1 拼音
zhōng pín diàn liáo chǎn pǐn zhù cè jì shù shěn chá zhǐ dǎo yuán zé
《中頻電療產品註冊技術審查指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2007年11月15日發佈。
本指導原則旨在指導和規範中頻電療產品的技術審評工作，幫助審查人員增進對該類產品機理、結構、主要性能、預期用途等方面的理解，方便審查人員在產品註冊技術審評時把握基本的要求和尺度。此外，由於我國醫療器械法規框架仍在構建中，審查人員仍需密切關注相關適用標準與註冊法規的變化，以確認申報產品是否符合法規要求。
3 二、技術審查要點
3.1 （一）產品名稱的要求
中頻電療產品的產品名稱應以產品的輸出信號特徵爲依據，如“中頻電流治療儀”等，不宜採用預期病症，如“肝病治療儀”等。
3.2 （二）產品的結構組成
主機（信號產生及控制裝置）、電極、導線及其他附屬設備。
3.3 （三）產品工作原理
1．中頻電療法是應用頻率爲1kHz～100kHz的交流電（包括正弦波、脈衝波和調製波）進行治療、康復的方法。
2．目前YY 91093-1999中頻電療儀主要將其劃分爲A、B、C、D四類：
A類：等幅正弦波、等幅脈衝波中頻電療設備。
B類：正弦波調製中頻電療設備。（以頻率1kHz～100kHz的基波，加以調製後形成低頻正弦波調製波。）
C類：脈衝波調製中頻電療設備。（以頻率1kHz～100kHz的基波，加以調製後形成正弦波、方波、指數波、三角波、等幅波、鋸齒波、尖波、微分波、積分波及這些波形的變形等低頻調製脈衝波。）
D類：干擾電治療設備。（將兩路或數路不同頻率的中頻電流交叉導入人體，在體內產生干涉治療場，形成引起具有生物學作用的低頻調製的中頻脈衝電流。）
3．中頻調製及干擾電流的目的是利用基波爲中頻電流的穿透力強的特點將調製波或干擾波低頻電流送入人體，以實現深度治療的作用。
3.4 （四）產品作用機理
1．鎮痛作用：（1）中頻電流可興奮周圍神經的粗纖維，通過“閘門”調控，抑制傳導疼痛感覺的細小纖維，從而鎮痛。（2）中頻電流可以擴張血管，促進血液循環，加速局部痛性物質的排除。（3）中頻電刺激還可使人體釋放具有鎮痛作用的嗎啡樣物質。
2．興奮神經肌肉組織：中頻電流能產生細胞膜內外極性的改變，使膜電位去極化，形成動作電位，因此興奮神經肌肉，產生肌肉收縮。
3．改善血液循環：（1）軸突反射：軸突反射是指當中頻電流作用在人體體表時，電刺激經傳入神經至脊髓后角，興奮傳出神經，使皮膚的小動脈擴張。（2）皮膚受電刺激時亦會釋放組織胺、P物質、已酰膽鹼等，它們能使血管擴張。（3）植物神經作用：低頻電流可能通過抑制交感神經的活動，促進局部血液循環。（4）肌肉活動的代謝產物：肌肉活動的代謝產物，如乳酸、ATP、ADP等均有明顯的血管擴張作用。（5）肌肉的收縮作用：低頻電流可引起肌肉收縮，肌肉節律性收縮和舒張形成“泵”的作用，從而促進血液和淋巴液的迴流。
4．軟化瘢痕、鬆解粘連：中頻電流能擴大細胞與組織的間隙，使粘連着的結締組織纖維、肌纖維、神經纖維等活動後分離。
3.5 （五）產品適用的相關標準
1．GB/T 191-2000包裝儲運圖示標誌;
2．GB 9706.1-1995醫用電氣設備 第一部分：安全通用要求；
3．GB/T 14710-1993醫用電氣設備環境要求及試驗方法；
4．GB/T 16886.1-2001醫療器械生物學評價 第1部分：評價與試驗；
5．GB/T 16886.5-2003醫療器械生物學評價 第5部分：體外細胞毒性試驗；
6．GB/T 16886.10-2005醫療器械生物學評價 第10部分：刺激與遲髮型超敏反應試驗；
7．YY 91093-1999中頻電療儀。
注：以上標準適用最新版本。
3.6 （六）產品的預期用途
該產品具有軟化注射後硬結，鬆解術後粘連、腸粘連等。
3.7 （七）產品的主要風險
中頻電療產品在進行風險分析時至少應包括以下的主要危害，企業還應根據自身產品特點確定其他危害（見表1）。
