3 疾病別名
人類嗜T 細胞病毒Ⅰ型和Ⅱ型感染,人類嗜T 細胞白血病病毒感染,人類嗜T 淋巴細胞病毒感染,人類T 淋巴細胞白血病病毒感染,human-lymphotropicvirus typeⅠ& typeⅡ
6 疾病概述
人類親T 細胞病毒(human-lymphotropic virus，HTLV)是致瘤性RNA 病毒，屬慢病毒亞科(Jentiviridae)，可分爲HTLV-Ⅰ型和HTLV-Ⅱ型。HTLV-Ⅰ/Ⅱ主要經血液傳播，其途徑可能有四條：①輸血傳播：如接受HTLV陽性血液者，其發生感染的機率約爲50%；②靜脈吸毒傳播；③性接觸傳播，男性的精液和女性陰道分泌物中含有HTLV；④母嬰傳播HTLV-Ⅰ陽性的母親，其乳汁中單核細胞的HTLV-Ⅰ陽性率高達30%。也可能存在母胎傳播。
7 疾病描述
人類親T 細胞病毒(human-lymphotropic virus，HTLV)是致瘤性RNA 病毒，屬慢病毒亞科(Jentiviridae)，可分爲HTLV-Ⅰ型和HTLV-Ⅱ型。近來發現該病毒在人類可引起多種疾病：HTLV-Ⅰ可引起成人T 細胞白血病/淋巴瘤(adultT-cell leukemia/lymphoma ， ATL) 、熱帶痙攣性截癱/HTLV 相關性脊髓病(tropical spastic paraparesis/HTLV-associated myelopathy)等；HTLV-Ⅱ與T-多毛細胞/巨粒細胞白血病(T-hairy cell/largegranulocytic leukemia)等疾病相關。
8 症狀體徵
本病潛伏期不定，長者可於感染HTLV 後需數年至數十年纔出現臨牀症狀。近來發現與HTLV 相關性疾病較多，具體見表1。
1.健康帶病毒狀態 在成人T 細胞白血病/淋巴瘤(ATL)高發區人羣中可測出HTLV-Ⅰ抗體，從HTLV-Ⅰ抗體陽性的淋巴細胞培養中分離出HTLV 可達95%～98%，因而抗體陽性均爲HTLV 攜帶者。每年從這些攜帶者發展爲ALT 約1/103。
2.成人T 細胞白血病/淋巴瘤(ATL，過去稱ATLL) 主要由HTLV-Ⅰ所引起。根據臨牀表現，Shimoyama 將其分爲4 個亞型。
(1)隱襲性(smouldering)ATL：其特徵爲異常T 細胞佔外周血中正常淋巴細胞總數的5%或稍多些，並伴有皮膚損害，偶可累及肺部。但無高鈣血癥、淋巴結病或內臟損害。血清LDH 水平可有升高。此型進展較慢，常可延續數年。
(2)慢性ATL：其特徵爲淋巴細胞絕對數增多(4×109/L 以上)，並伴T 淋巴細胞增多症(超過3.5×109/L)，血清LDH 升高達正常值2 倍。且有淋巴結病、肝脾腫大、皮膚及肺部受損等表現。無高鈣血癥、腹水及胸膜腔積液，或中樞神經系統、骨或胃腸道受損的存在。本型患者平均存活時間是24 個月。
(3)淋巴瘤性ATL：無淋巴細胞增多的淋巴結病。必須有組織病理學證實爲淋巴瘤。此型平均存活約10 個月。
(4)急性ATL：包括一些留下來的及有白血病或伴血液中有白血病細胞的高度非霍奇金淋巴瘤表現的患者中發生。常見有高鈣血癥、溶解性骨損傷和內臟損害。可以從隱襲性或慢性期病程中任何階段轉變爲急性型。本型預後差，平均存活期只有6.2 個月。
3.T 多毛細胞/巨粒細胞白血病 與HTLV-Ⅱ相關。常見有發熱、貧血及脾腫大爲其特徵。同時伴有脾功能亢進、門脈高壓及腹水等。外周血及骨髓可找到多毛細胞，並有高水平的TNF-α等。
4.中樞神經系統損害 多見於40～50 歲HTLV-Ⅰ感染者，可表現有軟腦膜病變症狀，如腦膜刺激症狀、神智改變等；脊髓病變症狀，如下肢無力、趾端麻木或感覺喪失及下肢強直性癱瘓等。
