6 疾病概述
胰島素抵抗是大家關注的熱點問題之一。早在20 世紀60 年代人們便觀察到糖耐量受損(IGT)、糖尿病、肥胖、脂代謝紊亂和高血壓等常同時出現於同一個體，當時有人稱其爲繁榮綜合徵，但在相當長時間內人們並不瞭解該綜合徵的各種成分爲何先後或同時出現在同一個體或同一家族，因此又稱其爲X 綜合徵。
7 疾病描述
胰島素抵抗是大家關注的熱點問題之一。早在20 世紀60 年代人們便觀察到糖耐量受損(IGT)、糖尿病、肥胖、脂代謝紊亂和高血壓等常同時出現於同一個體，當時有人稱其爲繁榮綜合徵，但在相當長時間內人們並不瞭解該綜合徵的各種成分爲何先後或同時出現在同一個體或同一家族，因此又稱其爲X 綜合徵。直至1988 年Reaven 首先提出胰島素抵抗綜合徵後，人們纔將上述多種表現與胰島素抵抗聯繫在一起，認爲他們發病的共同病理基礎爲胰島素抵抗。胰島素抵抗的定義：機體對胰島素的生理作用的反應性降低或敏感性降低。狹義的胰島素抵抗是指組織細胞對胰島素介導的葡萄糖利用的反應性降低。產生胰島素抵抗的主要部位在肝臟、肌肉和脂肪組織。臨牀研究發現，約25%的正常人羣存在胰島素抵抗，糖耐量低減(IGT)人羣75%存在胰島素抵抗，2 型糖尿病患者胰島素抵抗的發生率爲85%左右。1995 年Stem 提出“共同土壤”學說，認爲胰島素抵抗是滋生上述疾病的共同基礎。鑑於胰島素抵抗綜合徵與多種代謝相關的疾病有密切聯繫，故1997 年Zimmeet 等主張將其命名爲代謝綜合徵(metabolic syndrome，MS)。
8 症狀體徵
傳統的代謝綜合徵組成成分主要包括中心性肥胖、糖尿病或糖耐量受損、高血壓、脂質異常和心血管疾病，但隨着對本綜合徵的深入研究，目前其組成成分不斷擴大，現除上述成分以外，還包括多囊卵巢綜合徵、高胰島素血癥或高胰島素原血癥、高纖維蛋白原血癥和纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)增高、高尿酸血癥、內皮細胞功能紊亂-微量白蛋白尿和炎症(血CRP、IL-6 和金屬蛋白酶-9 等增高)等。
9 疾病病因
導致胰島素抵抗的病因很多，它包括遺傳性因素或稱原發性胰島素抵抗如胰島素的結構異常、體內存在胰島素抗體、胰島素受體或胰島素受體後的基因突變(如Glut4 基因突變、葡萄糖激酶基因突變和胰島素受體底物基因突變等)，原發性胰島素抵抗絕大多數(90%以上)是由於多基因突變所致，並常常是多基因突變協同導致胰島素抵抗。除了上述遺傳因素之外，許多環境因素也參與或導致胰島素抵抗，稱之繼發性胰島素抵抗如肥胖(是導致胰島素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，這主要與長期運動量不足和飲食能量攝入過多有關，2 型糖尿病患者診斷時80%伴有肥胖)、長期高血糖、高遊離脂肪酸血癥、某些藥物(如糖皮質激素)、某些微量元素缺乏(如鉻和釩缺乏)、妊娠和體內胰島素拮抗激素增多等。
10 病理生理
腫瘤壞死因子α(TNF-α)增多，TNF-α活性增強可以促進脂肪分解引起血漿FFA 水平增高，抑制肌肉組織胰島素受體的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4 的表達，從而導致胰島素抵抗和高胰島素血癥。近年來尚發現脂肪細胞能分泌抵抗素(resistin)，抵抗素可降低胰島素刺激後的葡萄糖攝取，中和抵抗素後組織攝取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂連素水平的降低或活性減弱也與胰島素抵抗有關。骨骼肌細胞內甘油叄酯(TG)含量增多也被認爲是胰島素抵抗的原因之一，B 細胞內TG 積聚過多可造成其功能減退。
