3 疾病別名
青年人中的非胰島素依賴型糖尿病,青春晚期糖尿病,Non-insulin-dependent diabetes in the young,NIDDY
6 疾病概述
青年人中的成年發病型糖尿病(maturity-onset diabetesof the young，MODY)是一組具有高度遺傳及臨牀表型異質性的單基因疾病，其特徵爲發病年齡小於25 歲，有3 代以上糖尿病家族遺傳史。
7 疾病描述
青年的成年發病型糖尿病，縮寫爲MODY(maturity onset diabetes of theyoung)。1975 年由Fajans 和tattersall 依據1950 年以來系列報道分析，將此型具有發病年齡早、以常染色體顯性遺傳爲共同特點的非胰島素依賴型糖尿病命名爲MODY。1985 年WHO 的分類屬非胰島素依賴型糖尿病的一種亞型。近來隨着分子遺傳學的進展以及對糖尿病病因和發病機制的深入研究，1997 年ADA 和1999年WHO 糖尿病專家報告，將其歸類爲特殊型，屬單基因突變的胰島β細胞功能遺傳缺陷所致糖尿病。在胰島素被應用於治療糖尿病以前，已有病例報道。某些在青春期被診斷爲的糖尿病患者，其病程發展有別於普通1 型糖尿病而類似於常見的2 型糖尿病，即無酮症傾向，僅通過飲食控制而獲得超過10 年的存活；其後更發現越來越多類似患者，通過磺脲類藥物治療獲得長期良好的血糖控制。這些患者的共同特點是具有很強的糖尿病家族史，遺傳學研究顯示呈常染色體顯性遺傳。該類型糖尿病曾被稱爲青年人中的非胰島素依賴型糖尿病(Non-insulin-dependent diabetesin the young，NIDDY)，但此命名未能體現其常染色體顯性遺傳的特性。1976年，Fajans 和Tattersall 正式採用青年人中的成年發病型糖尿病來確立這一特殊類型，並總結其以下臨牀特徵：①累及3 代或以上家族成員，呈常染色體顯性遺傳，而與HLA 無關；②家族中一般有2 個以上患者在25 歲以前發病；③外顯率高，可超過90%；④病程進展緩慢，在青年期可以無症狀或僅表現爲糖耐量減低；⑤一般無酮症酸中毒，至少在發病2 年內不依賴胰島素治療。
8 症狀體徵
MODY是一組以胰島素分泌缺陷爲特徵的慢性高血糖綜合徵，其胰島素不足程度介於1 型及2 型糖尿病之間，臨牀表現又具有兩者的某些特點，構成了糖尿病疾病譜的中間過渡類型(表2)。
MODY 的遺傳異質性決定其臨牀表型的異質性特點。一般認爲與葡萄糖激酶基因突變有關的MODY 2，因血糖升高而引起的臨牀表現較輕，不足一半的患者表現爲顯性糖尿病。該亞型外顯率較高而完全，大多數突變攜帶者在青春期即出現血糖水平的輕度升高，因無症狀而未被發現，約50%攜帶突變的婦女於妊娠期通過葡萄糖耐量篩查試驗發現糖尿病，而目前通過家系調查發現的最小MODY 2患者診斷年齡爲1 週歲。MODY 2 病情進展緩慢，許多患者可以長期保持糖耐量減低或輕度空腹高血糖。微血管併發症包括糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病較少見且預後良好，而與大血管併發症相關的危險因素，如高血壓、肥胖、血脂紊亂等也較少在MODY 2 患者中聚集，故與之相關的心腦血管併發症也較少見。葡萄糖激酶基因突變除引起血糖增高外，還影響胚胎髮育從而導致新生兒出生體重過低，這可能是胎兒期胰島素分泌不足的結果，但這種現象在其他MODY 亞型中並不多見。
