6 疾病概述
男性青春期發育延遲(male delayed puberty)是指男孩已達到正常的青春期發育年齡仍無性發育的現象。臨牀表現的共同特點是：青春期發育延遲或不發育，體格檢查顯示外生殖器幼稚，處於青春期發育前的階段。陰毛、腋毛生長不明顯。
7 疾病描述
男性青春期發育延遲(male delayed puberty)是指男孩已達到正常的青春期發育年齡仍無性發育的現象。其原因衆多，常見的有體質性青春期發育延遲、全身性疾患或營養不良所致的青春期不發育和性腺發育不全症。體質性青春期發育延遲，可以看成爲正常人青春發育的變異，這些青少年以後會出現完全正常的性發育，只不過較大多數人晚數年而已。全身性疾患和營養不良患者，在原發疾患得到糾正、營養獲得改善後，應該出現正常的青春發育。性腺發育不全症患者，表現爲青春期無發育，其病因多爲下丘腦-垂體-性腺軸的器質性疾患。按病變部位及促性腺激素水平又其分兩大類，一類爲睾丸性(高促性腺激素型)性功能減退，系由原發於睾丸的疾患所引起，FSH、LH 爲代償性增高；另一類爲垂體-下丘腦性(低促性腺激素型)性功能減退，系由下丘腦-垂體疾患引起FSH 及(或)LH分泌不足導致繼發性睾丸功能不全。男孩年齡超過14 歲，無任何青春期表現者爲青春期延遲(delayed puberty)。男孩主要表現爲睾丸體積不增大。正常人從第2 性徵出現到具有成人性特徵一般需4～5 年，如青春期發動到生殖器發育完善超過5 年，或停止發育2 年者，稱青春期延遲。
8 症狀體徵
儘管原因各不相同，但其臨牀表現的共同特點是：青春期發育延遲或不發育，體格檢查顯示外生殖器幼稚，處於青春期發育前的階段。陰毛、腋毛生長不明顯。睾丸體積多小於4ml，聲音仍爲童音。由於面貌幼稚，家長、老師和同學常把患者當小孩對待，損害了患者的自尊心，甚至出現自卑心理，不願參加集體活動，從而影響成人後的人際關係處理能力。
9 疾病病因
絕大部分青春期發育延遲患者的病因未明。但有些低促性腺激素性性腺功能減退症的病因已經闡明，如一部分病人是由於KAL、GnRH 受體、PROP1 或DAX1基因突變所致。一些遺傳性疾病有各自的特殊臨牀表現，一般診斷無困難，如Kallmann 綜合徵，促性腺激素缺乏性性腺功能減退症、Fr?hlich 綜合徵及Laurence-MoonBiedl 綜合徵等。如無法確定病因可行有關的基因突變鑑定。男、女性青春期發育延遲的病因分類見表1。
1.嚴重慢性全身性疾病 根據病史和病情嚴重程度的估計，可以做出結論。遺傳缺陷導致促性腺激素的分泌異常多見。表現爲下丘腦喪失合成和分泌GnRH的能力(可爲完全性或不完全性)，可在任何年齡起病，多數自幼發病。用頻繁採血(每5～10min1 次)採集外周血液測定LH，通過LH 的脈衝分析間接反映GnRH分泌脈衝的方法已應用於IHH 患者的診斷，結果發現有5 種異常類型：①無脈衝式GnRH 分泌，約佔3/4。②夜間睡眠時出現GnRH 脈衝分泌，這些患者睾丸較大或有早期青春期發育史，類似青春期早期改變。③有GnRH 脈衝分泌，但脈衝幅高低於正常，這種小LH 脈衝不足以興奮Leydig 細胞分泌睾酮。④GnRH 脈衝幅高達正常，但脈衝頻率只有正常人的一半左右(正常人12.0±1.1 脈衝/24h)，這些患者睾酮分泌有較大波動，在無脈衝期間睾酮水平下降。⑤GnRH 誘導的LH 脈衝分泌正常，但是LH 無生物學活性，不能興奮Leydig 細胞分泌。