11 診斷檢查
診斷：
(1)基本條件：糖調節受損或糖尿病和(或)胰島素抵抗(正常人羣高胰島素血癥正常血糖鉗夾試驗中，葡萄糖攝取率低於四分位數以下)。
(2)附加條件：同時具備下列2 個或更多成分：
①血壓增高≥140/90 mmHg。
②血漿TG≥1.7mmol/L 和(或)HDL-C 男性＜0.9mmol/L，女性＜1.0mmol/L。
③中心性肥胖［腰臀比：男性＞0.9，女性＞0.85，和(或)BMI＞30］。
④微量白蛋白尿(≥20μg/min 或尿白蛋白/肌酐＞30mg/g)。
2.NCEP-ATPⅢ關於代謝綜合徵的診斷標準 具備下列3 個或更多條件，可臨牀診斷：
(1)空腹血糖≥5.6 mmol/L(100 mg/dl)。
(2)血壓≥130/85 mmHg。
(3)血漿TG≥1.69 mmol/L(150 mg/dl)。
(4)HDL-C 男性＜1.04 mmol/L(40 mg/dl)，女性＜1.29 mmol/L(50 mg/dl)。
(5)中心性肥胖(或內臟性肥胖)：腰圍男性＞102 cm，女性＞88cm
3.美國內分泌學會(ACE)和美國臨牀內分泌協會(AACE)關於代謝綜合徵診斷
標準 依據臨牀對危險因素的評定而作出診斷：超重或肥胖BMI ≥25；TG≥1.70mmol/L(150 mg/dl)；HDL-C：男＜1.04 mmol/L(40 mg/dl)，女＜1.29 mmol/L(50mg/dl)；血壓≥130/85 mmHg；糖負荷後2 h 血糖＞7.8 mmol/L(140 mg/dl)，空腹血糖6.1～7.0 mmol/L(110～126 mg/dl)。其他危險因素：2 型糖尿病，高血壓或CVD 家族史，多囊卵巢綜合徵，坐式生活方式，老齡，具2 型糖尿病或心血管疾病高危性的種族。
(2)高血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L(110mg/dl)和(或)糖負荷後血漿糖≥7.8mmoL/L(140 mg/dl)；和(或)已確診爲糖尿病並治療者。
(3)高血壓：收縮壓/舒張壓≥140/90mmHg，和(或)已確診爲高血壓並治療者。
(4)血脂紊亂：空腹TG≥1.70mmol/L(50mg/dl)；和(或)空腹血HDL-C：男性＜0.9mmol/L(35 mg/dl)，女性＜1.0mmol/L(39mg/dl)。
具有上述4 項中任意3 項即可診斷。
實驗室檢查：胰島素敏感性存在生理變異，在同一個體不同組織中胰島素抵抗發生的時間與程度不同，糖皮質激素和泌乳激素、性激素、性激素結合球蛋白，雄性激素的生理神經內分泌節律與每天的胰島素敏感性變異有關。胰島素的作用夜間下降27%，老年人胰島素外周敏感性下降，在健康人，胰島素敏感性沒有季節性的變化，在一定時間內變化範圍很小，個體之間和個體本身的變化也小，2 型糖尿病個體與體重相當的沒有2 型糖尿病者比較測量胰島素抵抗偏高。評價胰島素抵抗的手段與指標均與糖代謝有關。
1.採用空腹血糖與血漿胰島素估計胰島素抵抗狀態 下述方法不能用於個體胰島素抵抗狀態的評估，可用於羣體研究。
(1)FINS/FPG，INSlh/PGlh 及胰島素曲線下面積等。
(2)穩態模型法：Homa 的胰島素抵抗指數(Homa-IR)=FINS×FPG/22.5。
(3)1/(Fins×FPG)，與經典鉗夾法比較有較好的相關性，能反映個體對胰島素介導糖代謝的敏感性，是羣體研究中較爲實用有效的指標。