由肝細胞核因子突變引起的MODY 1 及MODY 3 臨牀表現相似，外顯率相對較低而不完全，高血糖發生的時間稍晚於MODY 2，60%～70%突變攜帶者在25 歲前被診斷爲糖尿病，其餘在25～60 歲獲得診斷，少數不外顯的突變攜帶者終身不發生糖尿病。這兩種亞型的高血糖情況較爲嚴重，胰島素分泌功能以1%～4%比例逐年衰退，而胰島素的敏感性相對正常，大多數患者體重指數較低，臨牀症狀明顯，病情隨年齡加重，血糖控制情況常進行性惡化，易併發糖尿病視網膜病變及糖尿病腎病，半數患者最終需要胰島素治療。少數外顯率高的患者由於起病年齡小，病情較重且進展快，易被誤診爲1 型糖尿病。另外由於HNF-1α 還在腎臟表達，HNF-1α 基因缺陷可通過改變腎遠曲小管鈉-葡萄糖協同轉運子的表達，使腎臟重吸收葡萄糖能力下降，進而降低腎糖閾，這也是MODY 3 臨牀表現的特點之一。
IPF1 是胰腺發育及胰島β細胞內分泌特異性基因表達的重要轉錄因子，目前僅發現1 例因IPF1 雜合子突變引起的MODY 4 家系，其臨牀表現並不嚴格地符合MODY 的診斷標準，如平均發病年齡較晚，約爲35 歲，近幾年的研究發現該基因的某些位點突變似乎與晚發的普通2 型糖尿病易感性有關。HNF-1β基因突變所致的MODY 5 主要在日本家系中被發現，臨牀上除了具有一般MODY 共有的遺傳特徵外，大多病情較輕，可伴有腎臟先天性病變(如多囊腎)及腎功能不全，這些腎臟改變可早於高血糖的發生，部分晚期患者可能需要胰島素治療。與NeuroDL/BETA2 突變相關的MODY 6 家系僅報道2 例，其中一例臨牀表型與MODY 3類似，而另一例則更接近於普通2 型糖尿病，即發病年齡稍晚，體型肥胖且胰島素分泌功能正常等。
除了上述常見的不同MODY 亞型之間總體的臨牀表型異質性以外，同一種MODY 亞型內不同家系，或同一家系的不同成員之間的臨牀表現也常不一致，如發病年齡的早晚及糖尿病的嚴重程度等。除考慮突變類型對錶型的影響外，環境因素如不同的生活方式及飲食習慣對疾病外顯率的作用可能是其中的原因之一。此外，某些微效基因的突變雖然不足以導致糖尿病的發生，但可對MODY 的臨牀表型起修飾作用，影響了高血糖的嚴重程度。
9 疾病病因
隨着生物學、遺傳學的進展、現已證實MODY 的遺傳病因和單基因突變，但實變基因有遺傳異質性。最早確立的MODY 基因與疾病連鎖關係是1991 年G.LBell 等在研究RW 家系中獲得的。他們對該家系5 代共360 名家系成員進行了長達30 年的回顧及追蹤研究，首次發現該家族性糖尿病與第20 號染色體長臂(20q12-q13.1)上腺苷脫氨酶(adenosine deaminate，ADA)基因附近區域存在緊密連鎖關係，因此將與該區域存在連鎖關係的糖尿病稱爲MODY1。進一步研究發現， MODY1 是由存在於該區域的轉錄因子肝細胞核因子-4α(hepaticnuclearfactor-4α，HNF-4α)基因突變引起的。隨着分子生物學技術的發展和遺傳統計方法的進步，以及人們對MODY 高度異質性的認識，越來越多的MODY 家系被研究報道及分型，目前至少已發現6 種MODY 亞型，除MODY1 以外還包括MODY2/葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)，MODY3/肝細胞核因子1α(HNF-1α)，MODY4/胰島素啓動子因子1(insulin promoter factor 1，IPF1)，MODY5/肝細胞核因子1β(HNF-1β)，MODY 6/神經源性分化因子1(NeuroDL/BETA2)。另外還有16%～45%的家系具有典型MODY 臨牀表現及遺傳特徵，但分子遺傳學機制尚未明確的，稱爲MODY-X(表1)。各MODY 亞型除遺傳背景不一樣外，臨牀表型亦各有特點，是一組異質性的慢性高血糖綜合徵。
