3 概述
甲狀腺激素抵抗綜合徵（Syndromes of Resistance to Thyroid Hormone，SRTH）也稱甲狀腺激素不應症或甲狀腺激素不敏感綜合徵（thyroid hormone insensitivity syndrome，THIS），由Refetoff在1967年首次報道。本病以家族性發病爲多見，也有少數爲散發病例，約佔1/3。大都在兒童和青少年發病，年齡最小的爲新生兒，男女性別均可患病。臨牀表現血清遊離T4 （FT4）和遊離T3 （FT3）持續升高，同時促甲狀腺激素（TSH）正常，病人沒有藥物、非甲狀腺疾病和甲狀腺激素轉運異常的影響。最特異的表現是給以病人超生理劑量甲狀腺激素後，不能抑制升高的TSH下降到正常水平，同時也沒有外周組織對過量甲狀腺激素的反應。
甲狀腺激素抵抗綜合徵的病因包括甲狀腺激素受體突變或甲狀腺激素和受體結合障礙或甲狀腺激素受體結合後作用異常等原因，導致組織器官對甲狀腺激素反應減低，引起代謝和甲狀腺功能異常等表現。全身除了腦、睾丸、淋巴器官外，其他器官、組織和細胞都有甲狀腺激素受體。臨牀上多見的是部分抵抗，真正完全性抵抗是很少見的，而各個器官、組織對甲狀腺激素抵抗程度不同，病人的代償能力不同，所以臨牀有不同的表現和實驗室特徵。
甲狀腺激素抵抗有幾種情況，最常見的爲垂體抵抗和全身抵抗，臨牀可表現甲狀腺功能亢進（甲亢）、甲狀腺功能正常或甲狀腺功能低減（甲減）。如果垂體和周圍組織對甲狀腺激素的抵抗是相似的，病人表現爲甲狀腺功能正常；如果垂體抵抗低於周圍抵抗，病人表現甲減；如果垂體抵抗高於周圍抵抗，病人表現甲亢。甲狀腺激素抵抗病人常常被偶然發現，可被不恰當地處理，如甲狀腺切除、核素治療或硫脲類藥物治療，雖然部分患者血清TSH正常，但由於同時血清甲狀腺激素升高，所以TSH仍然爲不恰當升高。
甲狀腺激素不應症臨牀表現有所區別，故治療不同，未來可採用基因治療，目前常用方法有：抗甲狀腺藥物治療、甲狀腺激素治療、糖皮質激素治療、多巴胺激動藥、生長抑素等和基因治療。
甲狀腺激素不應症是遺傳性受體疾病，目前尚無特效治療方法，由於其臨牀分類不同，治療反應多不一致，大多數臨牀學家普遍認爲垂體性甲狀腺激素不應症的療效較好。而部分靶組織對甲狀腺激素不應症的治療較困難，且甲狀腺激素抵抗綜合徵早期診斷多有困難，故對新生兒有家族史者應進行全面檢查，尤其是對智力低下，聾啞和體型異常的患者更應注意。
6 別名
syndrome of resistance to thyroid hormone；syndrome of thyroid hormone resistance；甲狀腺激素不反應綜合徵；甲狀腺激素不敏感綜合徵；甲狀腺激素不應症；甲狀腺激素抵抗綜合症
9 流行病學
甲狀腺激素抵抗綜合徵（SRTH）至今國外已報道500例，國內罕見報道。由於甲狀腺激素抵抗常常是先天性疾病，在出生時就有表現，常規篩查新生兒甲狀腺功能，可以發現這種疾病。關於甲狀腺激素抵抗綜合徵（SRTH）確切的發病率不清楚，雖然甲狀腺疾病女性多於男性，但甲狀腺激素抵抗綜合徵（SRTH）在男女性別是相等的。本病多見於白種人、黑種人和亞洲人種，不同民族也有不同的發病率。由於甲狀腺激素抵抗多數是基因突變，和遺傳有關，家族性發病佔75%～85%，散發病例佔15%～25%，真正後天獲得性甲狀腺激素抵抗綜合徵（SRTH）是極罕見的，有些作者對一些後天性獲得性甲狀腺激素抵抗綜合徵（SRTH）報道提出質疑。
從遺傳特徵來說，甲狀腺激素抵抗綜合徵（SRTH）屬於常染色體顯性遺傳，文獻中只有一個家庭病例報道是隱性遺傳。如果患者合併兩個基因突變，則病情是嚴重的抵抗，也有報道同卵雙生子同時有甲狀腺激素抵抗綜合徵（SRTH）。
