4 疾病概述
男子更年期綜合徵(male climateric syndrome)一詞是Werner 於1939 年首先提出來的，後來又根據對273 例50 歲以上患者的分析，總結出本病的臨牀表現爲：神經功能紊亂、抑鬱、記憶力減退、注意力不集中、容易疲勞、失眠、潮熱、出汗和性功能減退等。
5 疾病描述
男子更年期綜合徵(male climateric syndrome)一詞是Werner 於1939 年首先提出來的，後來又根據對273 例50 歲以上患者的分析，總結出本病的臨牀表現爲：神經功能紊亂、抑鬱、記憶力減退、注意力不集中、容易疲勞、失眠、潮熱、出汗和性功能減退等。同義詞包括男子絕經期(male menopause)、男性更年期(male climateric)和絕莖(penopause)等。這些命名法的出發點是把男子的情況和女子的絕經期等同看待。其實男子的生殖功能和女子不同，沒有一個明確的終止界限，雄激素水平是隨年齡增長逐漸下降的，有非常大的個體差異，而且並非所有的老年男子都會變成具有臨牀意義的睾丸功能減退。奧地利泌尿學會在1994 年歐洲的男科學研討會上提出中老年男子部分性雄激素缺乏綜合徵(partial androgen deficiency of the aging male，PADAM)的命名。
6 症狀體徵
男性更年期的症狀和體徵包括前列腺增生，性功能減退、疲乏、清血變化、乳腺發育和輕度女性化。此外，遊離睾酮對骨礦物質密度的維持起重要作用。所有老年男性由於缺乏雄性激素可對骨密度、肌肉、脂肪組織和造血功能等造成不良影響。
其他可能與PADAM 有關的臨牀表現：①神經和血管舒縮症狀：潮熱、陣汗、失眠和神經質等；②情緒和認知功能症狀：焦慮、嗜睡、自我感覺不佳、缺乏生活動力、腦力下降、近期記憶力減退、抑鬱、缺乏自信心和無原因的恐懼等；③男性化減退症狀：體能和精力下降，肌量和肌力下降、性毛脫落和腹型肥胖等；④性功能減退症狀：性慾減退、性活動減少、ED、性慾高潮質量下降、射精無力和精液量減少等。
7 疾病病因
睾丸中的間質細胞(leydig cells)分泌睾酮(testosterone)，受腦下垂體分泌LH 的刺激調控影響。在體內起生物作用的是遊離睾酮和白蛋白結合睾酮。健康男性從50～59 歲開始出現血清總睾酮和遊離睾酮水平下降。一般遊離睾酮每年下降1.2%，白蛋白結合睾酮每年降低1.0%。原因：①隨年齡的增長，Leydig 細胞總數減少，睾酮最大分泌率降低。②下丘腦垂體軸改變。LH 脈衝式釋放減少，活性減弱，睾丸間質細胞不起反應。③某些慢性病促使血清睾酮水平下降。
男性更年期與女性不同。首先不是所有男性都有更年期，其次無確切的開始時間，再則表現差異性極大。男性更年期的症狀和體徵包括前列腺增生、性功能減退、疲乏、情緒變化、乳腺發育和輕度女性化。此外，遊離睾酮對骨礦物質密度的維持起重要作用。因此，老年男性由於缺乏雄性激素可對骨密度、肌肉脂肪組織和造血功能等造成不良影響。
8 病理生理
循環中的(睾酮)T 約54%與白蛋白結合(Alb-T)，但是結合較鬆散；約44%與性激素結合球蛋白(SHBG)結合，這種結合比較牢固；其餘2%遊離(FT)。Alb-T在組織毛細血管牀中容易離解，釋放出T 被組織利用，因而A1b-T 和FT 統稱爲生物可利用T(Bio-T)。T 的釋放有晝夜節律性，早晨釋放較多。午夜較少，但其晝夜節律性遠不如皮質醇明顯。