9 疾病病因
HTLV 屬反轉錄病毒，含有RNA 和反轉錄酶，是致瘤性RNA 病毒。在電鏡下病毒顆粒呈球形，直徑爲100nm，其內部核心由結構蛋白組成、核殼與基質(亦稱爲P15、P24 和P19GAG 蛋白)圍繞着病毒RNA 及多聚酶，外層爲病毒包膜糖蛋白(表面和跨膜糖蛋白，分別稱爲GP46 和GP21)鑲嵌在雙層脂質膜中。病毒基因組爲30S～35S 正股單鏈RNA，長度約爲10kb，具有反轉錄酶活性。基因組按照從5’→3’端次序排列爲gag-pol-env 叄個結構基因和tax、rex 兩個調節基因，兩端爲LTR(長末端重複序列：R，U5，U3)。HTLV-I 和HTL-Ⅱ總序列中有65%核苷酸同源性，但在LTR 序列中同源性最低(30%)，而在3’tax/rex 調節基因中是最高(75%～80%)。
HTLV 基因編碼：①gag 基因編碼產生p19、p24、p15 抗原；②pol 基因編碼產生反轉錄酶(p95)、Rnase H 和整合酶；③env 基因編碼產物爲糖蛋白(GP61，GP69)可與CD4 分子結合，並進一步裂解分別爲GP46 和GP21，前者分佈在細胞表面，後者爲跨膜蛋白；④此類病毒在基因3’末端有獨特部位，稱爲pX，包括有四個小可讀框(small ORFs)即X-Ⅰ、X-Ⅱ、X-Ⅲ和X-Ⅳ。其中X-Ⅲ和X-Ⅳ分別在HTLV- Ⅰ 和HTLV- Ⅱ 中編碼調節基因rex(p27rex,p26rex) 和tex(p40tax ,p37tax)。HTLV 抵抗力不強，在外環境中易受熱、乾燥、陽光、脂溶劑等滅活，但在低溫下穩定，於20%胎牛血清中置－70℃冰箱可長期保存其感染力。
10 病理生理
HTLV 進入人體後，通過包膜糖蛋白分子與血液及組織中CD4+T 細胞上CD4 分子結合而侵入細胞，其基因組在反轉錄酶作用下形成前病毒DNA，並在宿主細胞染色體的許多位點整合，使受染T 細胞增生轉化，最後發展爲T 細胞白血病。
HTLV-Ⅰ型病毒誘發成人T 細胞白血病/淋巴瘤的具體機制尚未完全明確。近年來認爲與tax 似基因相應編碼的P40Ⅺ和P37Ⅻ，具有反式作用的激活蛋白。P40Ⅺ作爲一種反式作用因子(trans-acting factor)可活化長末端重複序列(LTR)中的啓動子和增強子及遠隔的某些細胞基因等，誘導細胞產生IL-2 和IL-2R，刺激感染細胞CD4+T 細胞，使其不斷增生和分裂，達到不可控制的程度進而發生白血病。
HTLV-Ⅰ/Ⅱ型病毒感染者血清中可出現針對各種病毒多肽的特異性抗體，大部分抗體無保護性。對env 抗原的抗體雖有一定中和作用，但保護性較弱。體外實驗提示，細胞免疫可能對抗腫瘤和殺傷HTLV-Ⅰ中有重要作用。
11 診斷檢查
診斷：成年人如同時患有成熟T 細胞淋巴瘤、高鈣血癥和(或)黏膜損害，尤其是對來自HTLV 高危人羣或地方性流行區的患者，應考慮ATL 的診斷。診斷依據爲血清HTLV-I 抗體陽性、血或活檢組織白細胞中發現HTLV-I 前病毒(provirus)。
實驗室檢查：實驗室檢查是診斷HTLV 感染的重要依據，主要有以下幾方面。
1.細胞學檢查 可作外周血或骨髓細胞學檢查。成人T 細胞白血病/淋巴瘤的診斷依據是發現其異常的白血病細胞，即中等大小的異常淋巴細胞，胞質較少，無顆粒，有時含空泡。急性型ALT 可見細胞核不規則，呈多形狀改變，扭曲畸形或分葉狀，稱爲花細胞(flowercell)；慢性型可見典型的核裂細胞(cleavedcell)；隱襲型也可見有特徵性的細胞形態。細胞化學染色：糖原染色呈陽性，酸性磷酸酶呈弱陽性或陰性。A 與B：急性型的多葉形態，B 可見花細胞(flower cell)。C：慢性型，可見典型的核裂細胞(cleaved cell)。D：隱襲型 ALT(smoulding ALT)典型的細胞形態