大多數性腺功能減退者的性發育停留在青春期前階段。少數患者已有過青春期啓動，睾丸大小達到青春期Ⅱ～Ⅲ期水平。80%～90%的患者喉結小，腋毛缺如，陰毛停留於TanneⅠ或Ⅱ期。20%的患者有輕度乳腺發育，可伴隱睾。80%骨齡落後於實際年齡。約40%的患者伴有嗅覺缺失或減退(伴有嗅覺異常的IHH 又稱Kallmann 綜合徵)。其他可能伴發的身體畸形或異常包括肥胖、身材矮、兔脣、齶裂、齶弓高、舌系帶短、神經性耳聾、紅綠色盲、骨質疏鬆、第4 掌骨短、指骨過長及先天性心臟病和腎畸形。智能大多正常。
2.Prader-Willi 綜合徵 Prader-Willi 綜合徵又稱Prader-Labhart-Willi-Fanconi 綜合徵，Prader-Labhart-Willi 綜合徵或肌張力減退-智力低下-性腺功能減退-肥胖綜合徵。
本徵於1956 年由Prader 首先報道，我國於1985 年由王德芬報道7 例，本徵的病因未明，常可發現病人有15 號染色體着絲點的易位。近年發現有15q11-12的微缺失，但往往還伴有14 號、15 號染色體的其他異常。
本徵的主要臨牀表現是肌張力和智力低下，學習成績差，智商水平約60，性腺功能減退伴外生殖器無發育或發育不全，陰莖小，可伴隱睾，肥胖的主要原因可能與進食過多及活動減少有關。部分病人伴糖尿病，其發病機制未明，但至少與肥胖有一定關係。患者身材矮小、肢端短、面容不均、額小、眼裂小、斜視或伴面部、頭部及四肢的其他畸形。
本症的診斷主要根據肌張力和智力低下、性腺功能減退(或無青春期發育)及肥胖做出臨牀診斷，但須注意與先天性肌營養不良症、重症肌無力、肥胖-生殖無能綜合徵(Fr?hlich 綜合徵)及Laurence Moon-Biedl 綜合徵鑑別。
3.地中海貧血 地中海貧血的男孩常伴低促性腺激素性性腺功能減退症，其GnRH 分泌減少且無脈衝，嚴重病例(伴重度鐵質沉着症)的性腺功能障礙往往爲不可逆性損害，而輕度病例往往可逆、鑑別可逆和不可逆性病變的方法之一是精確測量GnRH 的脈衝特徵。MRI 顯示，有些病人伴空泡蝶鞍綜合徵，垂體容量減小，垂體腺萎縮，垂體柄變薄，垂體和中腦有鐵質沉着。因此，病人應及早用HCG 和(或)雄激素治療，並防止過度輸血引起的鐵質沉着。
4.先天性腎上腺皮質發育不良伴性腺功能減退症 DAX1(AHC)基因突變導致X-性鏈鎖遺傳性腎上腺皮質發育不良和低促性腺激素性性腺功能減退症，男嬰在出生後即表現有原發性腎上腺皮質功能衰竭，至兒童期可有一定程度改善。但無青春期發育，有些輕型病例的表現不完全、症狀很輕，可僅表現爲青春期發育延遲及輕度的腎上腺皮質功能減退症，有時可誤診爲“體質性青春期發育延遲”。例如，Achermann 等報道106 例散發性低促性腺激素性性腺功能減退症及“體質性青春期發育延遲”患者中篩查DAX1 基因突變，並未發現有突變的陽性病例，因而DAX1 基因突變所致的青春期發育延遲並不多見。
10 病理生理
許多病理狀態可引起青春期發育延遲，在臨牀上較常見的是：①中樞神經系統腫瘤，如顱咽管瘤和生殖細胞瘤等；②下丘腦-腺垂體葉功能減退，如特發性低促性腺激素性性腺功能減退和垂體性矮小等；③原發性睾丸功能減退，如克氏綜合徵和性腺發育不全等；④嚴重的慢性全身性疾病，如營養不良，吸收不良綜合徵，支氣管哮喘，腎病和先天性心臟病等。體質性青春期延遲患者不存在上述病理情況，其發病機制未明。