年齡老化對T 分泌的影響儘管有相互矛盾的報道，但是，對88 篇發表文獻的meta 分析表明，年齡與T 相關範圍爲-0.68～+0.68，爲中等度相關，T 水平有較大變異，一些老年男子的血清T 水平可達青年男子正常值範圍的高限。但是，通過頻繁採血分析血清總T 的分泌節律，可發現老年男子的晝夜節律喪失，無早晨分泌高峯出現。Bio-T 測定證明，健康男子的血清Bio-T 水平是隨年齡的增長而逐漸下降的。血清SHBG 水平隨年齡而增高，原因可能與肥胖和雌激素水平增高有關。馬薩諸塞州老年男子研究(MASS)的結論是平均每年SHBG 增加1.2%，FT下降1.2%，A1b-T 下降1.0%，總T 下降0.4%。引起T 分泌減少的原因可能是賴迪細胞的最大分泌能力下降或細胞數目減少，老年男子睾丸的血流量減少。如果年齡老化造成原發性睾丸功能減退，血清LH 水平必然會升高。反過來，如果LH 水平升高，血清T 水平會降低。此時即使血清T 水平仍在正常範圍，亦提示存在賴迪細胞功能缺陷，T 水平沒有顯著降低是垂體促性腺細胞增加LH 分泌代償的結果。大多數研究報道老年男子的血清LH 是隨年齡而增高的。有人發現老年男子的LH 和FSH 分子酸性更強，可能與分子所含的唾液酸不同有關，提示老年人LH 的理化和生物學特性不同於青年人。老年男子的LH 和FSH 對外源性GnRH 興奮的反應減低。LH 脈衝分析發現，約40%的老年男子無脈衝出現，給予外源GnRH 脈衝治療，可誘發LH 脈衝分泌。血清FSH 水平亦是隨年齡老化而增高的，雖然增高的程度有較大的個體差異。以上事實說明年齡老化伴有下丘腦-垂體功能改變，但是機制不明。
9 診斷檢查
診斷：上述症狀與睾丸功能減退的因果關係雖然仍有爭論，不同的臨牀學家在實踐中界定PADAM 的症狀也不盡相同，但是一致認可症狀評價是篩查診斷的第1 步。
伊斯坦布爾Bosphorus 心理系使用自我評分相對量化有關症狀，包括①體能症狀：全身無力、失眠、食慾減退、骨和關節痛；②血管舒縮症狀：潮熱、陣汗、心悸；③精神心理症狀：健忘、注意力不集中、恐懼感、煩躁易怒，對以前有興趣的事物失去興趣；④性功能減退症狀：對性活動失去興趣，對有性感的事物無動於衷，晨間自發勃起消失，性交不成功，性交時不能勃起。根據這些症狀持續的時間，評分分爲4 級：總是(3 分)，經常(2 分)，有時(1 分)，沒有(0 分)。如果體能症狀加上血管舒縮症狀的總分≥5，或精神心理症狀總分≥4，或性功能減退症狀總分≥8，則有罹患PADAM 的可能性。如果症狀評分總分達到了界定值，受試者即被認爲可能存在PADAM。診斷的第2 步是測定Bio-T，如果Bio-T 值降低，即可擬診PADAM。Bio-T 值降低的界定可能會受種族、地區和測定方法不同等因素影響，因而應建立自己的標準。聖路易斯大學醫學中心的標準是70ng/dl，在這一水平以下定爲Bio-T 水平降低。一旦作出PADAM 診斷，即應進行試驗性睾酮補充治療。
10 鑑別診斷
目前無相關資料。
11 治療方案
睾酮補充治療爲試驗性質，療程3 個月，如果症狀改善，可長期應用；如無效，應即停止治療。
1.睾酮補充治療的常用製劑
(1)皮膚貼劑：有陰囊皮膚和非陰囊皮膚貼劑2 種，已獲FDA 批准。2 種貼劑均能模擬T 分泌的晝夜節律釋放T，提供更符合生理劑量的T。由於陰囊皮膚含有較高的5α-還原酶2 活性，能將皮膚吸收的睾酮轉化爲DHT，因此，在應用陰囊貼劑期間，DHT 的濃度是過高的，可比正常男子高12 倍，這種超生理性高濃度DHT 是否對前列腺或其他組織產生不良影響，尚待進一步觀察。