10 病理生理
6 種MODY 亞型中，除MODY 2 與葡萄糖激酶基因突變有關外，其餘均爲調節胰島素基因表達的轉錄因子變異。葡萄糖激酶是葡萄糖酵解的第一個限速酶，在胰島β細胞和肝細胞中催化葡萄糖轉變成6-磷酸葡萄糖。胰島β細胞中的葡萄糖激酶受血中葡萄糖濃度的調節，血糖升高可直接增強葡萄糖激酶活性，使葡萄糖代謝速度加快，進一步促進胰島素的分泌，故胰島β細胞中的葡萄糖激酶有“葡萄糖感受器”之稱；肝臟中的葡萄糖激酶受胰島素調節，進食後血糖升高，胰島素分泌增多，葡萄糖激酶活性增強，促進肝細胞中糖原的合成，該酶缺陷可以導致餐後血糖升高。研究表明，β細胞葡萄糖激酶活性的輕微下降將提高葡萄糖誘導的胰島素分泌的感受閾，這是MODY 2 發生的主要機制。目前已發現130 種以上與MODY 2 相關的葡萄糖激酶突變，包括無義突變、錯義突變、缺失突變等，這些突變通過改變酶活性及酶與葡萄糖或叄磷酸腺苷的結合力，使葡萄糖激酶選擇性地對血中葡萄糖濃度的“感受力”下降，胰島素分泌的快速時相延遲或消失，分泌率下降，從而導致不適當的胰島素分泌不足，而β細胞對於其他促胰島素分泌物如精氨酸的刺激反應正常。此外，肝臟葡萄糖激酶的活性降低可導致6-磷酸葡萄糖的生成及肝糖原合成的速度減慢，也是引起高血糖的原因。
另外5 種與轉錄因子變異相關的MODY 亞型均以原發性胰島素分泌缺陷而非胰島素抵抗爲病理生理基礎，但具體發病機制目前仍未清楚。這些轉錄因子主要在肝臟、腎臟、胃腸道及胰腺細胞中表達，彼此之間形成相互調節的網絡體系，共同對胚胎期胰腺發育、胰島β細胞的增殖分化以及與葡萄糖及脂代謝相關基因的表達調控起重要作用。例如HNF-1α 主要由3 個功能區組成，包括氨基端的二聚化區，羧基端的反式激活區，以及中間的核酸結合區，它主要以同二聚體或與HNF-1β以異二聚體形式與所調節的相應基因片斷結合；而HNF-4α 是HNF-1α 的上游調控因子，由於HNF-4α 基因突變所導致的HNF-1α 表達下降是導致葡萄糖代謝紊亂的原因之一。關於這些轉錄因子變異引起糖尿病的機制，基因敲除動物模型及體外實驗的結果提供了部分線索，如HNF-1α 缺失的小鼠β細胞不能通過糖酵解生成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide，NADH)，進而使葡萄糖誘導的叄磷酸腺苷生成減少，胰島素分泌量降低；而功能性HNF-4α 缺失的胚胎幹細胞，由於受該轉錄因子調控的基因包括葡萄糖轉運子-2、醛縮酶B、甘油醛-3-磷酸脫氫酶及丙酮酸激酶等的表達缺陷，影響了葡萄糖的轉運及酵解過程，結果使胰島素分泌受損。另外，HNF-4α 還調節脂代謝途徑中載脂蛋白CⅢ(apoprotein CⅢ，Apo C Ⅲ)基因的表達，研究發現某些MODY1 突變攜帶者其血叄酰甘油和Apo C Ⅲ濃度明顯低於其無突變的非糖尿病家系成員，這可能與HNF-4α 突變引起Apo C Ⅲ表達量下降，進而導致脂蛋白脂酶的活性增加和叄酰甘油水平降低有關。IPF1 對胚胎期胰腺的發育以及成年期胰腺內分泌特異性基因的轉錄調節起着重要的作用，胚胎期該蛋白的表達缺失，可導致胰腺發育不良，而其雜合子突變則通過下調相關基因的表達，從而影響了胰島素的分泌。