3.8 （八）產品的主要技術指標
下列術語定義適用於本指導原則：
差頻變化週期：D類設備兩路不同頻率輸出之間頻率之差範圍的變化週期。
1．工作頻率爲1kHz—100kHz範圍內的單一頻率或頻段，頻率允差±10%；
2．輸出電流：在基準負載下，最大輸出電流應不小於
50mA，輸出電流極限應不大於100mA，允差±10%，並應在最小至最大輸出範圍內連續可調；
4．調製頻率範圍：B類、C類設備調製頻率範圍應不窄於0—150Hz；
5．差頻頻率範圍：D類設備差頻頻率範圍應不窄於0—100Hz；
6．調幅度：B類、C類設備輸出波形應有級或連續在0—100%的調幅度範圍內可調，調幅度允差±5%；
7．動態節律：動態D類設備的動態節律爲4s—10s；
9．連續工作時間應不少於4h；
10．在最大輸出時，經電極短路5s，再開路15s，關閉輸出1min，重複試驗10次，設備應能正常工作；
11．B類、C類設備的基波及調製波的頻率及波形應加以描述；
12．處方的類型及基本波形應加以描述；
13．電極：如爲自制產品，應按照GB/T16886系列標準進行生物學試驗；如爲外購產品，應購買已取得醫療器械產品註冊證的產品；
14．安全性能：GB 9706.1-1995醫用電氣設備 第一部分：安全通用要求；
15、環境試驗：執行GB/T14710-1993醫用電氣設備環境要求及試驗方法。
3.9 （九）產品的檢測要求
性能要求至少應包括以下內容：工作頻率、輸出電流、調製頻率範圍（如有）、差頻頻率範圍（如有）、調幅度（如有）、動態節律（如有）、差頻變化週期（如有）。
安全要求應包括：漏電流、電介質強度、保護接地電阻（如有）。
3.10 （十）產品的臨牀要求
中頻電療產品的臨牀可分兩種情況：一種是中頻電療產品的作用機理爲前面介紹的四種理論，且預期適應病症包含在附表1內，申報企業可按照《醫療器械註冊管理辦法》的要求進行臨牀舉證。另一種是中頻電療產品的治療作用採用其他的臨牀作用機理，或預期適應病症不在附表1內，則申報企業需做臨牀試驗來驗證產品的預期用途。
1. 臨牀舉證
中頻電療產品臨牀舉證時，需提交同類產品的臨牀試驗資料（包括對比中頻電療產品的臨牀文獻或臨牀試驗報告）和對比說明。臨牀文獻應是省級以上核心醫學刊物公開發表的能夠說明產品預期使用效果的學術文獻、專注、文獻綜述等。提交的臨牀文獻都應該是同一個對比中頻電療產品的臨牀使用研究資料，這些資料的結果應客觀、公正。
對比中頻電療產品的臨牀試驗報告需有醫院簽章，其內容應能驗證該產品的預期用途。
對比說明應體現申報產品與對比產品在基本原理、結構組成、主要性能指標、預期用途等方面的異同點。
2. 臨牀試驗
中頻電療產品的臨牀試驗應符合《醫療器械臨牀試驗規定》的要求。
臨牀試驗方案應合理、科學，能夠驗證產品的預期用途。方案中的臨牀病例數的確定理由應充分、科學；選擇對象範圍應明確，涵蓋產品的預期用途；臨牀評價標準應清晰明確，且得到臨牀公認。
臨牀試驗報告應符合方案的要求。臨牀試驗結果應明確，計量或計數結果可靠，並進行統計學分析；試驗效果分析應明確統計結果的臨牀意義；臨牀試驗結論應明確該產品的預期用途，符合臨牀試驗目的。
（1）臨牀病例數確定的理由
確定臨牀試驗例數就是計算試驗的樣本量的大小。研究者、投資人和企業也希望花費較少而得到科學、客觀的結果。此外，太少的樣本會得出不正確的結論，太多樣本浪費時間和資源，因此，有必要在臨牀試驗方案中合理的確定樣本量的大小。
樣本量的估計要考慮以下因素的影響：
①陳述無效假設 H0和備擇假設 H1；
②基於無效假設中的結果變量（連續或離散: 如血壓、死亡），選擇適當的統計檢驗方法 （如t-test, 2）；
③與標準治療（對照組）相比，估計合理的效應大小δ （組間治療差異）；
⑤ 用公式估計樣本量。
考慮失訪和脫離病例等其他因素的影響，臨牀實際的病例數應在計算樣本量的基礎上至少增加10%。