(2)口服制劑：首選十一酸睾酮口服劑(商品名安特爾)，甲睾酮由於有嚴重的肝毒性，不適宜用於長期睾酮補充治療。安特爾口服後在小腸吸收，經過淋巴系統進入血液循環。因而避開了肝臟分解的首過效應。雖然腸道吸收的具體步驟未明，但是通過測定口服同位素標記安特爾的放射性活性，可以瞭解安特爾的吸收和轉運過程。動物實驗安特爾口服後2.5～5h 胸導管淋巴液和血漿的放射性同時達峯濃度，4.5～7h 後尿中放射性強度達到高峯，24h 尿中排出口服劑量的40%。
正常男子口服安特爾後血漿T 的達峯時間在1～8 h 之間，平均4h，約在10h 恢復到原來水平，顯示有較大的個體差異。睾丸功能減退患者在採用安特爾治療期間，開始2～3 周血漿T 和E2 水平逐漸上升，並達到坪高。此後即長期保持穩定。常用劑量爲80～160mg/d，分2 次飯後口服。
(3)肌注製劑：常用的肌注製劑包括環戊丙酸睾酮、庚酸睾酮和十一酸睾酮注射液，劑量100～200mg，每2 周肌注1 次。庚酸睾酮200mg 單劑肌注後，吸收迅速，6h 血漿T 水平已達正常範圍，24h 達峯，以後逐漸下降，13 天已降至正常範圍下限。
2.睾酮補充治療的療效 睾酮補充治療後體能和精力改善，瘦體量(1eanbody mass)增加，骨質礦化增加，腹部脂肪沉積減少，性功能改善，血漿T 升至正常水平、E2 和DHT 水平升高2 倍、促性腺激素水平下降。一組23 例平均年齡56±13 歲的睾丸功能減退患者口服安特爾40mg/d，每8 小時1 次，療程60 天以上，結果在治療期間勃起功能、性慾和體能全面恢復正常者佔39%，只有性慾和體能恢復者佔22%，其餘39%無效。在一項雙盲安慰劑交叉對照的臨牀試驗中，13 例57～76 歲男子血清T≤13.9nmol/L，每週肌注庚酸睾酮100mg 或安慰劑各3 個月，結果注射睾酮期間血清T 的最低水平爲19.6±0.7nmol/L，3 個月治療結束時，瘦體量顯著增加，尿羥脯氨酸排量顯著減少，血球比積顯著升高，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)顯著降低。
3.睾酮補充治療的安全性問題 T 對身體的多個系統或器官有影響，包括紅細胞生成、鈣內環境穩定、骨骼礦化、脂質代謝、糖代謝、肝功能和前列腺。在長期睾酮補充治療時，可能發生的最重要不良反應是肝功能損害、脂質代謝紊亂和前列腺增生等問題。
(1)肝功能損害：已經證明具有肝毒性的睾酮製劑幾乎毫無例外地是17-烷基化睾酮口服制劑，如甲睾酮、氟甲睾酮(氟羥甲基睾酮)和類似的其他製劑。這些睾酮製劑已不用於長期睾酮補充治療。安特爾不是17-烷基化結構，沒有肝毒性，注射用的環戊丙酸睾酮和庚酸睾酮也沒有肝毒性。
(2)脂質代謝系亂：前面已經提到，睾酮補充治療可引起總膽固醇和LDLC 水平下降，這一點已得到了證實。有關T 和心肌梗死關係的研究提示，血清T 水平降低是冠狀動脈硬化的一個危險因素。複習已發表的研究，各種雄激素[T，FT，DHEA，DHEAS 和(或)△4A]和冠狀動脈病變相關性的30 篇文獻，其中18 篇的結果是雄激素與冠狀動脈病變呈負相關，11 篇的結果是二者無關聯，只有1 篇是腎上腺雄酮與血管造影顯示的冠心病呈正相關。因此，大多數研究提示睾酮補充治療不會增加冠狀動脈硬化的危險性，反而會有益處。