體質性青春期發育延遲是由於LHRH 脈衝發生器再致活的延遲，致使患兒在應該青春發育的年齡時LHRH 分泌缺乏，同時伴有性腺對促性腺激素反應減弱所致，爲功能性性腺功能減退，是正常青春期發育的一種變異類型。性腺發育不全症是由於下丘腦-垂體-性腺軸功能的器質性病變所致的異常青春期發育延遲或不發育。
11 診斷檢查
診斷：
1.全面瞭解相關情況，以利於做出正確判斷 包括瞭解患者出生時的情況，注意有無難產、產傷及窒息史，出生時及就診時的身高和體重，出生後的生長發育情況。注意有無慢性內科疾患如貧血、支氣管哮喘以及心臟、腎臟、肝臟疾病等。計算每年的生長速度及患者上身/下身長比例。注意有無嗅覺異常及面中線發育障礙。瞭解患者父母親青春期發育史，如父親變聲、剃鬚及身材猛長年齡，母親月經初潮的年齡等。進行詳細的體格檢查，瞭解患者腋毛、陰毛生長情況，準確記錄睾丸體積大小。檢查血、尿常規，肝、腎功能、血電解質水平等，排除影響生長發育的一些急、慢性疾患。X 線測定骨齡達12～13 歲仍無青春發育徵象，則需鑑別體質性和器質性性腺發育不全；如骨齡剛達到青春期發育年齡可隨診觀察半年或行IHRH 興奮試驗；如骨齡尚未達到青春期發育年齡，可每半年隨診1 次，直至骨齡達應有青春期發育的年齡。如骨齡仍明顯落後於實際年齡，則應對腺垂體功能進行評價，瞭解有無腺垂體功能減退。
2.應根據病情選擇相關的檢查 下丘腦-垂體-性腺軸激素(血LH、FSH、T)及其他內分泌激素(如血T3、T4、TSH 和GH 等)水平測定，必要時行GH 興奮試驗。染色體檢查用以除外染色體異常引起的性腺發育障礙，如Tumer綜合徵及Kline-Felter 綜合徵。MRI 或CT 影像學檢查以便及時發現鞍區佔位病變或其他疾患。
實驗室檢查：根據病情選擇相關的檢查，如下丘腦-垂體-性腺軸激素(血LH、FSH、T)及其他內分泌激素(如T3、T4、TSH 和GH 等)水平測定，必要時行GH 興奮試驗。
其他輔助檢查：染色體檢查用以除外染色體異常引起的性腺發育障礙，如Turmer綜合徵及Kline-Felter 綜合徵。MRI 或CT 影像學檢查以便及時發現鞍區佔位病變或其他疾患。X 線測定骨齡，瞭解有無腺垂體功能減退。
12 鑑別診斷
1.如年齡小，可繼續觀察，每半年隨診1 次，觀察第二性徵，外生殖器發育情況。LH、FSH、性激素水平，骨齡、身高，第二性徵等。有些病人在若干月後可自動啓動青春期發育。
2.在鑑別促性腺激素缺乏性和體質性青春發育有困難時可用睾酮治療4 個月，體質性者如單純性肥胖者對睾酮的反應較好。縱向生長速度可從4.3cm/年增至11.2cm/年，睾丸增大明顯，而器質性促性腺激素缺乏者的反應差。男性青春期發育延遲的鑑別診斷程序見圖1。實驗室檢查鑑別見表2。
13 治療方案
(1)體質性青春期發育延遲診斷一旦明確，在患者骨齡剛達到青春發育年齡或稍差時，可每半年隨診1 次，觀察性發育的演變過程，隨診項目包括性徵及外生殖器的發育，血LH、FSH、T 水平測定和骨齡進展情況。臨牀上着重觀察身高、第二性徵情況，尤其是陰毛、外生殖器發育、睾丸體積的測量。如睾丸逐漸長大，則可繼續觀察下去，患者一般在1～2 年內會出現明顯的青春發育。如血清T 已能測得(＞0.7nmol/L)，也表明半年左右會出現明顯的性發育。
