1 拼音
zhōng yào 、tiān rán yào wù zhì liáo nǚ xìng gèng nián qī zōng hé zhēng lín chuáng yán jiū jì shù zhǐ dǎo yuán zé
《中藥、天然藥物治療女性更年期綜合徵臨牀研究技術指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2011年7月8日國食藥監注[2011]302號發佈。
2 一、概述
更年期是指婦女從有生殖能力到無生殖能力的過渡階段。此階段婦女出現月經改變，如月經頻發、月經量少、月經不規則以及閉經等。同時，更年期婦女因卵巢內分泌功能的改變導致內環境變化，影響到各器官系統功能性變化，進而表現出相應症狀，如潮熱、出汗、頭痛等血管舒縮功能不穩定症狀，心悸、眩暈、失眠、皮膚感覺異常等自主神經功能不穩定症狀，抑鬱、焦慮、多疑、自信心降低、注意力不集中、易激動、恐怖感甚至癔症發作樣症狀等精神、心理症狀，等等，稱之爲更年期綜合徵。
世界衛生組織人類特別規劃委員會於1994年在日內瓦召開的絕經研究進展工作會議上建議棄用“更年期”這一術語，並推薦使用絕經前期、絕經、絕經後期、絕經過渡期和圍絕經期等與絕經有關的名詞。但是，由於“更年期”一詞形象、生動，已沿用多年，因此，委員會仍贊同保留“更年期”以及“更年期綜合徵”這兩個名詞。目前，“更年期綜合徵”一詞在實踐中仍廣泛使用。國內教科書中多稱爲“圍絕經期綜合徵”，也有稱爲“絕經綜合徵”者。
由於“圍絕經期綜合徵”範圍不能涵蓋絕經一年後仍有相關症狀的患者羣體，故本指導原則仍採用“更年期綜合徵”這一疾病名稱。本病相當於中醫婦科學的“絕經前後諸證”或“經斷前後諸證”。
中醫藥治療，對於改善更年期綜合徵的症狀、提高更年期綜合徵患者生活質量具有較好的療效。
本指導原則旨在爲改善更年期婦女出現的與絕經相關臨牀症狀而開發的中藥、天然藥物的臨牀研究提供建議和指導。
手術切除雙側卵巢或用其他方法停止卵巢功能（如放射治療和化療等）的人工絕經婦女出現類似更年期綜合徵相關症狀，可參考本指導原則。
需要特別說明的是，本指導原則不能代替研究者根據具體藥物的特點進行有針對性的、體現個性化的臨牀試驗設計。研究者應根據所研究藥物的特點，在臨牀前研究結果基礎上，結合學科進展以及臨牀實際，並遵照藥物臨牀試驗質量管理規範（GCP）要求，以科學的精神、嚴謹的態度，合理設計臨牀試驗方案。
3 二、臨牀研究要點
中藥的臨牀研究，應結合中醫藥理論以及所研究藥物自身的特點，明確具體的試驗目的，合理制定給藥方案，並選擇恰當的療效評價指標，以期系統體現中藥自身獨特的療效作用和特點。
臨牀試驗設計還需結合臨牀前研究結果確定。如藥效學、毒理學研究結果。關注動物長期毒性試驗的週期,所暴露的毒性作用以及毒性靶器官等。臨牀前研究結果應在臨牀試驗設計時予以體現。
臨牀試驗設計應包含能充分體現藥物預期的療效特點和安全性的內容。
3.1 （一）試驗目的
臨牀試驗設計總體原則應是在一定的安全性範圍內對預期的有效性進行研究。針對有效性的研究應反映藥物可能的臨牀定位、所能解決的具體的臨牀問題。臨牀試驗設計應有利於體現藥物的藥效特點，不宜採用無針對性的、空泛的、程式化的設計。
因此，臨牀試驗方案中，應有明確的試驗目的。該試驗目的應基於前期研究結果，包括理論支持、試驗支持和/或臨牀應用支持，重點明確擬解決的具體的臨牀問題。臨牀試驗應緊緊圍繞試驗目的進行整體設計和考慮。
針對不同的試驗目的，可能需要設計多個不同的臨牀試驗。
更年期綜合徵常見症狀包括血管舒縮功能症狀，如潮熱，多伴汗出，有時伴頭痛；自主神經系統功能不穩定症狀，如心悸、眩暈、失眠、皮膚感覺異常等；情緒及記憶、認知功能異常，如煩躁、焦慮、抑鬱，記憶力減退和注意力不集中等。