2.血清HTLV-I/Ⅱ抗體檢測 目前多采用間接免疫熒光法(IFA)、明膠顆粒凝集反應(GPA)、放射免疫測定(RIA)、酶聯免疫吸附試驗(ELISA)及蛋白印跡試驗(WB)。抗原常用HTLV 感染細胞系裂解物、純化的病毒體或多肽、合成多肽或重組多肽等。其中ELISA 是目前最常用的檢測方法。
3.HTLV 病毒顆粒及其抗原檢測 取ATL 患者或HTLV 攜帶者新鮮血液分離的外周淋巴細胞，經處理後置37℃，5%二氧化碳孵箱中培養3～6 周，用電鏡觀察細胞的病毒顆粒或用免疫熒光法檢查細胞表面的病毒抗原。
4．HTLV 的PCR 法檢測 選擇HTLV 的gag、pol、env 基因中保守區設計HTLV-I和HTLV-Ⅱ的公共引物和探針，進行PCR 反應。
5.腦脊液檢查 對有中樞神經系統症狀患者，可取其腦脊液檢查。一般蛋白質含量較高，可達2.1g/L，γ球蛋白水平高。有高滴度HTLV 抗體，並有淋巴細胞和ALT 樣細胞。
12 治療方案
至今尚無有效治療方法及抗病毒藥物，ALT 預後極差，甚少自行緩解，慢性型多在診斷明確後幾年內死亡。在急性期ALT 患者可接受化學治療，如CHOP[環磷酰胺、多柔比星(阿黴素)、長春新鹼和潑尼松]，但常規治療收效有限。據Taguchi 等報告在非格司亭( 粒細胞集落刺激因子) 支持下由依託泊苷(etoposide) 、長春地辛(vindesine) 、非格司亭( 雷諾司汀) 和米託蒽醌(mitoxantrone)聯合的CHOP 治療可有35.8%獲得完成緩解。提高化療劑量、自體或異體骨髓移植或幹細胞移植治療ALT 的作用尚缺乏資料。核苷類似物——脫氧肋間型黴素(deoxycofomycin)對有些病例有效。干擾素對HTLV-I 在體外有抑制作用，但在體內僅10%病例有應答，如加用抗病毒藥-齊多夫定可增加至26%病例應答。有報告應用單克隆抗體(90Y 結合的Tac 抗體)正對ALT 細胞基本表達IL-2 受體α鏈靶位，16 例中有2 例完全緩解，有7 例部分緩解，包括血清鈣水平正常化及肝功能改善等。
14 預後及預防
預後：至今尚無有效治療方法及抗病毒藥物，ALT 預後極差，甚少自行緩解，慢性型多在診斷明確後幾年內死亡。
預防：HTLV 傳染性較低，其預防原則如下：供血員應接受HTLV 檢測，陽性者應剔除；HTLV 陽性的母親應避免哺乳；正確使用安全套。HTLV 疫苗正在研製中。
15 流行病學
經調查發現與HTLV 相關的疾病已在世界各地散發，主要在日本西南部、美洲的加勒比地區、非洲的尼日利亞北部、美國南部及南美部分地區呈地方性流行。國內曾毅等對29 個省、市、自治區人羣的調查發現，中國內地正常成人HTLV-Ⅰ抗體陰性，少數陽性者均與日本人接觸有關。我國東南沿海地區的地理位置和氣候與日本西南部相似，且人員交往密切，可能在人羣中有本病毒感染存在。呂聯煌等已在福建沿海發現了小流行區。
HTLV-Ⅰ/Ⅱ主要經血液傳播，其途徑可能有四條：①輸血傳播：如接受HTLV陽性血液者，其發生感染的機率約爲50%；②靜脈吸毒傳播；③性接觸傳播，男性的精液和女性陰道分泌物中含有HTLV；④母嬰傳播HTLV-Ⅰ陽性的母親，其乳汁中單核細胞的HTLV-Ⅰ陽性率高達30%。也可能存在母胎傳播。