4 疾病別名
神經蠟樣質脂褐素沉積病,神經元蠟樣脂褐質症,Santavuori-Haltia-Hagberg 病,Jansky-Bielschowsky 病,Spielmeyer-Sj?gren病,Kufs 病,Batten 病
7 疾病概述
神經元蠟樣脂褐質沉積症(neuronal ceroid lipofuscinosis，NCL)是一組兒童最常見的遺傳性進行性神經系統變性病。雖然多數患者在兒童期發病，偶爾也出現在成年人。其臨牀特點包括進行性癡呆、難治性癲癇發作和視力喪失。
8 疾病描述
神經元蠟樣脂褐質沉積症(neuronal ceroid lipofuscinosis，NCL)是一組兒童最常見的遺傳性進行性神經系統變性病。雖然多數患者在兒童期發病，偶爾也出現在成年人。其臨牀特點包括進行性癡呆、難治性癲癇發作和視力喪失。在病理上表現爲具有黃色自發熒光特性的脂色素沉積在神經細胞和其他細胞內，導致以大腦皮質和視網膜爲主的神經細胞脫失。超微結構檢查發現脂色素在不同的臨牀亞型由顆粒狀、線狀和指紋體狀物質構成。這些沉積物除在中樞神經系統的神經細胞內存在外，可以在皮膚活檢和血淋巴細胞的超微結構檢查中發現。
對NCL 的描述可以追溯到1826 年，Stengel 對此病進行了首次描述並提出了蠟樣質脂褐素沉積病的診斷。1963 年Zeman 和Alpert 在家族性黑蒙性癡呆患者發現患者腦內沉積物具有黃色自發熒光的特點，從而區別於其他的代謝蓄積性疾病。以後的研究又有不同的命名，同義詞包括：Santavuori-Haltia-Hagberg病，Jansky-Bielschowsky 病，Spielmeyer-Sj?gren 病，Kufs 病及Batten 病。
Batten 病有兩個內涵，一是特指青少年型的NCL，另一個是泛指所有的兒童型NCL，1969 年Zeman 和Alpert 把此病命名爲神經元蠟樣脂褐質沉積症，這一病名除美國和英國外已經被廣泛應用。
根據發病年齡、病程、超微病理改變和基因異常NCL 分4 個主要的亞型和4個地區性的變異型：嬰兒型，晚期嬰兒型，青少年型和成年型，除此之外還有一些少見亞型約佔所有NCL 患者的12%～20%，主要是晚期嬰兒型的4 個變異型，包括芬蘭變異型、葡萄牙變異型、土耳其變異型和進行性癲癇伴智能遲緩型。嬰兒型和晚期嬰兒型屬於急性病的範疇，而青少年型和成年型屬於慢性病。
9 症狀體徵
本病具有隱性遺傳的特點，偶爾在成年型NCL 出現顯性遺傳，但僅有大約20%的患者有家族史，14%的家族可以出現2 個患病的兒童，一個家族出現3個和4 個患者分別爲3.2%和1.17%。
80%NCL 患者的首發症狀爲癲癇、癡呆、失明或者運動障礙。20%的患者出現其他的首發症狀，主要集中在青少年型的NCL，如行爲異常、精神病、周圍神經病、不隨意運動和共濟失調。出現非典型的NCL 臨牀表現可能是常見亞型的個體變異，如合併多發性周圍神經病、關節病和骨硬化病，有時很難區別是NCL 的非典型表現還是兩個病的巧合。
1.嬰兒型，CLN1 發病年齡在0～2 歲，表現爲幾乎完全的精神和運動功能衰竭，患者出現耐藥性癲癇發作和類似於脊髓休克的症狀，如：腱反射減低和肌張力低下，無視網膜的累及症狀。有的嬰兒表現爲類似Rett 綜合徵的臨牀症狀，患者表現爲智能和語言發育倒退，不伴有癲癇和視網膜變性。