10 甲狀腺激素抵抗綜合徵的病因
甲狀腺激素抵抗綜合徵（SRTH）的確切病因不清楚，絕大多數是由於甲狀腺激素受體基因發生突變。最常見的是甲狀腺激素受體基因核苷酸發生變化或者缺失，使甲狀腺激素受體的氨基酸順序發生變化，導致受體結構和功能的變化，對甲狀腺激素發生抵抗或不敏感。其次爲甲狀腺激素受體數目減少，導致甲狀腺激素作用減弱。還有甲狀腺激素受體後作用發生障礙，也可引起甲狀腺激素抵抗綜合徵（SRTH）。
11 發病機制
最常見的爲甲狀腺激素受體（c-erbAβ）β型功能區配體結合缺陷，基因位於第3號染色體的短臂上；其次爲甲狀腺激素受體親和力減低。由於抵抗程度不同，臨牀表現不同，哪個器官對甲狀腺激素敏感，那個器官的臨牀表現就敏感突出。如果心臟對甲狀腺激素抵抗較輕，病人表現心動過速。
甲狀腺激素抵抗主要是T3核受體缺陷，體外培養的淋巴母細胞也表現對甲狀腺激素抵抗，研究證明患者外周血淋巴細胞T3核受體和T3的親和力只爲正常對照組的1/10；也有作者證明患者淋巴細胞結合甲狀腺激素的Ka值是正常的，但結合容量減低；還有的患者淋巴細胞T3核受體正常，但其他組織如垂體、肝臟、腎臟、心臟存在T3核受體缺陷。
甲狀腺激素受體TR-α和TR-β基因分別位於第17染色體和第3染色體上。全身性甲狀腺激素抵抗綜合徵（SRTH）的研究發現，T3核受體區的β基因發生了點突變，即甲狀腺激素受體β基因中有一個核苷酸被另一個核苷酸代替，從而導致甲狀腺激素受體中相應位置的氨基酸被另一個氨基酸取代，使受體功能表現異常；或者數個鹼基對缺失；或者單個核苷酸缺失；或者核苷酸插入；或者發生數個鹼基複製等等。點突變出現在T3核受體和T3結合區的中部及羥基端，導致激素和受體親和力減低。患者多爲雜合子，即只要有一條T3核受體β等位基因點突變即可發病，屬於常染色體顯性遺傳。也有少數全身激素抵抗的患者T3核受體β基因有大片丟失，即甲狀腺激素受體基因中一個編碼，氨基酸密碼子突變爲終止密碼子，使表達的甲狀腺激素受體過早終止密碼子，導致甲狀腺激素受體丟失了部分氨基酸，這種氨基酸缺失可以是單個，也可以是多個。出現在受體DNA結合區及T3結合區上，病人均表現純合子，即必須兩條等位基因同時發生基因缺失纔會發病，遺傳方式爲常染色體隱性遺傳。臨牀上表現爲多樣性，可能因爲基因突變或缺失的多變性，而不是受體數量減少的多樣性。而甲狀腺激素受體α基因突變很少有報道。
對選擇性垂體抵抗患者也發現有T3核受體β2基因突變，這種基因只分佈在垂體和一些神經組織中，所以臨牀僅僅表現垂體抵抗；另一種原因是垂體組織中使T4脫碘生成R的特異性Ⅱ型-5’脫碘酶有缺陷，表現垂體組織抵抗。
鏡下染色體沒有發現異常，異常發生在分子DNA水平，總之甲狀腺激素抵抗綜合徵（SRTH）發病機制是在分子水平上，是一種典型的受體病。
很少有關於甲狀腺激素抵抗綜合徵（SRTH）病人的病理性改變，從一例病人肌肉活檢，電鏡下發現線粒體腫脹，和甲亢相似。用甲苯胺藍染色皮膚成纖維細胞，光鏡下發現中度至重度異染粒，在甲減黏液性水黏液性水腫皮膚也有這種細胞外異染物質沉積，在甲狀腺激素抵抗綜合徵（SRTH）中這種表現可能是皮膚組織甲狀腺激素作用降低引起，甲狀腺激素治療並不能使甲狀腺激素抵抗綜合徵（SRTH）病人成纖維細胞的異染粒消失。從活檢或外科手術取得病人的甲狀腺組織，見到濾泡上皮有不同程度的增生，大小不等，有些病人呈現腺瘤樣甲狀腺腫，或者膠質樣甲狀腺腫，或者正常的甲狀腺組織。
12 甲狀腺激素抵抗綜合徵的臨牀表現