(3)前列腺增生：前列腺是一個雄激素依賴性器官，老年人的前列腺增生肥大，並有可能壓迫尿道，引起排尿困難。因此。睾酮補充治療是否會促進前列腺增生或誘發前列腺癌，是睾酮補充治療過程中備受關注的問題。在正常成年男子，前列腺上皮細胞不斷地自我更新，上皮細胞死亡和新生的速率保持平衡.使前列腺既不萎縮，也不過度增生。如果一個成年男子施行去勢手術，血漿T 水平迅速降至1.0ng/ml 以下，前列腺的分泌性上皮細胞大部分凋亡，前列腺容積迅速縮小。提示分泌性上皮細胞是雄激素依賴性的，而基礎上皮細胞(可能是一種幹細胞)則不依賴於雄激素。分泌性上皮細胞還受許多生長因子的調節，如表皮生長因子(EFG)、變形生長因子-β(TGF-β)、成纖維細胞生長出因子(FGF)、神經生長因子(NGF)以及IGF-I 和IGF-Ⅱ等。這些生長因子通過旁分泌、自分泌和內在分泌(intrasecretion)方式起作用。血液循環中的T 彌散進入分泌性上皮細胞，75%以上被5α-還原酶2 催化爲DHT，然後進入細胞核與雄激素受體結合，激活蛋白合成(分泌性蛋白、酶、生長因子等)過程。
在1 個對照研究中，睾丸功能減退患者在睾酮補充治療6～12 個月後，直腸B 超測量前列腺容積爲19.9～22.8 ml，比不治療組(11.0～13.5ml)顯著增大，但與年齡匹配的正常男子比較，無顯著差異。血清前列腺特異抗原(PSA)濃度治療組(0.88～1.10μg/L)與正常組(0.91～1.14μg/L)比較無差別，但是顯著高於未治療組(0.55～0.73μg/L)。3 組間的尿流率和尿流指數無差異。因而睾丸功能減退患者接受睾酮補充治療不會引起前列腺過度增生。一組35 例睾丸功能減退男子口服安特爾80～200mg/d，療程長達10 年，未發現肝功能損害，指檢未發現前列腺癌。
12 併發症
1.性激素與冠心病 冠心病的發病率存在性別差異，從總體看，男性發病率高於女性。主要是女性在絕經前發病率顯著低於男性。絕經後女性發病率劇增，短期內達到與男性相近水平。男性及絕經前後女性體內存在顯著的性激素水平差異，因此冠心病的發病與體內性激素水平變化有密切關係。
有文獻報道，測定59 例男性冠心病病人(平均56.98±9.83 歲)和27 例健康男性(平均53.3±11.26 歲)的血清性激素水平，並測定57 例絕經後患冠心病女性(63.6±7.3 歲)和27 例健康女性(60.6±6.8 歲)的血清性激素水平。結果：①男、女冠心病組血清孕酮(P)均增高。②女性冠心病組睾酮(T)明顯增高。③男性冠心病組E2/P 顯著降低。④女性冠心病組E2/P 及E2/T 均顯著降低(表1)。提示：孕激素水平增高及絕經後女性雄激素水平增高是冠心病發病的危險因素。
2.性激素與前列腺增生 李月明等對41例老年人前列腺增生症的手術標本，用放射免疫法測定組織中睾酮(T)、雙氫睾酮(DHT)及雌二醇(E2)含量，並與10例健康青年人(意外死亡)前列腺組織的性激素含量測定對比，結果前列腺增生的老年人前列腺組織中DHT 及E2 含量顯著高於健康青年人，而T 含量則明顯低於青年組(表2)。提示DHT 和E2 在良性前列腺增生症的發生和發展過程中起調控作用。
3.性激素與衰老 呂少中等測定45 例健康老人和30 例患冠心病的老人的血漿E2 和T 含量，同時測血漿過氧化脂質(LPO)。結果：E2 和E2/T 比值在男性老年冠心病組均升高，T 值在男女性老年冠心病人中均降低，而LPO 在男女性老年冠心病組均增高(表3)。提示老年人在血漿性激素內環境水平不穩定而發生動脈粥樣硬化症的同時，有衰老指標的增高。
4.性激素與胃癌 經研究觀察，雄激素對胃癌的發生和生長起抑制作用，而雌激素則起促進作用。Inutsuka 等測定胃癌患者血清睾酮含量，無論男女患者(包括早期胃癌)在手術前均下降，手術後逐漸恢復正常；如復發，則睾酮水平又下降。此外，已證實胃癌細胞中存在雌激素受體。Nishi 等測定52 例男性患者胃癌組織中雌激素陽性23 例(44.2%)，女性更年期患者34 例中陽性者7 例(20.6%)。且高度惡性型胃癌常見於年輕女性。提示女性激素與胃癌關係密切。