(1)經典的晚期嬰兒型NCL，CLN2：發病年齡在2～4 歲半，耐藥性癲癇和智力發育倒退爲主要表現，而後出現肌強直、共濟失調、視力喪失和視神經萎縮，大部分患者在發病後3 年半左右臥牀不起，在10～15 歲死亡。除此之外這個亞型存在最多的變異型。Wisniewski 變異型發病年齡在2 歲半～3 歲半，首發症狀是由於小腦和錐體外系病變引起的運動異常，而後出現癡呆、肌陣攣癲癇發作，視力障礙出現在5～6 歲。Edathodu 變異型的發病年齡在9 歲，患者主要表現爲精神異常，不伴有癲癇、癡呆、運動異常和視網膜病變。
(2)芬蘭變異型NCL，CLN5：發病年齡在3～6 歲，開始出現注意力不集中和運動的笨拙，而後出現表現爲智能發育遲緩、視力喪失、共濟失調、肌陣攣和難治性癲癇。
(3)早期青少年型NCL，CLN6：即LINCL 的非芬蘭變異型(Lake-Cavanagh 病)，屬於晚期嬰兒型的變異型，發病年齡在4～5 歲，表現爲共濟失調，而後出現視力喪失、癲癇發作和癡呆。非空泡性指紋體出現在血淋巴細胞中類似於青少年型的NCL。
3.青少年型，CLN3 臨牀表現也有明顯的差異，典型患者的發病年齡在4～10 歲，視力喪失和視網膜變性爲主要表現，同時伴有癲癇和輕度的精神和智力損害。青少年型NCL 的變異型首先表現爲學習障礙，而後出現進行性的全腦性癡呆，失明、失語，最後在12～18 歲出現不能進食和不能行走。
延遲性青少年型表現爲在10～20 歲出現視力損害，繼而出現癲癇和癡呆。患者可以生存到40 歲，病理改變表現爲線樣體和指紋樣體。過去此型被作爲成年型NCL 進行了報道，但延遲性青少年型的遺傳和病理改變特點不同於成年型的NCL。
4.成年型，CLN4 發病年齡在10～40 歲，平均發病年齡30 歲左右，可有顯性和隱性家族史。臨牀以慢性、進行性病程爲主，亦有急性發作或遲發性(老年期發病)發病者。主要表現爲進行性的癡呆和精神行爲異常，肢體無力，咽喉肌麻痹症狀、錐體系和錐體外系症狀，肌陣攣性癲癇出現在部分患者。
Bekovic 在1988 年根據患者的臨牀症狀把成年型NCL 分成2 個亞型。A 型出現肌陣攣性癲癇或癡呆。B 型出現精神和行爲異常，而後出現癡呆和運動障礙。運動障礙包括錐體系和錐體外系運動障礙，一般沒有視力減退。也可以存在不典型的臨牀表現，如伴隨出現心臟症狀、累及膠質細胞爲主的腦白質營養不良。此外個別患者表現爲癡呆合併肌萎縮側索硬化的症狀。
以精神分裂症起病的Kufs 病不在少數，這些患者表現出思維混亂、情感淡漠、偏執、幻覺、行爲失常、抑鬱等，持續很長時間後纔出現神經病學表現，詳細的神經系統檢查顯然對疾病的診斷具有提示意義。
5.進行性癲癇伴智能發育延遲，CLN8 此型是一種出現在芬蘭的東北部的NCL 亞型，也是常染色體隱性遺傳性疾病。此病早期正常發育，有非常拖延的病程，發病年齡在5～10 歲，主要表現爲癲癇大發作，而後出現進行性的智能發育延遲。癲癇在青春期以前發作頻率增加，而後發作減少，癡呆出現在癲癇發作後2～5 年，持續到成年部分患者出現構音障礙和行爲異常。視力的改變比較輕微或後期出現。患者的壽命比其他NCL 長。
11 病理生理