(1)鉗夾技術(包括高血糖鉗夾技術、正常血糖高胰島素鉗夾技術)，正常血糖高胰島素鉗夾技術是目前檢測胰島素敏感性的金標準。可用於判斷個體的胰島素抵抗狀態。
(2)最小模型法：取血繁瑣、耗時、應用推廣受到限制。可用於判斷個體的胰島素抵抗狀態。
3.臨牀上可使用六種參數——高血壓、腰臀比、甘油叄酯和HDL 膽固醇水平、2 型糖尿病的家族史、血糖控制情況簡單估計糖尿病患者中胰島素抵抗的存在。
12 鑑別診斷
目前無相關資料。
13 治療方案
TZD 主要包括羅格列酮和吡格列酮，現已在臨牀得到廣泛應用，羅格列酮或吡格列酮是目前改善胰島素抵抗最顯着的一類藥物，同時對B 細胞也具較好的保護作用，其不僅可較好地改善糖代謝，且對許多心血管疾病的危險因子如高血壓、脂代謝紊亂、高纖維蛋白原和炎症因子等也有有益的作用。
1.TZD 與胰島素抵抗 目前，已有充分的實驗室和臨牀證據證實噻唑烷二酮藥物是強效的胰島素增敏劑。與安慰劑比較，TZD 如羅格列酮可使2 型糖尿病胰島素抵抗減輕33%(提高HOMA-IR 指數評價)，肌肉葡萄糖攝取率增加38%(高胰島素-正常葡萄糖鉗夾試驗評價)，全身葡萄糖攝取增加44%。在聯合治療中，二甲雙胍和磺酰脲類藥物聯合羅格列酮後，胰島素抵抗分別減輕21%和32%，而且其持續時間至少達24 個月或更長。
2.TZD 與糖代謝異常 TED 類藥物通過直接或間接的機制改善胰島素抵抗，同時保護B 細胞，對改善糖代謝有良好的作用。小樣本的研究初步顯示，TZD 如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮等，可顯着降低IGT、向糖尿病轉化的危險性達56%～88.9%，大範圍多中心的前瞻性評價羅格列酮對糖尿病的預防研究正在進行中。目前大量的中-短期的臨牀研究已證實TED 如羅格列酮等單藥治療或與磺酰脲類藥物或雙胍類藥物或胰島素聯合治療可顯着改善2 型糖尿病患者的血糖控制。UKPDS 報告目前傳統的抗糖尿病藥物(如磺酰脲類藥物、雙胍類藥物或胰島素等)隨着糖尿病病程的延長均不能阻止糖尿病病情的惡化和血糖的長期穩定控制，多數患者在2～3 年後隨着病程的延長，HbAlc 漸升高。前瞻性的多中心的ADOPT(adiabetes outcome progression trial)擬比較評價長期單一藥物羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲(優降糖)對2 型糖尿病血糖控制和終點試驗的研究正在進行中。
3.TZD 與高血壓 2 型糖尿病患者高血壓的發生率爲55%～60%，伴有蛋白尿者(微量或大量白蛋白尿)可達80%～90%，高血壓不僅加速糖尿病大血管併發症的發生，同時也促進微血管併發症的發生和發展。有學者前瞻性比較2 型糖尿病患者羅格列酮治療組和格列本脲(優降糖)治療組，52 周後，羅格列酮組(8 mg/d)舒張壓和收縮壓明顯降低(與基線比較)，格列本脲(優降糖)治療組舒張壓無明顯變化，而收縮壓升高；在一項對24 例非糖尿病原發性高血壓患者(均存在胰島素抵抗)的研究顯示，應用羅格列酮(8 mg/d)可明顯增加非糖尿病高血壓患者的胰島素敏感性，降低收縮壓和舒張壓，並且可使其他心血管危險因素向良性方面轉化。爲此，一些學者認爲今後胰島素增敏劑可能在伴有胰島素抵抗的原發性高血壓患者(約50%可能存在胰島素抵抗)的治療將佔據一定位置。
4.TZD 與脂代謝紊亂 一些大樣本、多中心的臨牀試驗顯示，羅格列酮(2～8 mg/d)可使HDL-C 升高10%～14%，甚至達20%，LDL-水平降低9%～19%(尤其是小而密的LDL 降低，LDL 中主要的致動脈硬化的成分)。多數研究報告羅格列酮對空腹TG 無明顯作用。