以上僅爲舉例說明，不能涵蓋新藥研究過程中出現的各種可能。研究者需結合臨牀實際情況，對所研究適應症進行認真、全面的分析，在此基礎上，根據所研究藥物的特點，制定合理的、明確的試驗目的。
一般情況下，在中醫理論指導下的組方，除應觀察對更年期綜合徵症狀羣的改善外，還應觀察相關中醫證候改善情況。
在探索性試驗階段，可能需要進行多個不同試驗目的的單個試驗，可根據受試藥物的特點以及前期研究結果及立題目的，採用靈活可變的方法進行合理的探索性研究。以便爲確證性試驗的設計提供方法學依據，如給藥劑量、觀察方案等。
在一個臨牀研究分期中，設計單個試驗或多個試驗，需根據不同藥物的具體情況以及不同的分期綜合考慮，合理確定。
3.2 （二）診斷標準
臨牀上，更年期綜合徵的診斷目前主要根據病史及臨牀表現。實驗室檢查多作爲輔助診斷，如：卵泡刺激素（FSH）基礎值測定：FSH>10IU/L提示卵巢功能減退。
但是，在針對更年期綜合徵的中藥、天然藥物的臨牀試驗方案中，要求制定明確的、科學的、統一的診斷標準以及鑑別診斷的標準，明確所採用的具體的診斷指標、檢測方法、標準值、檢測時點等。所採用的診斷標準應符合公認、權威的標準，同時應具有較強的可操作性。避免使用模糊的、不確定的語言，以免不同中心、不同研究者之間由於理解上的偏差導致試驗結果的偏倚。
另外，建議考慮對病情程度進行分級。所採用病情程度分級標準應提供證明其合理性的充分依據。
3.3 （三）中醫證候
更年期綜合徵常見的中醫證型：大體分爲腎陰虛、腎陽虛、腎陰陽兩虛。但在臨牀實際中，多表現爲各種兼夾證，如肝腎陰虛、心腎不交等。
如在中醫理論指導下的組方，應根據處方功效、治療原則合理確定中醫證候並提供充分依據。建議充分考慮不同中醫證型在患者中的實際分佈。
鼓勵進行證候探索性研究。如可在Ⅱ期試驗中進行不同證候與療效相關性的研究，用試驗的方法探索不同證候與療效是否存在相關性以及所研究藥物適宜的中醫證候。鑑於目前證候客觀化、標準化研究的基礎和現狀，臨牀試驗設計中，證候相關辨證標準、療效標準應採用較成熟的、規範的、公認的標準；如自行制定標準，應提供能充分證明合理的依據。另外，應考慮辨證標準和證候療效判定標準的不同。
本指導原則針對中藥以及天然藥物，因此，在具體藥物的臨牀研究中，是否限定中醫證候，需要結合所研究藥物的實際情況而定。如處方依據非中醫理論指導，可不一定限定中醫證候。
3.4 （四）納入標準和排除標準
3.4.1 1.納入標準
建議納入：
（１）年齡≥40歲、≤60歲的婦女，月經紊亂或停經3個月以上，且FSH>10U/L。
（2）人工絕經或卵巢去勢的女性應至少6周，且FSH>10U/L。
（3）Kupperman 評分不小於15分者。
如有必要，研究中可進一步區分不同年齡層次、不同時段的更年期綜合徵患者，應在方案中作出詳細規定。
3.4.2 2.洗脫期
受試者若使用過單獨的雌激素或使用過雌/孕激素的聯合治療，建議洗脫期如下：
（1） 試驗前曾經陰道使用過激素類製劑（環、乳膏或凝膠）者，洗脫期不少於1周；
（2） 試驗前曾經皮使用過雌激素或雌/孕激素類製劑者，洗脫期不少於4周；
（3） 試驗前曾經口使用過雌激素和/或孕激素治療者，洗脫期不少於8周；
（4） 試驗前子宮腔內曾使用過孕激素治療者，洗脫期不少於8周；
（5） 試驗前曾使用過孕激素埋植和單獨的雌激素針劑者，洗脫期不少於3個月；
（6） 試驗前曾使用過雌激素埋植或孕激素注射劑者，洗脫期不得少於6個月。
3.4.3 3.排除標準
排除病例中尤其注意應包括下列疾病：甲狀腺功能亢進症、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓病或嗜鉻細胞瘤、神經衰弱、精神病以及其他與主症密切相關的疾病。