目前已發現至少120 種與MODY 3 相關的基因突變，而由HNF-4α 變異引起的MODY 1 相對少見，至今全球共報道了13 個家系，MODY 4～6 則更少，各1～2 例左右。突變包括移碼突變、缺失突變、錯義突變、無義突變等，一般認爲，錯義突變多發生在轉錄因子的DNA 連接區及同源結構區，主要通過降低轉錄因子與靶基因片斷的連接使下游基因表達減少；而無義突變及移碼突變較少影響靶基因的連接，主要由於突變的存在，改變了反式激活區的序列，從而使該蛋白的轉錄功能缺失，另外突變蛋白還可通過顯性負效應與野生型蛋白競爭靶基因的連接位點，進而使靶基因表達減少。
11 診斷檢查
診斷：MODY1～6 各不同類型的臨牀表現如下：
MODY1 特點爲：①爲轉錄因子HNF4a 基因突變，1991 年確認突變基因位於染色體20q；②見於最早報道的美國RW 家系，發生頻率美國報道佔5%，發病年齡較晚(年青人)，診斷最小年齡爲9 歲；③糖尿病一般較輕(餐後高血糖爲主)，但由於B 細胞對血糖上升刺激分泌反應障礙，致進行性糖代謝障礙，約30%常需要胰島素治療；④伴脂代謝異常和血管併發症。
MODY2 特點爲：①爲葡萄糖激酶基因(GCK)突變，1992 年首先在法國MODY 家系中確定，突變基因位於染色體7p。②GCK 是調控糖代謝的關鍵酶，在B 細胞起“葡萄糖感受器”作用，基因突變致GCK 活性減低，B 細胞(異常分泌)對葡萄糖刺激的胰島素分泌反應降低而發生空腹高血糖。發生頻度(UK%)爲12.5。③GCK基因突變點不同已超過40 種，但臨牀表現相似。高血糖發生早(兒童期)，有人出生後即可發現，診斷最小年齡爲1 歲。病情多不嚴重(血糖一般爲6～8mol/L，很少＞10mol/L)。病程經過良好，甚至終身無糖尿病症狀，且很少有血管併發症，大多不需特殊治療，約2%用胰島素治療。
MODY3 特點爲：①屬轉錄因子HNF1a 基因突變，1996 年在法國非GCK MODY家族中確認，突變基因位於染色體12q。②發生率英國報道爲65%，爲歐洲白人MODY 最多見的遺傳突變型。③由於改變胰島素基因表達和影響胰腺胚胎髮育，致使B 細胞發育不良和功能喪失而發生糖尿病，並使糖尿病逐漸加重。高血糖明顯，但不發生酮症，早期飲食調控和口服降糖藥即可，隨病情加重也需胰島素治療。④發生小血管病變者多於MODY2。英國報道發生視網膜病變者佔14%。⑤HNF-1α轉錄因子可改變一些其他基因在不同組織(肝、腎和胰)的表達，可累及胰外器官。1998 年Isoma 等報道，本病有腎小管回吸收糖功能障礙，腎糖閾降低，故病人早期即有明顯多尿、多飲。
MODY4 特點爲：①系胰同源區(hemodomine)轉錄因子IPF-1 基因突變。該基因是調控胰腺早期發育和β細胞特異性基因，主要導致胰島素的基因表達障礙。②發病年齡較晚，平均35 歲(青年人)，臨牀表現與MODY1 相似。糖尿病較輕，無酮症和其他胰島素缺乏表現，罕有併發症。③一般用飲食調控和口服降糖藥治療。
MODY5 特點爲：①系HNF-1β基因突變，突變基因位於染色體12q，也是一種移碼基因突變(frame shift mutation)。在胰島表達和調控胰島的基因表達。1998 年Horikawa 等和Nishigori 等在日本首先報道。②發病年齡＜35 歲，發生頻率在英國爲2.5%。③臨牀表現高血糖輕重程度不一，治療酌情施行。④早期或先於糖尿病可發生腎臟改變。
MODY6 特點爲：由beta A2/NEORODI 基因突變所致，該基因突變致使胰島素分泌損害，發病年齡爲青年，發生頻率在英國爲2%，糖尿病輕重不一，可發生糖尿病併發症(腎病、視網膜病)。
