7 疾病概述
系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN)是根據光鏡所見的一種病理形態學診斷的腎炎，是一組以瀰漫性腎小球系膜細胞增生及不同程度系膜基質增多爲主要特徵的腎小球疾病。
本病多見於年齡較大的兒童及青年，兒童發病多見於3～15歲，平均年齡8 歲，成人的平均發病年齡25 歲。男性發病率稍多於女性。本病的特點是臨牀表現多樣化，幾乎各種原發性腎小球腎炎的發病形式及臨牀表現均可見於其中。輕者主要表現爲無症狀性血尿和(或)蛋白尿及慢性腎小球腎炎，重者可表現爲腎病綜合徵。
8 疾病描述
系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN)是根據光鏡所見的一種病理形態學診斷的腎炎，是一組以瀰漫性腎小球系膜細胞增生及不同程度系膜基質增多爲主要特徵的腎小球疾病。1977 年世界衛生組織(WHO)正式將其列爲一種原發性腎小球腎炎病理類型。系膜增生性腎炎是病理形態學的一個術語，本病分爲原發性和繼發性兩類。原發性系膜增生性腎炎又可分爲4 種：①系膜沉積物以IgA 爲主。②系膜沉積物以IgM 爲主。③有其他形式的Ig 及(或)C3 沉積。④沒有Ig 或C3 沉積。另根據其免疫病理，又將其分爲IgA 腎病(以IgA 沉積爲主)及非IgA 腎病兩大類。其中IgA 腎病已成爲獨立的腎小球疾病類型，其餘的統稱爲非IgA 系膜增生性腎炎(non-IgA MsPGN)，簡稱系膜增生性腎炎。此外，國外有學者將IgM 沉積爲主的sPGN 稱爲IgM 腎病。該病是我國最常見的原發性腎小球疾病，據統計，該型腎炎佔成人原發性腎小球疾病腎活檢病例的24.7%～30.3%。本病臨牀上表現爲隱匿性腎小球疾病[無症狀性血尿和(或)蛋白尿]、慢性腎小球炎及原發性腎病綜合徵。
9 症狀體徵
系膜增生性腎炎可發生於任何年齡，年齡較大的兒童和青年發病率較高，高峯年齡爲16～30 歲。男性病例略高於女性。本病多數起病隱匿，常見上呼吸道感染爲前驅症狀，其發生率爲30.8%～40.3%。本病的特點是臨牀表現多樣化，幾乎各種原發性腎小球腎炎的發病形式及臨牀表現均可見於其中。輕者主要表現爲無症狀性血尿和(或)蛋白尿及慢性腎小球腎炎，重者可表現爲腎病綜合徵。患者中30%～100%的病例有鏡下血尿，20%～30%有反覆發作的肉眼血尿；蛋白尿從微量到大量或腎病綜合徵表現者均有，多數患者表現爲中等量選擇性蛋白尿；30%病例出現輕度高血壓，發病初期絕大多數腎功能正常，後期有10%～25%的病例出現腎功能減退。此外，部分病人有腰痛，可能與肉眼血尿有關。本病的臨牀表現與病理改變有明顯關係，如顯着瀰漫性系膜增生和典型的腎病綜合徵病例，其發展傾向於持續性蛋白尿和進行性腎功能不全。系膜增生伴局竈節段性硬化者，臨牀上也易發生腎功能不全。而部分系膜增生不明顯的病人，其病變進展緩慢預後較好。
10 疾病病因