病理改變：
1.中樞神經系統 NCL 表現爲具有黃色自發熒光特性的脂色素廣泛沉積在神經細胞和其他細胞的胞質內，從而導致神經的氣球樣腫脹和以大腦皮質及視網膜爲主的神經細胞脫失。病變在不同的亞型存在明顯的差異。在嬰兒型和晚期嬰兒型NCL，大腦和小腦皮質的神經細胞脫失很完全，這些改變導致大腦皮質的顯着萎縮和半卵圓中心的有髓神經纖維脫失，脂色素出現在膠質細胞和血管上皮細胞內。晚期嬰兒型NCL 的病理改變在不同患者間存在較大的變異，在晚期嬰兒型NCL 的Wisniewski 變異型出現廣泛的腦萎縮，腫脹的神經細胞主要出現在齒狀核-黑質-紋狀體-丘腦區域，較少出現在大腦皮質。而NCL 的色素變異型的中央灰質可見軸突球形成。我們的一例晚期嬰兒型NCL 的中央灰質和腦皮質可以同等程度受到明顯的累及，而且腫脹的神經細胞突起也出現在小腦分子層內。
在青少年型NCL 神經細胞的脫失不很顯着，主要是第Ⅱ層的小神經細胞的喪失，100μm 的厚片顯示小神經細胞的喪失和脂色素在神經細胞核周體的出現以皮質Ⅲ和Ⅴ層更明顯，其他神經細胞可以大量存在。成年型NCL 的神經細胞脫失也不明顯，主要表現爲皮質和基底核的累及，這些改變常合併有軸突近端的脂色素增加，形成軸突的梭形腫脹。北方癲癇型的大腦皮質病理改變也比較輕微，小腦沒有明顯的病理改變。
2.視網膜 另一組首先受到累及的細胞羣是視網膜的感光細胞，可以出現在幾乎所有的兒童型NCL，但成年型NCL 和個別青少年型NCL 沒有明顯的視網膜病。病變開始於感光細胞層，出現進行性的視網膜色素變性導致整個視網膜萎縮、視網膜血管狹窄和色素從視網膜色素細胞上脫失。視網膜病隨着病情的發展從視網膜周邊向中心發展。
3.軀體非神經細胞 軀體細胞也受到脂色素沉積的影響，特別是各種腺體細胞。和其他研究相同，我們的研究資料也表明在晚期嬰兒型NCL 的肝臟、胰腺、腎上腺也存在大量的脂色素沉積，而心肌細胞和結締組織一般較少出現沉積物。皮膚小汗腺分泌部也受到累及。和中樞神經系統不同，軀體非神經細胞累及後沒有臨牀表現。
4.超微結構改變 在NCL 的超微結構檢查可以發現5 種不同的嗜鋨性脂褐素顆粒，包括常規脂褐素、顆粒脂褐素、曲線體、指紋體和微管聚集。單獨依靠脂褐素的出現不能對NCL 進行可靠的分型，但在NCL 不同亞型的表現形式是不一樣的，顆粒脂色素出現在嬰兒型NCL，線樣體和指紋體分別出現在晚期嬰兒型和青少年型，極少有顆粒脂色素出現在青少年型患者，成年型NCL 爲混合型脂褐素顆粒。血淋巴細胞和小汗腺分泌部上皮細胞的超微結構檢查更有助於NCL 的診斷和分型，在小汗腺分泌部上皮細胞和淋巴細胞內顆粒脂色素出現在嬰兒型、線樣體出現在晚期嬰兒型、指紋體出現在青少年型，我們發現青少年型患者存在不同形態的指紋體結構，這些特徵性的脂褐素顆粒需要在放大2 萬倍才能觀察清楚，此外不要把正常的生理性脂褐素誤爲病理性脂褐素。
5.免疫組織化學 線粒體ATP 合成酶C 亞單位是CLN2、CLN3、CLN4、CLN5、CLN6 和CLN8 沉積物中的主要成分，免疫組織化學檢查證實這些蛋白的沉積有助於NCL 的診斷。
12 診斷檢查
診斷：目前診斷此病主要依靠臨牀表現、病理檢查結果和基因檢查結果。其中病理檢查發現病理性脂褐素顆粒是診斷NCL 的金標準。