5.TZD 與血漿PAI-1 水平 在血管內，纖溶酶原在纖溶酶原激活物的作用下轉化爲纖溶酶，分解血管內的纖維蛋白-血小板凝塊，而PAI-1 是體內組織型纖溶酶原激活物的主要生理性抑制劑，以保持體內凝血和纖溶系統處於相對平衡狀態。PAI-1 水平升高的人羣發生動脈硬化的危險性顯着增加。糖尿病患者，尤其伴有血管病變者血PAI-1 明顯升高。一些研究報告，與安慰劑或雙胍類藥物相比，羅格列酮單用或與其他降血糖藥物聯合應用可明顯降低2 型糖尿病患者血漿PAI-1 水平。
6.TZD 與抗炎症作用 近年來研究顯示，炎症反應在血管病變，尤其是大血管病變的發生和發展過程中也起了重要作用，血管發生病變時，炎症的全身性標誌物如C-反應蛋白(-RP)和白介素-6(IL-6)等水平升高。一些前瞻性臨牀研究報告，CRP 不僅可作爲預測心血管疾病的全身性的標誌物，同時還直接或間接地參與了血管損傷，是心血管疾病的危險因子之一。IL-6 水平的高低與血管病變的後果有關，IL-6 是CRP 的重要調節因子，同時其尚可誘導胰島素抵抗和血脂紊亂。Haffner 等研究顯示，與安慰劑比較，羅格列酮通過改善胰島素抵抗可明顯降低炎症反應標誌物如CRP 和IL-6 水平。基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)可降解基質，使單核細胞更容易浸潤血管壁，使動脈粥樣斑塊纖維帽趨於更不穩定或更容易受損或使斑塊更容易破裂，增加心血管事件的危險性。文獻報告2 型糖尿病伴冠心病者血清MMP-9 水平明顯升高，而羅格列酮在治療2 型糖尿病時可明顯降低血清MMP-9 水平，提示該藥可能對動脈粥樣斑塊纖維帽起一定的穩定作用，但現尚無確切的證據證明該藥可防止動脈粥樣斑塊的破裂，有待進一步觀察。
7.TZD 與白蛋白尿 微量白蛋白尿和代謝綜合徵常伴隨存在。糖尿病患者尿白蛋白排泄增加不僅反映糖尿病腎臟損害，且反映廣泛的血管病變，與心血管病變和死亡的危險性增加密切相關，有效控制微量白蛋白尿可明顯降低心血管疾病的發生率和病死率。Bakris 等報告，在爲期52 周的研究期間，與磺酰脲類藥物相比，在血糖控制程度相似的情況下，羅格列酮更加顯着地減少微量白蛋白尿，與基礎值相比，尿微量白蛋白排泄減少54%。其減少尿白蛋白排泄的機制不明，可能與其改善胰島素抵抗，降低血壓或改善血脂譜等有關，也可能通過PPARs 直接發揮作用。
8.TZD 與多囊卵巢綜合徵 胰島素抵抗是多囊卵巢綜合徵的重要病理生理基礎之一。一些小樣本的臨牀研究報告TZD 如羅格列酮或吡格列酮可誘發處於生育年齡的多囊卵巢綜合徵婦女高雄激素水平降低，恢復排卵，恢復月經並可導致妊娠。
14 併發症
目前無相關資料。
15 預後及預防
預後：理想控制血糖：胰島素抵抗導致高血糖，長期高血糖通過其“糖毒性”進一步加重組織如肌肉、脂肪和肝髒組織的胰島素抵抗狀態。因此，臨牀工作中，針對2 型糖尿病患者的高血糖如通過合理的降血糖治療，使血糖獲得持續良好的控制均有助於減輕胰島素抵抗。近年不少臨牀研究報告對一些新診斷的血糖顯着升高或口服抗糖尿病藥物繼發失效的2 型糖尿病患者，採用胰島素強化治療之後，穩定血糖控制，短期內可使胰島素抵抗明顯改善，從而有助於其今後血糖的控制。
預防：加強運動，控制飲食，降低體重：肥胖者強調合理的飲食計劃，同時進行長期科學有規律的運動，使體重降低，保持體重在理想的範圍內是減輕胰島素抵抗和治療代謝綜合徵的基礎。另外，運動本身也可增強機體，尤其是骨骼肌對胰島素的敏感性，有助於多種代謝紊亂的糾正，對降低血糖血壓，改善脂代謝均有益。