲中等大小，表面光滑，可以活動。育齡婦女子宮可以增大或合併子宮肌瘤，而絕經期婦女可以因腫瘤激素刺激，陰道黏膜光滑、紅潤，子宮亦不萎縮。當腫瘤的或有腹水時，可以出現明顯的腹部增大、腹部膨隆。患者偶有合併胸腔積液。
11 病理生理
1.卵巢顆粒細胞瘤
(1)成人型顆粒細胞瘤：
①大體檢查：腫瘤多數爲單側性，雙側性佔5%～10%，腫瘤體積差異極大，小者僅在顯微鏡下發現，大者可充滿腹腔，多數爲中等大小，平均直徑12cm。腫瘤圓形、卵圓形或分葉狀，表面光滑，包膜完整，但有10%～15%可有自發破裂，質地硬、韌或軟，可爲囊性、實性或兩者兼存。腫瘤切面最典型的外觀爲相當大的多囊性、半實性腫塊，囊內液多爲水樣、血性或膠凍液。切面實性部分爲白色、棕色、黃色或灰色，可見竈性出血和壞死。少數腫瘤由大的單房、少房或多房性囊腫組成，內含水樣清液，與漿液性囊腺瘤類似。
A.腫瘤細胞特徵：瘤細胞小，呈圓形、卵圓形、梭形、多角形。胞質少，嗜淡伊紅或中性，胞界不清楚。細胞核卵圓或圓形，染色質呈細網狀，核中央有具典型特徵性的縱溝即核溝，形成咖啡豆樣外觀，核溝有助於鑑別診斷及診斷。瘤細胞周圍無網織纖維包繞。瘤細胞異型性小，核分裂少，一般小於3/10HPFs。
B.腫瘤細胞組織排列形態：瘤細胞可排列成多種形式，如微濾泡型、巨濾泡型、小梁型、絲帶型、瀰漫型等。有的腫瘤以一種形式爲主，有的爲數種類型混合存在。
微濾泡型：瘤細胞豐富，排列成巢狀或不規則片狀，細胞巢周邊有排列整齊的一層立方形上皮，巢內可見菊形團樣結構，中心含嗜酸性物質和核碎片，爲典型的Call-Exner 小體，瘤細胞核溝明顯。
巨濾泡型：由數層環形排列的顆粒細胞構成，可形成多數囊腔，與囊狀卵泡類似。在構成囊壁的顆粒細胞中，含有大量Call-Exner 小體。
小梁型：瘤細胞排列成一至數層細胞，呈條索狀、花帶狀。瘤細胞索寬窄不一，迂迴扭曲分佈在結締組織內。有的瘤細胞核排列與細胞索長軸垂直，呈對極(antipodally)性排列。結締組織間質可有水腫或玻璃樣變。
絲帶型：腫瘤細胞形成的花帶狀結構窄，排列似波浪狀花紋，如絲綢樣。腫瘤周圍的纖維間質亦很少，呈細絲狀夾在腫瘤組織中。
瀰漫型：瘤細胞爲多角形或梭形，瀰漫分佈，排列緊密。纖維結締組織少，常被稱爲肉瘤樣型。
③其他：曾有學者報道顆粒細胞瘤中出現小竈性肝細胞分化，且AFP 陽性。
波形蛋白(vimentin)：陽性。
(2)幼年型顆粒細胞瘤：
①大體檢查：大多數腫瘤爲單側性，雙側性約佔2%。腫瘤體積較大，直徑3～32cm 不等，平均直徑12.5cm。多數呈實性或囊、實並存，偶見薄壁的單房或多房囊腫，囊內含漿液或膠凍狀液體，亦可內含血性液。實性區域切面呈灰色、奶黃色或黃色，高度惡性者可見出血、壞死竈。
A.腫瘤細胞特徵：瘤細胞大小、體積較均勻一致。胞質豐富，嗜酸性或呈空泡狀。細胞核深染，缺乏成人型顆粒細胞瘤的核縱溝。核分裂較多見，常常超過5/10HPFs。瘤細胞可有一定程度的異形性，其中重度異形性可達10%～15%。細胞黃素化明顯。
B.瘤細胞組織排列形態：腫瘤可形成大小不等的不典型濾泡形態、結節及瀰漫成片的實性區域。