中頻器械的臨牀適應症比較廣泛，驗證的適應症越多，選擇的病例數也越多。具體審查時，要看臨牀試驗方案中病例數確定的理由是否充分，是否考慮以上幾種因素的影響。確定的病例數是否涵蓋要驗證的適應症。
（2）確定入選標準
臨牀試驗方案應預先制定明確的入選標準或條件，入選標準應有明確的診斷標準，診斷標準應是臨牀公認的。符合入選條件且願意參加臨牀試驗並簽署知情同意書方可確定爲入選對象，入選對象具有普遍的代表性和隨機性。
必要時，應建立入選對象的排除標準。
（3）臨牀一般資料
臨牀試驗報告中應明確臨牀試驗的起始時間，參加臨牀試驗的入選對象的基本情況，包括入選對象的數量、病種、年齡、性別、病程分佈、住院和門診病人的比例等信息。所有的入選對象應符合入選標準。爲了客觀評價試驗產品的治療效果，應對參加試驗組和對照組的入選對象的這些基本情況進行統計學分析，驗證兩組間的均衡性。
（4）試驗方法
試驗方法是對方案中總體設計內容的具體實施。中頻電療產品的臨牀多采用平行對照設計，即設立對照組，試驗組和對照組同時進行臨牀研究。對照組可採用已上市的具有合法資質的同類產品進行治療或者採用公認的傳統治療方法。試驗應是隨機的，盲法可根據具體情況設置。
（5）臨牀評價標準
中頻電療產品的治療作用多數都是緩解疾病的症狀，建議在評價這些症狀時，將症狀量化，並建立臨牀評價標準。
例如，在評價疼痛時，可採用數字評分法、文字描述法和視覺模擬評分法等方法將疼痛分級量化。對治療效果的評價可建立四級評價標準。即：
有效：疼痛的改善率50%—80%。
進步：疼痛的改善率<50%。
無效：疼痛的改善率<20%。
以顯效+有效的病例數統計有效率。
（6）臨牀試驗結果
分別對試驗組和對照組的數據進行彙總，並按照方案規定的統計學方法及評價方法進行統計分析（包括組內和組間分析），給出分析結果。必要時提供試驗數據統計分析報告。
（7）臨牀試驗效果分析
臨牀研究者應根據試驗結果和統計結果進行分析，對統計分析結果作出臨牀意義的解釋。
（8）臨牀試驗結論
臨牀研究者應根據臨牀試驗數據結果、效果分析得出結論。臨牀結論應客觀、科學、公正，在試驗結果中有據可查。
根據臨牀試驗結果和結論確定相應的適應症、適用範圍，這是審批部門進行審批的依據。禁忌症和注意事項是臨牀研究者在試驗中發現或預見的問題，提醒申報者不斷改進。
3.11 （十一）產品的不良事件歷史記錄
根據國家及北京市藥品不良反應中心提供的信息，電腦中頻電療儀用於治療頸椎間盤突出症的過程中曾發生如下不良事件：電極緊貼皮膚通電20分鐘後，局部出現皮膚潮紅，隨即停止使用，隨後繼續出現局部皮膚瘙癢、皮疹等不適，邊界清晰。
初步分析原因：
1．電極與皮膚接觸不緊密，導致局部形成電勢差，產生電離作用。整改方法爲在介紹中說明“治療時電極片應與治療部位緊密接觸”。
2．電極片的生物相容性不符合要求，導致產生過敏反映。整改方法爲將電極片置入純棉布套後實施治療。
3．電極片的清潔消毒不夠。整改方法爲將電極片消毒清洗的要求在介紹中明確。
3.12 （十二）產品介紹、標籤、包裝標識
介紹應當符合《醫療器械介紹、標籤和包裝標識管理規定》（局10號令）的要求，審查要點爲：
2．如提及處方與適應病症的對應關係，應提供相關證明資料或明確此對應關係僅提供參考。（向專家徵求處方與適應病症對應關係的例證。）
4．注意事項至少應包括以下項目：
（1）電極必須與皮膚充分均勻接觸，否則有灼傷危險；
（3）使用中如有任何不適，應立即停止治療；
（5）應明確“建議在醫生指導下使用”；
（6） 應明確“閱讀介紹後再使用”。
3.13 （十三）註冊單元劃分的原則和實例
中頻電療產品的註冊單元原則上以技術結構、性能指標爲劃分依據，預期用途不作爲劃分註冊單元的依據。
1．不同的電擊防護類型應作爲不同註冊單元進行註冊。
如電擊防護類型分別爲I類和II類的兩種中頻電療儀，應按照兩個註冊單元進行。
2．主要性能指標不能覆蓋的兩種或兩種以上的中頻電療儀，應按照兩個或兩個以上註冊單元進行註冊。
3.14 （十四）同一註冊單元中典型產品的確定原則和實例