（1） 所有受試者應在篩選時進行乳腺X線檢查或乳腺超聲檢查，發現乳腺惡性腫瘤證據應排除，重度乳腺增生者應排除。
（2） 所有有子宮的受試者應在篩查時作子宮B超檢查，發現下列情況者應排除：子宮惡性腫瘤；子宮肌瘤>2cm者；絕經後期婦女，子宮內膜厚度≥0.5cm者；子宮內膜息肉。
試驗方案中應明確爲排除相關疾病而需進行的檢查項目、檢測方法、檢測時間以及判定標準等。
3.5 （五）試驗方法
臨牀試驗方法，應緊密圍繞試驗目的進行設計。由於試驗目的不同，試驗設計上可能存在較大的差別，如觀察週期、對照組設置、療效指標等。應注意不同類型假設檢驗（如優效性假設檢驗、等效性假設檢驗、非劣效性假設檢驗）的區別。
前期的研究結果應爲後續研究設計提供支持，如臨牀研究的試驗設計應充分考慮臨牀前藥效學、毒理學研究結果，確證性試驗應以探索性研究爲基礎等。
3.5.1 1.分組設計
針對更年期綜合徵的相關臨牀研究，主要評價指標爲症狀、體徵，在療效判定過程中容易受到主觀因素的影響。爲避免主觀因素可能導致的試驗結果的偏倚，應採用隨機、雙盲、平行對照的試驗方法。
隨機化過程中應充分考慮分層因素，並注意對中心效應的控制，方案中應就隨機化的隱藏方法予以具體說明。
需制定切實可行的方案，保證受試者、研究者、監查員和數據分析人員在研究過程中均處於盲態，並保證受試者分配的組間和中心間的均衡性。
3.5.2 2.對照選擇和比較的類型
根據試驗目的，合理採用優效性、等效性或非劣效性設計。一般來講，對於更年期綜合徵的臨牀研究，建議儘量採用安慰劑對照，因其可以更客觀地反映受試藥的有效性和安全性；也可採用陽性藥和安慰劑的平行對照，以提高檢測的客觀性和靈敏度。
陽性對照藥的選擇應有嚴格的標準，其對相應指標的效應應已經由設計良好且有充分樣本的優效性試驗所確定和定量，可以被可信地在良好設計的陽性對照試驗中表現出相似效果。爲此，新的試驗必須與之前的有效性試驗具有同樣而且重要的設計特點（主要指標、劑量、療程、評價標準等）。在等效性或非劣效性假設檢驗的設計中，還必須制定檢驗界值δ，這個檢驗界值應爲臨牀普遍認可並能被接受的最大差值，並且應小於在陽性對照的優效性試驗中所觀察到的差異。等效性試驗需指定陽性藥的上界和下界，非劣效性試驗只需要確定陽性藥的下界。
3.5.3 3.療程
可根據試驗目的，結合所研究藥物的特性以及前期研究結果，充分考慮療效和安全性要求，合理制定療程。建議充分考慮中藥的作用規律和特點。另外，還應考慮更年期綜合徵患者常需反覆用藥的情況，在臨牀試驗設計中，從安全性和有效性綜合考慮，予以較充分的暴露時間。推薦臨牀研究中給藥期不少於8周。
3.5.4 4.隨訪
爲了解藥物的作用特點和遠期療效，應重視隨訪期設置，並注意說明對訪視對象的規定、隨訪指標、程序和方法等。隨訪期推薦1～3個月。
3.5.5 5.對違反方案、中途退出及失訪病例的處理
設計方案中，應對違反試驗方案的各種情況、中途退出及失訪和缺失值的處理方法進行說明，應包括如何減少這些問題出現的頻度和在數據分析中出現這些問題時如何處理和分析的方法。
對於中途退出及失訪病例，應以其最後一次訪視結果結轉後進入全分析數據集（FAS）進行療效分析。
3.6 （六）有效性評價
有效性評價方法、觀察指標和療效判定標準應根據研究目的合理確定。不同研究目的，其療效評價方法、療效指標、療效判定標準也不相同。在對中藥的效應觀察中必須充分考慮到中藥的作用特點和規律。
每個試驗中主要指標、次要指標及判定標準應在設計方案時即予以確定，確證性研究中揭盲後重新定義主要指標是不可接受的。
療效指標中主要指標（和次要指標）及其選擇理由均應在設計方案中加以說明。療效指標的選擇及判定標準應考慮到相關研究領域的公認度和標準化。主要療效指標及其判定標準應能準確且可信地反映受試藥的主要臨牀療效。