典型形態爲實片狀瘤細胞中，伴有大小形態不一、邊界清楚、圓或不規則形狀的濾泡。這些濾泡似正常發育中的卵泡，被覆一至多層顆粒細胞，腔內含嗜伊紅或嗜鹼性液體，多數黏液卡紅染色爲陽性。濾泡結構周圍爲卵泡膜細胞。實性區瘤細胞瀰漫性或多結節狀、小簇狀排列，周圍間質中有泡膜細胞，這兩種細胞亦可混雜。卵泡膜細胞往往發生黃素化。
12 診斷檢查
診斷：卵巢顆粒細胞瘤是臨牀特徵明顯的腫瘤。患者附件發現包塊，伴有明顯的雌激素刺激引起的內分泌紊亂症狀，診斷多不困難。對於臨牀症狀不典型的患者，則要根據其年齡、腫瘤大小、質地、輔助檢查等綜合材料加以分析、鑑別後，得出較準確的診斷。尚有少數患者，需術中冰凍病理檢查得以確診。
實驗室檢查：內分泌激素測定：可以通過檢測患者血中雌激素、孕激素、睾酮、促性腺激素及尿中雌激素水平，協助臨牀分析及診斷。絕經後婦女，陰道細胞學塗片激素影響水平檢查簡單、易行，但對診斷可以起到極大的幫助作用。
其他輔助檢查：
1.影像學檢查 MRI、CT、B 超等檢查方法一般都可以明確判斷盆腔包塊的位置、來源、與子宮及周圍臟器的關係、囊實性變化等。但是卻無法確診腫瘤的組織學類別，亦較難估計其良、惡性。
2.診斷性刮宮 可以對腫瘤刺激下的子宮內膜增生性、癌前或癌變有準確瞭解，術前明確腫瘤分期，有利於制訂適宜、恰當的治療方案，求得滿意的預後效果。
14 治療方案
1.手術治療 手術是顆粒細胞瘤最重要的治療手段，根據臨牀期別的不同手術範圍亦有區別。
(1)臨牀Ⅰ期：患者對側卵巢剖探及病理檢查均正常，子宮無病變，腹腔沖洗液細胞學檢查陰性均具備者，手術範圍如表2 所示。
對上述病人術中探查十分重要。應仔細檢查盆、腹腔臟器、腹膜、子宮直腸窩等處，並多處取材活檢。
(2)臨牀Ⅱ期以上：均應施行腫瘤細胞減滅術，切除全子宮、雙附件、大網膜、腹主動脈旁、腹膜後淋巴結及肉眼所見的轉移瘤。殘留腫瘤應小於1～2cm。
(3)復發腫瘤的手術治療：對復發患者應以積極的態度爭取再次手術，手術可以提高生存率。
2.化學藥物治療
(1)適應證：
①包膜破裂的Ⅰ期及Ⅱ期以上術後病人。
②少數因其他原因暫時不能手術者，術前應用。
(2)藥物的選擇及配伍：目前對顆粒細胞瘤尚未篩選出類似博來黴素針對內胚竇瘤治療那樣敏感的藥物，多是採用與卵巢癌類似的以順鉑爲主的多藥聯合化療方案。治療中亦可加以孕激素、他莫昔芬(叄苯氧胺)等輔助。常用的化療方案有PAC：順鉑、多柔比星(阿黴素)、環磷酰胺、VAC(長春新鹼、放線菌素D、環磷酰胺)、PVB(長春新鹼、博來黴素、順鉑)。Gershenson 等(1996)建議對預後差的性索間質腫瘤用博來黴素、依託泊苷(鬼臼乙叉苷)、順鉑聯合化療方案治療。
(3)用藥途徑：
①靜脈：這是目前最常用、最基本的給藥方法。通過循環系統藥物到達全身及受累部位，殺傷殘留腫瘤組織及細胞。
②動脈：通過超選擇性動脈插管，將化療藥物直接注入到腫瘤供血區域血管內，造成局部藥物高濃度，引起腫瘤組織壞死，達到治療目的。
③腔內：有胸腔積液、腹水或腹腔內殘留病竈者，胸、腹腔內化療可以消退胸腔積液、腹水，殺滅或抑制殘留竈，亦是有效的化療途徑之一。
(4)療程：手術後的第1 年內應堅持化療6～8 個療程，方可有效地抑制腫瘤復發，取得較好療效。
術後1 年行二次探查手術，陰性可以停止化療；陽性應調整化療方案，繼續化療或輔以其他治療。