中頻電療產品同一註冊單元內所檢測的產品應當是能夠代表本註冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品。
如某企業生產的兩個型號的中頻電療儀，一個型號爲一路輸出，另一個型號爲兩路輸出，在進行產品檢測時，可只對兩路輸出的型號產品進行檢測。
3.15 附表1：臨牀適應症列表
臨牀適應症列表
序號 | 作用機理 | 適應症舉例 | |
1 | 鎮痛 | 肩周炎、網球肘、盆腔炎、附件炎、慢性咽喉炎、捩傷、挫傷、肌纖維織炎、肌肉勞損、肩關節周圍炎、頸椎病、腰椎間盤突出症、坐骨神經痛、肱骨外上髁炎、狹窄性腱鞘炎、退行性骨性關節病、關節纖維性攣縮、風溼性關節炎、類風溼關節炎、牙周炎、軟組織損傷、非細菌性慢性前列腺炎、乳腺增生、乳痛症。 | 急性化膿性炎症、出血傾向、惡性腫瘤、血栓性靜脈炎、活動性肺結核、置有心臟起搏器者、孕婦、局部金屬異物、心區、孕婦下腹部、對電流不能耐受者。 |
2 | 鍛鍊 | 周圍神經損傷、神經損傷、廢用性肌萎縮、部分失神經肌肉的恢復、上、下運動神經元損傷肌肉的恢復、術後腸麻痹、尿瀦留、聲帶麻痹、偏癱恢復、胃下垂（鍛鍊胃腸平滑肌）、減肥。 | |
3 | 促進 | 肩周炎、網球肘、盆腔炎、附件炎、慢性咽喉炎、捩傷、挫傷、肌纖維織炎、肌肉勞損、腰椎間盤突出症、肱骨外上髁炎、狹窄性腱鞘炎、退行性骨性關節病、關節纖維性攣縮、風溼性關節炎、類風溼關節炎、肌炎、弛緩性便祕、骨折延遲癒合。 | |
4 | 軟化瘢痕鬆解粘連 |
4 中頻電療產品註冊技術審查指導原則編寫說明
4.1 一、指導原則編寫的總體思路
由於中頻電療產品是藉助電流作用對患者予以治療，其波形複雜、適應症廣泛，是技術審評工作的難點。
本指導原則的重點就是如何對此類產品繁多的臨牀適應症進行有效的技術審評。通過充分的調查研究，在指導原則中提出如下建議：
企業申報中頻電療產品註冊時，如果其申報產品的臨牀適應症已經過多年驗證，幷包含在附件1中，則該產品不再進行臨牀試驗，可採用臨牀舉證的方式申報。如果其產品採用其他的臨牀作用機理，或申報適應症在附件1外，則該產品應進行臨牀試驗。
此項建議解決了該類產品技術審評中的難點，對應進行臨牀試驗的品種，如何進行臨牀試驗進行了明確。本指導原則的制定不僅可以節約有限的行政成本及企業的註冊成本，而且統一了技術審評尺度，提高了技術審評質量和效率。
4.2 二、指導原則編寫的依據
（一）《醫療器械監督管理條例》
（二）《醫療器械註冊管理辦法》（16號令）
（三）《醫療器械臨牀試驗規定》（5號令）
（四）《醫療器械介紹、標籤和包裝標識管理規定》（10號令）
（五）《醫療器械標準管理辦法》（31號令）
（六）關於印發《境內第一類醫療器械註冊審批操作規範（試行）》和《境內第二類醫療器械註冊審批操作規範（試行）》的通知（ 國食藥監械[2005]73號）
（七）國家食品藥品監督管理局發佈的其他規範性文件
4.3 三、指導原則中部分內容的說明
（一）產品的主要技術指標及工作原理的制定徵求了全國醫用電器標準化技術委員會物理治療設備標準化分技術委員會的意見。本內容主要依據現行有效的行業標準YY 91093-1999中頻電療儀，今後如有修訂，應按照新標準的要求執行。
（二）產品的作用機理和臨牀要求的制定先後徵求了國家中醫藥管理局、北京協和醫院、301醫院、空軍總醫院、北京大學第一醫院、西苑醫院、積水潭醫院、寬街中醫院等醫療機構，及北京市9家主要生產企業等單位的相關專家和人員的意見。
（三）不良事件歷史記錄的確定主要來自國家及北京市不良反應中心的信息。
（四）產品介紹、標籤、包裝標識的部分內容借鑑了目前正在轉化過程中的IEC60601-2-10的相關內容。
（五）臨牀要求的制定借鑑了美國FDA的要求。
4.4 四、指導原則編寫人員
本指導原則的編寫成員由北京市藥品監督管理局醫療器械產品註冊技術審評人員、行政審批人員及有關方面的專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導原則中各個方面的內容，儘量保證指導原則正確、全面、實用。