系膜增生性腎炎的病因仍未明確。部分病例起病前有感染史，以上呼吸道感染居多，但病原不明，感染對本病確切的作用也不清楚。鑑於免疫熒光檢查有多種表現，推測本病的致病因素可能存在多種。系膜增生性腎炎患者的腎小球系膜區有免疫球蛋白和補體C3 的沉積，提示爲一種免疫介導炎症性疾病。某些抗原刺激機體產生相應的抗體，形成較大分子難溶性循環免疫複合物，並沉積於腎小球系膜區引起系膜細胞增殖。當系膜組織清除功能低下或受抑制時，單核吞噬細胞系統功能受損，免疫複合物不能清除，而滯留於系膜區，導致系膜病變。此種發病機制在動物實驗中得到驗證。儘管免疫複合物是產生系膜損害的主要原因，但其抗原與抗體的性質和其確切的損傷過程目前尚不清楚。另外，細胞免疫介導在發病中也起重要作用。在對細胞因子網絡與系膜細胞之間作用的研究中發現，系膜細胞在炎症過程中是炎症介質作用的靶細胞，加之又有自分泌和旁分泌功能，在炎症介質作用下釋放出各種細胞因子，從而刺激和激活系膜細胞，促進系膜細胞增生。系膜細胞產生細胞外基質，基質又通過細胞表面的受體和整合素的信號傳遞影響細胞。非免疫性因素如高血壓、高灌注狀態及血小板功能異常，也是導致系膜的病理改變的重要因素。
11 病理生理
系膜增生性腎炎的發病機制尚不明確，大體可分爲免疫性發病機制及非免疫性發病機制兩類。免疫性發病機制包括免疫反應導致免疫複合物及補體對系膜細胞的直接作用；炎症反應引發淋巴細胞激活、細胞因子異常分泌所致系膜細胞及細胞因子相互作用；非免疫性因素如高血壓、高灌注狀態及血小板功能異常，也可導致系膜的病理改變。從系膜增生性腎炎患者的系膜區發現免疫複合物如IgG、IgM、IgA 及補體C3 的呈顆粒狀沉積，提示免疫複合物致病的可能性。腎小球系膜細胞除具有單核巨噬細胞的吞噬作用外，還具有分泌功能，多種因素導致B 淋巴細胞活躍，分泌各種細胞因子，促進系膜細胞增生。同時，系膜細胞本身又可以分泌各種細胞因子(即所謂系膜細胞的自分泌作用)，同樣會促進系膜細胞異常增生。另外，免疫遺傳學的研究從遺傳學角度探討了本病可能的發病基礎，進一步證實了本病的免疫性發病機制。一部分系膜增生性腎炎具有免疫熒光陰性的特點，同時，在免疫性因素消除後，部分患者腎小球系膜病變持續進展，說明非免疫性因素對系膜增生性腎炎有影響。例如，腎小球的高濾過狀態、腎小球內高血壓對系膜硬化的影響，均提示非免疫性因素的作用。血小板活性因子(PAF)及纖溶系統的異常活躍對本病的發生也有促進作用。
12 診斷檢查
診斷：MsPGN 臨牀表現呈多樣化，如起病隱匿(無前驅感染)或以急性腎炎綜合徵(有前驅感染)、腎病綜合徵、無症狀性蛋白尿和(或)血尿等方式起病；本病常有腎小球源性血尿和非選擇性蛋白尿，伴或不伴高血壓等急性腎炎表現，特別是青少年，有以上情況者，應懷疑本病。確診仍依賴腎活檢檢查，其特點是瀰漫性腎小球系膜增生，以及瀰漫性系膜區免疫球蛋白和補體沉積。無內皮細胞及小管、腎間質損害。
儘管根據不同的臨牀表現及病理改變特點，可以確診大多數原發性系膜增生性腎炎，但本病在臨牀和病理上許多方面與微小病變腎病及局竈節段性硬化相似，3 種病變在病理學上存在相互重迭和轉換，故對上述3 種病變的病理歸屬仍有爭議。當系膜增生顯着，少數毛細血管襻呈節段性內皮下插入改變時，與膜增生性腎炎的劃分也有爭論。另外，本病病理學改變也見於繼發性腎小球疾病，如狼瘡性腎炎Ⅱ型、過敏性紫癜腎炎、類風溼性關節炎的腎臟病變和遺傳性腎炎等，需結合患者病史和臨牀表現予以鑑別方可確診。
實驗室檢查：
1.尿液檢查 常有明顯異常，鏡檢可見腎小球源性血尿，尿中紅細胞呈多形性改變，血尿發生率佔70%～90%，常爲鏡下血尿。尿蛋白常爲非選擇性。尿中可出現C3 和α2 巨球蛋白等大分子蛋白。