3.放射治療 顆粒細胞瘤對於放射治療雖然不像無性細胞瘤那樣敏感，但是與其他上皮性腫瘤相比尚有一定的治療效果。尤其對於腫瘤封閉、固定盆腔、難以實施較徹底手術者，放療更具意義。對於術後、化療後的局部復發患者，放療亦是有益的綜合治療手段之一。
15 併發症
若腫瘤生長快、包膜破裂或腫瘤發生扭轉時，常會有急劇的腹痛症狀出現。晚期易復發：有報道原發腫瘤附件切除及放療15 年後出現橫膈復發。另有報道原發附件切除15 年後肺部多處轉移復發。除盆、腹腔內轉移外，有報道脊椎骨轉移和肝實質轉移。
16 預後及預防
預後：
1.臨牀期別 這是影響預後最重要的因素。臨牀期別早，5 年生存率高；臨牀期別晚，5 年生存率低。
2.腫瘤細胞分化程度 Miller 等(2001)報道腫瘤細胞有明顯的異型性，核分裂活躍≥5/10HPFs，甚至可見不正常核分裂，均提示腫瘤惡性程度高，預後不佳。腫瘤組織學類型與預後的關係，部分作者認爲瀰漫型(肉瘤型)預後差，但另一些作者卻未得出一致的結論。所以目前難以肯定腫瘤組織學類型的不同對預後的確切影響。
3.Al-Badawi 等(2002)認爲，術後殘存病竈大於2cm 是影響預後的重要因素。
預防：顆粒細胞瘤爲卵巢低度惡性腫瘤，因爲其有“晚期復發”的特徵，長期隨診更爲必要。
1.成人型顆粒細胞瘤 開始每3 個月隨診1 次，1 年後每半年複查1 次。重要的是堅持長期隨診。由於成人型顆粒細胞瘤術後5 年、10 年甚至20 年復發均有報道，Lauszus 等(2001)報道臨牀Ⅰ期顆粒細胞瘤的5 年生存率爲94%，10年爲82%，20 年爲62%，所以要隨診5～10 年，甚至更長時間。
2.幼年型顆粒細胞瘤 大約有5%的幼年型顆粒細胞瘤爲惡性，其特點是復發快，一般在最初診斷後2 年內就可以廣泛腹腔內擴散，故術後嚴密隨診對這類病人更顯重要。隨診時間亦應每3 個月1 次，1 年後每半年1 次爲宜。
3.隨診內容
(1)全身體檢：腹部尤應注意，觸摸有無包塊、有無腹水的發生。
(2)認真仔細的婦科盆腔檢查，對於盆底、子宮直腸窩、側穹隆等處出現的增厚、結節要十分敏感，瞭解有無復發病竈的出現。
(3)內分泌檢查：隨診陰道塗片變化，檢測血內、尿內激素水平變化。
(4)影像學檢查：X 線胸片檢查，瞭解有無遠處轉移；盆腔B 超、MRI、CT均可瞭解盆腔、腹腔臟器有無轉移及手術區域內有無復發。
(5)腫瘤標記物測定：這是最有意義的隨診監測手段。目前國外已做出了有價值的結果，Long 等(2000)報道，抗米勒管因子(AMH)的超敏感酶聯免疫吸附測定(ELISA)可以發現早期復發病竈或臨牀前期病變。
17 流行病學
在我國卵巢腫瘤中，常見的爲上皮性腫瘤及生殖細胞腫瘤類成熟囊性畸胎瘤，顆粒細胞瘤相對遠較上述腫瘤少見。國外文獻報道顆粒細胞瘤佔卵巢腫瘤的0.8%～9%，佔卵巢惡性腫瘤的5%～10%；我國學者報道，顆粒細胞瘤佔全部卵巢腫瘤的1.44%～1.5%，佔卵巢惡性腫瘤的4.3%～7.77%。
成人型顆粒細胞瘤大約5%發生於初潮前，30%左右發生於育齡婦女，其餘大部分發生於絕經後婦女。
幼年型顆粒細胞瘤大約44%發生在出生後至10 歲以下，34%發生在10～19歲，19%發生在20～29 歲，絕大多數發生在30 歲以前。曾有報道12 個月女嬰發現卵巢幼年型顆粒細胞瘤。
18 特別提示
定期體檢、早期發現、早期治療、密切隨訪。