總之，上述6 種是迄今爲止所報道的MODY 遺傳變異型，但並不是所有調控胰島素基因的轉錄因子突變都能引起MODY，應注意有人突變和MODY 無關。臨牀上，疑診MODY 者可進一步做基因鑑定來確定診斷及分辨與其相關的基因突變類型。
2.口服或注射葡萄糖耐量試驗。
3.血漿胰島素測定，血清C 肽測定 知道糖尿病分型、治療和預後。
其他輔助檢查：
2.眼底檢查 及早發現眼底併發症。
12 鑑別診斷
目前無相關資料。
13 治療方案
MODY 的治療仍以糾正代謝紊亂、防止或延緩併發症及延長壽命爲目的，因爲發病年齡較小，對高血糖的控制應更爲嚴格，控制血糖方案可根據不同MODY亞型及高血糖的嚴重程度決定。如MODY 2 一般血糖升高較輕微，約2/3 的患者可單靠控制飲食和體重，以及適當的運動，而不需要依賴藥物的作用即可獲得良好的血糖控制。另外1/3 的患者對磺脲類降糖藥有顯效，除妊娠期患者外，一般無需胰島素治療。對於臨牀表現較嚴重的MODY 亞型，如MODY 1 及MODY 3 則常需口服降糖藥或胰島素來控制血糖，其藥物選擇指徵和血糖控制標準以及對併發症的監測等與普通2 型糖尿病基本相似，但由於其主要病理生理機制爲胰島β細胞分泌胰島素的不足，而胰島素敏感性基本正常，故當口服磺脲類等促胰島素分泌劑不能良好控制血糖水平時應儘早使用胰島素治療。
14 併發症
1.微血管併發症包括糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病較少見且預後良好，而與大血管併發症相關的危險因素，如高血壓、肥胖、血脂紊亂等也較少在MODY 2患者中聚集，故與之相關的心腦血管併發症也較少見。葡萄糖激酶基因突變除引起血糖增高外，還影響胚胎髮育從而導致新生兒出生體重過低，這可能是胎兒期胰島素分泌不足的結果，但這種現象在其他MODY 亞型中並不多見。
15 預後及預防
預後：目前通過對符合MODY 臨牀表現的家系先證者進行直接測序可以確定突變的存在及疾病的亞型，從而制訂治療方案及估計疾病預後；另一方面，儘管這些MODY 基因不是普通2 型糖尿病的易感基因，但由這些基因突變而導致的β細胞功能缺陷，可能是普通2 型糖尿病的病理生理基礎之一，因此，MODY 的研究爲多基因普通2 型糖尿病提供了很好的模型，有助於理解與2 型糖尿病相關的胰島素分泌缺陷的發生機制。
16 流行病學
青年人中的成年發病型糖尿病(maturity-onset diabetesof the young，MODY)是一組具有高度遺傳及臨牀表型異質性的單基因疾病，其特徵爲發病年齡小於25 歲，有3 代以上糖尿病家族遺傳史，符合常染色體顯性遺傳規律，以胰島素分泌不足爲原發病理基礎，屬於胰島β細胞功能遺傳性缺陷的特殊類型。MODY 患病率較低，但廣泛分佈於歐洲、拉丁美洲、非洲及亞洲的印度和日本等人羣，我國香港及臺灣等地也有個別家系報道。由於疾病遺傳及臨牀表型的高度異質性及診斷本身所存在的困難，目前還沒有較完整而系統的MODY 流行病學資料，各國所報道的患病率也存在較大差異，根據西歐資料統計佔糖尿病的2%～5%。
另有數據顯示，被診斷爲1 型糖尿病而缺乏HLA 連鎖的患者中約10%實際上是MODY。MODY 大多病情較輕，不少患者直至中老年才獲得診斷，而無症狀親屬在家系調查過程中又常被忽視，因此實際的患病率可能被低估。在6 種MODY 亞型中，分佈最廣的是MODY3，幾乎存在於已報道的所有人羣中，約佔全部MODY家系的21%～64%。其次是MODY2，爲歐洲最常見類型，佔8%～63%。其他亞型均較少見，如MODY5 主要在日本家系中被發現，MODY 6 家系目前僅報道2 例。