2.血液檢查 腎功能早期大多正常，少數腎小球濾過率下降。血清IgG 水平可輕度下降，極少數病例C4 水平降低，部分病例血中IgM 或IgG 循環免疫複合物呈陽性。血清IgA 水平不高，補體C3 正常，抗鏈菌素“O”滴度一般正常，抗核抗體和類風溼因子陰性。
其他輔助檢查：
1.光鏡 系膜細胞的瀰漫性增生爲本病的基本病理特點，可伴有系膜區的增寬。此病變通常影響80%以上的腎小球，多數腎小球病變程度相似，稱爲瀰漫性增生。早期以系膜細胞數增多爲主，在中等病變中每個系膜區的系膜細胞數爲4～5 個。而在較嚴重的病變中，每個系膜區的系膜細胞數多在5 個以上，系膜區還可見單核細胞浸潤。Masson 染色約50%的病例可見系膜區嗜復紅免疫複合物沉積。腎小球毛細血管壁正常，毛細管腔開放較好。大多數病例腎小管、間質組織及腎內小動脈正常。
2.電鏡 腎活檢可見50%以上的系膜區有電子緻密物沉積，成分尚不清楚，可能包含IgM 成分。在一些患者中可發現內皮下電子緻密物，但很少發現毛細血管壁內有電子緻密物。上皮細胞足突可呈瀰漫性腫脹或消失，偶見胞質破碎。常見輕微的基底膜改變，如基底膜增厚或不規則。
3.免疫熒光 主要有4 種表現：①以IgM 爲主的免疫球蛋白伴或不伴C3沉積，系膜區常有IgM 沉積。②58%的患者有IgG 和C3 沉積。③僅有補體C3 沉積。④無任何沉積物，免疫病理檢查陰性。
13 鑑別診斷
(1)微小病變腎病：臨牀表現爲腎病綜合徵，光鏡下僅輕度系膜增生，而免疫病理檢查陰性的MsPGN 與微小病變鑑別極難，甚至有人認爲此MsPGN 實爲系膜細胞增生較明顯的微小病變腎病。Cohen 等認爲臨牀上鑑別的要點是血尿，本病血尿發生率明顯高於微小病變腎病，後者鏡下血尿發生率不足1/3，不出現肉眼血尿。若MsPGN 病例免疫病理檢查發現明顯的IgM 或IgG 或C3 沉積時，也能與微小病變腎病鑑別。
(2)局竈性節段性腎小球硬化：應與重度MsPGN 鑑別。二者均可出現重度蛋白尿、鏡下或肉眼血尿、高血壓及腎功能減退，且治療反應差。經典的局竈性節段性腎小球硬化，可靠免疫病理與本病鑑別。局竈性節段性腎小球硬化時，病變腎小球的受累節段可見IgM 及C3 呈團塊樣沉積，而其他腎小球陰性。
(3)IgA 腎病：MsPGN 和IgA 腎病均爲最常見的病理類型。據北醫大附一院腎內科資料，IgA 腎病的臨牀表現與本病略有不同，IgA 腎病的腎病綜合徵發生率略低，僅佔10%～18%，而肉眼血尿發生率高(爲50%～60%)，血尿常於感染後3天內出現。部分患者血清IgA 增高。免疫病理以IgA 及C3 沉積爲主。
(4)急性感染後腎小球腎炎消散期：其病理與免疫病理表現均與本病相似(免疫病理常見IgG 沉積)，且可持續2～3 年，故應與本病鑑別。急性腎炎有典型病史者，如感染後1～3 周急性發病，呈典型急性腎炎綜合徵表現，病初8 周內血清補體C3 下降等，可依靠病史加以鑑別。
(1)狼瘡性腎炎：Ⅱ型爲系膜增生型，光鏡表現與本病相似。但狼瘡性腎炎臨牀上伴多系統侵犯，化驗有抗核抗體等多種自身抗體，活動期血清IgG 增高，補體C3 下降。光鏡下除系膜增生外，病變有多樣性及不典型性特點，有時可見白金耳樣病變及蘇木精小體，免疫病理檢查呈“滿堂亮”(full-house)。
(2)紫癜性腎炎：瀰漫系膜增生爲其常見病理表現。但紫癜性腎炎有過敏性紫癜的典型臨牀表現，化驗血清IgA 有時增高,免疫病理是IgA 及C3爲主要沉積物。