甲狀腺激素抵抗綜合徵多發生於青少年及兒童，男女發病比率爲1.2:1，根據其發病及臨牀表現可分爲3種類型。
12.1 全身性甲狀腺激素不應症
垂體與周圍組織均受累，全身性甲狀腺激素不應症又可分爲甲狀腺功能代償性正常型及甲狀腺功能減退症型。
12.1.1 （1）代償性正常型
代償性正常型多爲家族性發病，少數爲散發者，本型發病多較輕。家系調查多爲非近親婚配，屬常染色體顯性遺傳。本型患者的垂體及周圍組織對甲狀腺激素抵抗或不敏感程度較輕，甲狀腺功能狀態表現被高T3、T4代償，可維持正常的狀態，無甲亢臨牀表現，智力正常，無耳聾，無骨骺癒合發育延遲，但可有不同程度的甲狀腺腫及骨化中心延遲表現，其血中甲狀腺激素濃度（T3、T4、FT3、FT4）均有升高，TSH值升高或正常，TSH不受高T3及T4的抑制。
12.1.2 （2）甲狀腺功能減退型
甲狀腺功能減退型特點爲血中甲狀腺激素水平升高，而臨牀表現甲減，多屬常染色體隱性遺傳。本型可表現爲智力差，發育落後，可有骨成熟落後表現，有點彩樣骨骼，骨齡落後，還可有翼狀肩胛、脊柱畸形、雞胸、鳥樣顏面、舟狀顱及第四掌骨變短等異常表現。有些患者尚可發生先天性聾啞、少動、緘默及眼球震顫等異常。查體可有甲狀腺腫，血中T3、T4、FT3及FT4水平升高，TSH分泌不受T3抑制，TSH對TRH反應增強。本型甲減與呆小病及黏液性水腫表現有區別。
12.2 選擇性垂體對甲狀腺激素不應症
選擇性垂體對甲狀腺激素不應症特點爲垂體多有受累，對甲狀腺激素不反應，而其餘外周組織均不受累，可對甲狀腺激素反應正常，其臨牀表現有甲亢，但TSH水平亦高於正常，而又無垂體分泌TSH瘤的存在。本型又可分爲以下2型。
12.2.1 （1）自主型
根據TSH對TRH及T3、T4的反應性，本型TSH升高，垂體TSH對TRH無明顯反應，高水平的T3、T4僅輕微抑制TSH分泌，地塞米松也只輕微降低TSH分泌，故稱自主型，但無垂體瘤存在。患者有甲狀腺腫及甲亢臨牀表現，但無神經性耳聾，骨骺可癒合延遲，還可無身材矮小，智力差，計算力差及其他骨發育異常。
12.2.2 （2）部分型
臨牀表現可同自主型，但又不及自主型明顯，臨牀表現可有甲亢，且TSH升高，垂體TSH對TRH、T3有反應性，但其反應性又可部分被T3及T4所抑制。本型還可有胱氨酸尿症。
12.3 選擇性外周組織對甲狀腺激素不應症
選擇性外周組織對甲狀腺激素不應症特點爲周圍組織對甲狀腺激素不反應或不敏感，而垂體多無受累，對甲狀腺激素正常反應。臨牀表現甲狀腺腫大，無聾啞及骨骺變化，雖甲狀腺激素正常及TSH正常，但臨牀有甲狀腺功能低下表現，心動過緩，水腫、乏力、腹脹及便祕等異常，本型患者給予較大劑量的甲狀腺製劑後可獲病情緩解，因爲其甲狀腺功能及TSH正常水平，因此臨牀上對本型患者常常漏診或誤診。
13 實驗室檢查
1986年用分子生物學方法克隆出核T3受體（TRs），此後有關TRs的研究迅速進展，並對發病機製作出進一步解釋。甲狀腺激素抵抗綜合徵與TRs缺陷有關，其缺陷表現形式有多樣，並推測甲狀腺激素抵抗綜合徵可能存在着兩種TRs，其中異常的受體可抑制核T3受體複合物與染色質DNA的合成。患者淋巴細胞結合甲狀腺激素的Ta值正常，但結合容量下降，提示家族性生化缺陷可能是TRs蛋白的缺乏。有些患者不存在淋巴細胞或成纖維細胞。TRs的異常，但不排除甲狀腺激素抵抗綜合徵患者的其他靶腺組織，如垂體、肝、腎、心、皮膚等有TRs的缺陷。還有可能是缺陷不在受體水平，而是在受體後水平。目前研究已進入了基因水平，其發病機制與分子缺陷和突變本質有關，如全身性甲狀腺激素不應症發病較多，此型患者的受體基因改變出現在TRβ上，尚未發現TRα基因異常，說明一條等位基因的點突變就可引起甲狀腺激素抵抗綜合徵。目前認爲甲狀腺激素抵抗綜合徵多因TRs基因表達的多方面失調所致，它是發生在受體分子水平上，並且是一種典型的受體疾病。因此，實驗室檢查對本病的診斷相當重要，並要求有分子生物學實驗室條件。