(2)如骨齡明顯落後，家長及患者本人思想壓力大，不管診斷是否明確，可先用小劑量的性激素治療，促進第二性徵發育和骨齡緩慢向前進展。此對身材明顯矮小者尤爲重要；如同時有GH 缺乏，可先用rhGH 治療，以促進身材長高，然後再考慮性發育問題。男孩可用11-酸睾酮膠囊，方法爲口服40mg，每8～12 小時1 次；用藥半年後停藥觀察3～6 個月。一部分患者可能從此出現自發的性發育；如停藥後不出現自發的性發育，可重複治療2～3 個療程，如此體質性性發育延遲患者多能出現自發性的性發育；如經過上述處理，患者仍不能出現自發的性發育，甚至已出現的性發育有倒退現象，則應考慮器質性性發育不全症可能大，後者可先用小劑量的雄激素治療，然後過渡到充足的成人劑量，促進第二性徵的完全發育並維持其性功能。性功能不全症患者需要終身雄激素替代治療。
2.男性性功能減退的治療 男性性功能減退的原因、發病機制各不相同，臨牀表現和類型多種多樣，但其共同點是性功能減退，治療原則基本一致，但個別病種的治療應具體對待。首先要明確診斷，採取正確的治療方案。除了幼童隱睾症和某些需要試驗治療的病種外，大量的高、低GHT 型性腺功能減退均需不間斷的用藥，可以根據情況改變具體用藥方法，切忌盲目停藥，避免劑量過大或過低。長期而合理地補充酯類睾酮製劑，不會影響患者對其他藥物的反應和治療效果。
(1)各種男性性腺功能減退可發生在胚胎過程、青春期前、青春期過程中和性成熟的成年男子。因此，治療起點不同、治療的目的不可能完全一致，首要目的是誘發、促進和維持男性第二性徵和性功能，其次是誘發與維持精子發生，促進或恢復生育能力。前者比較容易達到，對多數原發性睾丸功能衰竭和抗雄性激素綜合徵患者後者目前尚難達到。
(2)由於男性性功能減退需要長期、系統地治療，而且很多時候治療效果與患者及家長的期望值相距甚遠，對於一些不切實際的要求與願望，從確定治療方案開始就必須交待清楚，只有如此，才能在醫患之間建立密切合作與配合關係，從而達到預期的目標，避免醫療糾紛的出現。
14 併發症
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15 預後及預防
預後：體質性青春期發育延遲是一種良性的生長和青春期發育的延緩，青春期啓動的時間比正常兒童晚，青春期過程正常，最終可獲得正常的性成熟和正常人的身高。
預防：
1.本病有多種原因。其一原因可通過常染色體顯性、隱性、X-性連鎖3 種方式遺傳，可呈家族性或散發性。可做婚前、孕前基因檢查。
16 流行病學
體質性青春期發育延遲是一種良性的生長和青春期發育的延緩，青春期啓動的時間比正常兒童晚，青春期過程正常，最終可獲得正常的性成熟和正常成人的身高。男、女兩性受累的頻率相近，但是受累的男孩承受的社會心理壓力更大。據估計，約有2.5%的兒童罹患青春期發育延遲。
1856 年，Maestre de San Juan 在屍檢時發現1 例生殖器發育不良的男性無嗅腦，經詢問親屬得知死者生前有嗅覺缺失，這是有關特發性低促性腺激素性腺功能減退症(IHH)最早記錄。1944 年，Kallmann 首次報道3 個家族罹患本病，並提出本病是一種遺傳性疾病，其遺傳方式是伴性遺傳或常染色體隱性遺傳。後來研究本病可通過常染色體顯性、隱性、X-性鏈鎖3 種方式遺傳，可呈家族性或散發性，男性多於女性(男∶女爲6∶1)。
男孩一般在10～13 歲進入青春期的早期發育，其特徵是身體的縱向生長加速和第二性徵發育，軀體外形、自我意識和男性個性也發生顯着變化。雖然身高的差別受遺傳素質、營養、運動等的影響，但若低於正常人羣均值的2.5SD 以下，可認爲屬病理性矮小。