(3)糖尿病腎病：本病患者糖尿病病史一般在10 年以上，才能導致腎病綜合徵，出現瀰漫性腎小球硬化或瀰漫性系膜基質增多。眼底檢查可見特殊改變，光鏡下系膜基質增多，但系膜細胞增生不明顯。免疫病理檢查陰性，或可見IgG、C3 及白蛋白呈線樣沉積於腎小球毛細血管壁、腎小管及腎小囊基底膜(非特異性沉積)。上述特點也能與MsPGN 鑑別。
14 治療方案
治療方法應根據臨牀表現結合病理特點選擇使用，並須通過長期隨訪，調整治療方案。一般治療同其他腎臟疾病。
1.單純血尿 病理改變僅有輕度系膜增生，中度以下蛋白尿伴或不伴血尿，24h 尿蛋白定量小於1.5g，病理改變爲輕度或中度系膜增生的患者，輕者無須特殊治療。對於尿蛋白定量1～2g/24h 的患者，給予常規量糖皮質激素治療，有助於縮短緩解時間，減輕腎臟的病理改變。
2.大量蛋白尿或腎病綜合徵 此類患者無論病理改變輕重，均應給予足量的糖皮質激素治療。即便病理學改變爲系膜增生輕微、無瀰漫性Ig 和(或)補體沉積，也不伴局竈節段性腎小球硬化者，也要給予潑尼松(強的松)治療。兒童劑量60mg/(m2?d)，成人劑量40～60mg/d，常規治療後在4～6 個月內逐漸減量維持；或甲潑尼龍(甲基強的松龍)10g/d，共3 天，後改口服潑尼松(強的松)40mg/d，4～8 周後減量維持。免疫熒光IgM 及C3 陽性者，多數病例對激素反應敏感，且預後良好。對於激素依賴型及激素不敏感型患者，在用激素的同時，加用免疫抑制藥如環磷酰胺、苯丁酸氮芥或硫唑嘌呤等；臨牀常用環磷酰胺，每次1g，每月1 次，連續12～16 個月，有助於鞏固療效，提高緩解率和延長緩解期。據報道聯合治療可使60%的病例復發減少。另外，根據病情也可加用抗凝劑或血小板抑制劑、血管緊張素轉換酶抑制藥(ACEI)和肝素，ACEI 可通過降低血管緊張素Ⅱ的作用、降低腎小球內壓及基底膜通透性、抑制系膜細胞增殖，從而降低蛋白尿，保護腎功能。肝素在體外能明顯抑制系膜細胞增殖，在抗Thy-1 的系膜增生性腎炎模型中，證實能有效抑制系膜細胞的增殖，降低系膜細胞、纖維母細胞生長因子及PDGF 受體的表達，從而抑制系膜基質的合成。肝素還具有保護或修復腎小球基底膜電荷屏障的作用，因此，肝素可能成爲治療本病很有前途的藥物。
3.合併高血壓及腎功能不全 此型爲系膜增生性腎炎中預後最差者。病理改變顯示中度至嚴重瀰漫性系膜增生伴局竈節段性腎小球硬化，通常對激素反應欠佳。如伴有球囊粘連、腎小球荒廢、腎小管萎縮、間質纖維化者，對激素療效更差。此類病人臨牀上常表現爲明顯血尿、持續性蛋白尿、高血壓及腎功能不全，並逐漸進展爲終末期腎衰。目前，對有顯着系膜增生者，通常使用足量激素治療8 周，療效不佳即延長激素療程1 年以上，可能獲得較滿意效果。或者在常規給予激素治療的同時，加免疫抑制藥及抗凝劑和抗血小板藥物治療，但作用仍不肯定。對於已進入慢性腎衰患者，應及時施行血液淨化及腎移植治療。
15 併發症
併發症：
1.感染 本病表現爲腎病綜合徵時，大量蛋白質丟失、營養不良、免疫功能紊亂及應用糖皮質激素治療均可使機體抵抗力下降，誘發感染性疾病發生，且臨牀徵象常不明顯，雖有多種抗生素供選擇，若治療不及時或不徹底，仍易引起腎病綜合徵復發和病情加重，甚至導致病人死亡。