1.放免檢測甲狀腺功能：T3、T4、FT3、FT4、TSH、TBG、TRH興奮試驗等。T3、T4可結構正常，有免疫活性，其值常常超過正常3倍多。
2.PBI值升高，BMR正常，過氯酸鹽試驗陰性，131Ⅰ吸碘率正常或升高。
3.血中LATS陰性，TGA（-）、TMA（-）。
4.染色體測定可發現異常。
5.DNA、核T3受體（TRs）、基因TRβ、TRα檢測，TRβ基因發生點突變，鹼基替換多出現在TRβ的T3結合區的中部及羥基端，即外顯子6、7、8上，導致受體與T3親和力下降。少數甲狀腺激素抵抗綜合徵患者屬常染色體隱性遺傳者，基因分析發現TRβ基因大片缺失，出現受體DNA結合區及T3結合區上，病人均爲純合子，而僅有一條TRβ等位基因缺失的雜合子家族成員不發病。
15 甲狀腺激素抵抗綜合徵的診斷
甲狀腺激素抵抗綜合徵臨牀表現複雜以及一般醫院檢查條件所限或認識不足，因此，診斷常有延誤或漏診。診斷甲狀腺激素抵抗綜合徵時患者的甲狀腺腫多爲Ⅰo或Ⅱo，血清T3、T4水平升高，而臨牀表現甲狀腺功能正常或有甲減時，均應考慮本病的可能性。如同時伴有家族性發病，TSH水平升高或正常、智力低下，骨骺成熟延緩，點彩狀骨骼，先天性聾啞，過氯酸鹽試驗陰性及TGA及TMA陰性等，則爲較典型的甲狀腺激素不應症（表1）。
16 鑑別診斷
鑑別診斷應排除Graves病、結節性甲腫伴甲亢、遺傳性和獲得性甲狀腺結合球蛋白增多症、垂體瘤TSH分泌異常綜合徵、克汀病或某些Pendred綜合徵等。其他還必須證明沒有T4向T3轉化障礙，因爲一些非甲狀腺疾病病態綜合徵患者的T4向T3轉換減少，使血清TT4或者FT4升高，但T3是低下的，一些藥物也會產生這種情況。也有報道家族性遺傳性血清白蛋白和T4結合升高，導致T4升高但T3正常。罕見的還有內源性產生血清T4或T3抗體，干擾T4或T3測定，引起T4或T3假性升高。
16.1 甲亢
一般甲亢時T3、T4、FT3、FT4、rT3均有升高，而TSH常降低，而甲狀腺激素不應症患者的TSH值多明顯升高。
16.2 垂體性甲亢
垂體瘤性甲亢是垂體瘤分泌TSH增多並伴有臨牀甲亢表現。分泌TSH增多的垂體性甲亢，其TSH可不受T3及T4的反饋性抑制，也不受TRH興奮作用的調節，多爲自主性調節與分泌，故腦CT掃描及MRI蝶鞍檢查均可發現垂體瘤或微腺瘤，而一般甲亢屬自身免疫性疾病，可以鑑別診斷。
16.3 遺傳性或獲得性甲狀腺結合蛋白增多症
甲狀腺結合蛋白有甲狀腺結合球蛋白（TBG）、甲狀腺結合前白蛋白（TBPA）及白蛋白，其中以TBC結合最多，TBG水平升高，多有T3、T4升高，而FT3、FT4值正常。
16.4 甲狀腺腫-耳聾綜合徵（pendred syndrome）
甲狀腺腫-耳聾綜合徵具有三大特徵即家族性甲狀腺腫、先天性神經性耳聾及高氯酸鹽釋放試驗陽性，屬常染色體隱性遺傳性疾病，主要缺陷是甲狀腺中過氧化酶缺乏和減少，造成甲狀腺激素合成不足，發生代償性甲狀腺腫，甲狀腺功能可爲正常，其吸131Ⅰ試驗可有中度亢進表現，與甲狀腺激素不應症有區別，可以鑑別診斷。
16.5 克汀病（呆小病）
克汀病（呆小病）與地方性甲狀腺腫和缺碘有關，地方性甲狀腺腫發病越多、病情越重，呆小病發病也越多，屬常見病。由於防治措施得力，目前發病率大爲減少。呆小病是由於妊娠期中胎兒胚胎期和出生後碘缺乏與甲狀腺功能低下所造成的胎兒及嬰幼兒大腦中樞系統發育分化障礙與呆小病，這與甲狀腺激素不應症較少見，無流行等可以鑑別診斷。