針對更年期綜合徵藥物的有效性研究，可以將自覺症狀量化後作爲療效指標進行客觀評價，但應加強試驗過程中的質量控制。
複合指標和全局指標也可合理使用。但必須對其信度、效度、靈敏度加以謹慎地考慮並提供充分的依據。
以下舉例說明更年期綜合徵不同試驗目的選擇療效指標及評價方法的考慮：
1.如針對中醫證候改善情況，可以選用相關證候療效評價量表進行療效評價，但所採用的量表，應有充分的合理性依據。
可以Kupperman Index作爲評價有效性的指標。建議採用國內改良的Kupperman評分法（見附錄）。
改善更年期綜合徵主要症狀，建議最基本的療效分析應符合臨牀和統計學認識，其療效結果顯示在一定的治療期內試驗組有關症狀的頻率和/或嚴重程度相對於（安慰劑）對照組而言有明顯減少，並能在一定的治療週期中持續。
改善更年期綜合徵生活質量，可應用基於更年期綜合徵臨牀研究的更年期生存質量量表，但應是已經過廣泛使用的、公認的、成熟的量表。
3.7 （七）安全性評價
應結合所研究藥物的特性和前期研究結果，有目的地進行安全性研究。安全性指標的確定，應充分考慮到處方組成、動物試驗中出現的毒性反應、毒性靶器官以及已經暴露的一切可疑的安全性問題，同時還要充分考慮到適應症特點以及與藥效學作用相關的可能的毒性表現。
對於出現的不良事件（包括安全性檢測指標），應在方案中詳細規定其記錄、處理、轉歸、隨訪的方法和要求。特別注意對異常的實驗室檢測指標進行復查的規定。對每一例不良事件（包括安全性檢測指標）均應提供詳細的觀察資料，對不良事件與藥物的因果關係判定應提供充分的依據。
除了通常的安全性評價外，針對更年期綜合徵藥物的安全性研究，尤其是當動物研究或前期研究顯示可能對雌激素產生影響時，應特別注意下述問題：
3.7.1 1.子宮內膜增生
子宮內膜組織應在中心實驗室以同樣的方法處理並進行組織病理學檢查。應採用盲法閱片和評價。
3.7.2 2.乳腺檢查
可選擇超聲檢查法。有條件或超聲檢查可疑或陽性時，推薦進行乳腺鉬靶X線檢查。
研究期間，應採用一致的方法進行乳腺週期性檢查，以便對受試者的乳腺變化能及時發現並進行報告。
3.7.3 3.子宮異常出血
出血資料應包括在給藥期間停經的發生率，以及異常子宮出血（包括流血和點狀出血）的發生率，應進行詳細記錄，尤其應注意與給藥前異常子宮出血情況不同的改變。
3.7.4 4.FSH 、E2
4 三、參考文獻
1．曹澤毅，主編.中華婦產科學.第2版.人民衛生出版社,2005.
2．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：GENERAL CONSIDERATIONS FOR CLINICAL TRIALS
3．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS
4．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：CHOICE OF CONTROL GROUP IN CLINICAL TRIALS
5 四、附錄
關於Kupperman 評分
目前國際上均採用不同改良的Kupperman評分法。我國採用國內改良的Kupperman評分法。基本方法是以症狀程度乘以症狀指數。
症狀指數是固定的，例如潮熱出汗是4，感覺異常、失眠、易激 動、性交痛、泌尿系症狀是2，其餘的症狀是1。
症狀程度分爲0～3分4個等級，即：無症狀爲0分，偶有症狀爲1分，症狀持續爲2分，影響生活者爲3分。
國內常用的改良Kupperman評分方法：
抑鬱 1х症狀程度＝0～3分
疲乏 1х症狀程度＝0～3分
性交痛 2х症狀程度＝0～6分
總計分爲0～63分
6 五、著者
《中藥、天然藥物治療女性更年期綜合徵臨牀研究技術指導原則》課題研究組