2.血栓、栓塞併發症 由於血液濃縮(有效血容量減少)及高脂血症造成血液黏稠度增加；蛋白質大量丟失及肝臟代償性合成蛋白增加，會引起機體凝血、抗凝和纖溶系統失衡。另外，腎病綜合徵時血小板功能亢進，加之應用利尿藥和糖皮質激素等，均可加重高凝狀態，容易發生血栓、栓塞併發症。其中腎靜脈血栓最常見，3/4 病例因形成緩慢，故臨牀症狀不顯。此外，肺血管血栓、栓塞，下肢靜脈、下腔靜脈、冠狀血管血栓和腦血管血栓也不少見。血栓、栓塞併發症是直接影響腎病綜合徵治療效果和預後的重要原因。
3.腎功能衰竭 腎病綜合徵病人可因有效血容量不足而導致腎血流量下降，誘發腎前性氮質血癥。少數病例可出現急性腎衰竭。由於腎小管腔內高壓，間接引起腎小球濾過率驟然減少，導致急性腎實質性腎衰竭。常見於50 歲以上病人，發生多無明顯誘因，表現爲少尿或無尿，擴容利尿無效。腎活檢病理檢查顯示腎小球病變輕微，腎間質瀰漫重度水腫，腎小管可爲正常或有少數細胞變性、壞死，腎小管腔內有大量蛋白管型。
4.蛋白質及脂肪代謝紊亂 長期蛋白質丟失可導致營養不良、小兒生長發育遲緩；免疫球蛋白減少造成機體免疫力低下，易致感染；金屬結合蛋白丟失可使微量元素(鐵、銅、鋅等)缺乏；內分泌素結合蛋白不足可誘發內分泌紊亂；結合蛋白減少，可能使血漿遊離藥物濃度增加、排泄加速，影響藥物療效。血脂代謝紊亂使血液黏稠度增加，促使發生血栓、栓塞以及心血管系統併發症，並促進腎小球硬化加速腎臟病變的慢性進展。
16 預後及預防
預後：本病多數患者預後良好，少數病例自動緩解。因病理改變及臨牀表現不同，故病程相差較大。一般認爲，單純血尿患者較少進入腎功能衰竭；長期少量蛋白尿伴或不伴血尿患者，病程一般較長；大量蛋白尿患者出現腎功能衰竭的時間明顯早於前兩類患者；大量蛋白尿伴高血壓患者，多數在數年內進入腎功能不全期。本病的預後與多種因素有關：兒童預後較好，尤以6 歲以下者預後好；臨牀表現爲單純血尿或輕度蛋白尿伴或不伴血尿者預後良好；早期出現高血壓、腎功能減退或持續大量蛋白尿者往往預後不良；腎活檢病理改變爲輕度系膜增生不伴局節段性腎小球硬化者預後良好；重度系膜增生，迭加局竈節段性腎小球硬化、腎間質纖維化及腎小管萎縮者，預後惡劣。這類病人腎移植後再發生率高達40%～60%；對激素治療敏感者預後較好；而對激素依賴或不敏感者預後差。
預防：本病發病和預後與多種因素有關，所以預防要從自身健康着手，平時注意適當休息，避免勞累，合理飲食，科學鍛鍊，增強體質，提高免疫力，避免接觸有毒物質、有害藥物及化學物品，減少其對機體的損害，以防各種疾病發生。對本病病情重者如表現爲腎病綜合徵或已有併發症出現，會因直接影響病人療效和長期預後，故應積極預防和對症治療。詳細參見腎病綜合徵預防。
17 流行病學
1.發病率 MsPGN 亞洲多見，是我國最常見的原發性腎小球疾病。佔我國該病的1/3～1/4，佔原發性腎病綜合徵的1/2 左右。近幾年我國統計的腎活檢患者，原發性非IgA 腎病系膜增生性腎炎的發病率爲24.7%～41.5%。在原發性腎病綜合徵病例中，此型腎炎歐美髮病率在10%以下，我國約佔16%明顯高於歐美平均發病率。
2.性別與年齡 本病多見於年齡較大的兒童及青年，兒童發病多見於3～15歲，平均年齡8 歲，成人的平均發病年齡25 歲。男性發病率稍多於女性。
3.遺傳 我國北方漢族人中系膜增生性腎炎患者的HLA-DR12 基礎頻率明顯增高，提示不同的免疫遺傳學基礎可能是本病的潛在因素。