產前診斷NCL 也主要依靠電子顯微鏡和基因技術。通過絨毛膜活檢，檢查基質血管壁幾乎可以100%地診斷嬰兒型NCL，在懷孕12 周時50%的基質血管壁出現顆粒脂色素，如果檢查40 個基質血管沒有發現脂色素的沉積，基本可以除外嬰兒型NCL。電子顯微鏡檢查可以單獨應用於晚期嬰兒型NCL 和其芬蘭變異型的產前診斷，曲線體可以在羊膜細胞中發現，胎兒皮膚活檢也有利於診斷，晚期嬰兒型NCL 的芬蘭變異型基因檢查發現CLN5 的基因突變。但對青少年型NCL 的電鏡檢查目前尚無一致的意見，其產前診斷主要依靠基因檢查。CNL1、CLN2、CLN3和CLN5 目前均可以根據基因的異常來進行產前診斷。
實驗室檢查：本病一般實驗檢查，如血、尿、便、腦脊液常規檢查大多數無明顯異常。
其他輔助檢查：包括視網膜電圖、腦電圖、CT、MRI、單光子掃描CT(SPECT)、皮膚活檢及血淋巴細胞的超微結構檢查。
1.影像學檢查 MRI 檢查對於NCL 沒有特異性，但有助於NCL 的鑑別診斷。
NCL 的MRI 特點包括：
(1)瀰漫性腦萎縮：是主要的影像學改變，表現爲腦室和腦溝擴大，在CLNl和CLN2 表現比較明顯，特別是小腦萎縮。在CLN3 和CLN4 一般在早期不明顯，在晚期主要表現爲大腦和小腦的萎縮。
(2)大腦白質在T2 相出現信號輕度增高：主要是深部大腦白質的改變，一般首先出現在側腦室后角附近的白質，後期出現胼胝體萎縮，腦幹和小腦白質無明顯改變。改變的程度不如腦白質營養不良明顯。
(4)丘腦在T2 相低密度。MRI 的異常改變可以出現在亞臨牀狀態，圖像改變隨病程的延長而加重，形態改變在前4 年發展迅速，在病程晚期腦萎縮更加顯着。SPECT 顯示有廣泛的灰質葡萄糖代謝減少或缺乏，這種改變以丘腦和皮質最爲明顯，並且和病情輕重及病程長短有明顯的相關性。
2.電生理檢查 體感、聽覺和視覺誘發電位異常以及視網膜電位的改變對於診斷具有較高的提示價值。腦電圖除發現患者有癲癇的電生理改變外，在低頻光刺激時出現多相高壓尖波是一種比較典型的電生理改變，CLN2 出現假週期型的癲癇放電，在CLN4 可以發現肌陣攣的改變特點。
3.形態學檢查 屍體解剖是診斷此病最經典的可靠方法，超微結構檢查發現典型的病理性脂褐素是診斷NCL 的金標準，皮膚和血淋巴細胞的電鏡檢查是目前最常用的確診此病的手段，早期的腦活檢、器官活檢目前已經放棄，肌肉活檢也較少被應用。應當注意，約15%的患者第一次皮膚活檢沒有陽性發現，同時結合進行血淋巴細胞檢查將有助於提高陽性率。病理性脂色素顆粒主要出現在皮膚汗腺分泌部的上皮細胞，在皮膚平滑肌細胞、血管內皮和Schwann 細胞較少見，皮脂腺和大汗腺一般不受累及，上皮細胞和纖維細胞也極少被累及，因此皮膚活檢必須取到汗腺的分泌部。成年型NCL 脂色素也出現在中樞神經系統以外的軀體細胞內。此外尿沉渣的腎小管上皮細胞檢查和尿ATP 合成酶的C 亞單位檢查也有助於晚期嬰兒型和青少年型NCL 的診斷。
4.基因檢查 基因檢查目前已經成爲診斷NCL 的重要方法，是除形態學檢查之外一個可靠的診斷手段。但在晚期嬰兒型由於存在許多變異型，個別亞型的基因改變不清楚，我國患者是否存在和西方相同的NCL 基因改變還不明確，所以診斷價值還有待進一步提高。