甲狀腺激素不應症與其他疾病的鑑別診斷主要靠分子生物學技術，從分子生物學水平上證實甲狀腺激素受體、受體後及其基因結構異常與缺陷，證實它是一種典型的受體病爲最重要。
如果用分子生物學方法證明甲狀腺激素受體基因有突變或甲狀腺激素受體親和力下降，則更有利於本病的診斷。分子生物學方法發現甲狀腺激素受體突變有利產前診斷和家庭諮詢，尤其是對家庭中有生長和（或）智力障礙成員的諮詢。
17 甲狀腺激素抵抗綜合徵的治療
甲狀腺激素不應症臨牀表現有所區別，故治療不同，未來可採用基因治療，目前常用方法如下：
17.1 抗甲狀腺藥物治療
已知甲狀腺激素抵抗綜合徵並不是由於甲狀腺激素水平升高所致，而是受體（核T3受體）對甲狀腺激素不敏感，血中甲狀腺激素水平升高，並具有代償意義。使用抗甲狀腺藥物人爲地降低血中T3、T4水平，可能加重甲減表現，促進甲狀腺腫加重，並促進TSH分泌增多與垂體分泌TSH細胞增生與肥大，尤其是兒童甲減對生長發育不利，所以不主張採用抗甲狀腺藥物治療。只有對部分靶器官不反應型患者。可在觀察下試用抗甲狀腺藥物治療，如療效不佳，及時停用。
17.2 甲狀腺激素治療
可根據甲狀腺激素抵抗綜合徵的病情與類型應用及調整，全身性甲狀腺激素不應症患者一般不需甲狀腺素治療，甲減型可採用T4及碘塞羅寧（T3）治療，尤其是對嬰幼兒及青少年有益，可促進生長發育，縮小甲狀腺腫及減少TSH分泌，一般採用左甲狀腺素鈉（L-T4）片，2次/d，每次100～200µg，應用T3製劑也有療效。對於外周組織的甲狀腺激素不應症應給予較大劑量的甲狀腺製劑可使病情好轉。對於垂體性的甲狀腺激素不應症應控制甲亢症狀，可應用抗甲狀腺藥物或131Ⅰ治療等。
17.3 糖皮質激素治療
糖皮質激素可減少TSH對TRH的興奮反應，但甲狀腺激素不應症患者是否有反應，尚無統一意見，有人採用地塞米松，4次/d，每次2～3mg，溴隱亭每天2.5mg及左甲狀腺素鈉（L-T4）片，5次/d，每次2mg，發現療效甚好，但不宜長期應用，地塞米松的副作用較大。
17.4 多巴胺激動藥
1984年，BaJorunas等報告應用溴隱亭治療一例男性成人甲狀腺激素不應症，開始劑量爲每天2.5mg，漸增至每天10mg，療程16個月，於用藥7個月時其TSH水平下降，TSH及PRL對TRH的反應值下降，T4及T3水平升高，繼續用藥後其T4及T3水平下降，131Ⅰ吸碘率也下降，甲狀腺腫縮小，但停用溴隱亭後4個月又復發。也可試用其他種類的多巴胺能激動藥，但療效也有待觀察肯定。
17.5 生長抑素等
可選用本藥抑制TSH分泌，及三碘甲腺酐酸（triiodothyroacetic acid）和多巴胺等均可抑制TSH分泌。三碘甲腺酐酸結構與碘塞羅寧（T3）相似，對垂體有負反饋作用，但無升高代謝的副作用。此外，可給予普萘洛爾（心得安）每天30～60mg，有助於減輕臨牀症狀。
17.6 基因治療
清楚甲狀腺激素抵抗綜合徵的發病機制後，可開展基因治療與受體病治療。
18 預後
甲狀腺激素不應症是遺傳性受體疾病，目前尚無特效治療方法，由於其臨牀分類不同，治療反應多不一致，大多數臨牀學家普遍認爲垂體性甲狀腺激素不應症的療效較好。而部分靶組織對甲狀腺激素不應症的治療較困難，且甲狀腺激素抵抗綜合徵早期診斷多有困難，故對新生兒有家族史者應進行全面檢查，尤其是對智力低下，聾啞和體型異常的患者更應注意。
19 甲狀腺激素抵抗綜合徵的預防
甲狀腺激素抵抗綜合徵屬常染色體顯性遺傳，對於育齡婦女有家族史者應進行教育，最好是計劃生育或節育。