3 西地那非介紹
3.1 藥品名稱
3.2 英文名稱
Sildenafil
3.3 別名
3.4 分類
3.5 劑型
3.6 西地那非的藥理作用
西地那非爲環磷酸鳥苷（cGMP）特異性5型磷酸二酯酶（PDE5）的選擇性抑制藥，是治療ED的口服藥物。正常人陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中體內一氧化氮（NO））的釋放。一氧化氮激活陰莖海綿體平滑肌細胞內鳥苷酸環化酶，導致cGMP水平升高，使得海綿體內平滑肌鬆弛，海綿竇擴張，血液流入而使陰莖勃起。勃起功能障礙的患者主要是緣於陰莖海綿體平滑肌鬆弛障礙。西地那非對離體人海綿體無直接鬆弛作用，但能夠通過抑制海綿體內的PDE5對cGMP的分解，從而增強一氧化氮的作用。當性刺激引起局部一氧化氮釋放時，西地那非抑制PDE5，可增加海綿體內cGMP水平，鬆弛海綿體平滑肌，血液流入海綿體。有研究表明勃起反應隨劑量和血漿濃度的增加而增強，藥效可持續4h（但較2h時弱）。體外實驗顯示西地那非對PDE5具有高選擇性，這種選擇性作用是PDE1的80多倍、PDE2和PDE4的700多倍、PDE3的4000倍。由於PDE3與心肌收縮力的控制有關，心肌不存在PDE5，因而西地那非無正性肌力作用，不直接影響心肌收縮功能。但西地那非可使體循環血管舒張，大劑量（100mg）口服時可導致臥位血壓下降[平均最大降幅1.12/0.73kPa（8.4/5.5mmHg）]，且服藥後1～2h血壓下降最明顯，故血藥濃度峯值時，性活動可能誘發心臟事件。西地那非對PDE5的選擇性作用僅是對PDE6的10倍，而PDE6是存在於視網膜中的一種酶，因此西地那非在高劑量或高血藥濃度時可能引起色覺異常。除人海綿體平滑肌外，在血小板、血管、內臟平滑肌以及骨骼肌內也發現低濃度的PDE5存在。西地那非可能通過對這些組織中PDE5的抑制而增強抗血小板聚集（體外實驗）、抑制血小板血栓形成（體內實驗）以及舒張周圍血管的作用（體內實驗）。
3.7 西地那非的藥代動力學
西地那非口服後吸收迅速，10～40min起效，絕對生物利用度約爲40%。空腹口服30～120min後達血藥濃度峯值（cmax），餐後口服90～180min達cmax。健康志願者單劑口服100mg，24h後血藥濃度約爲2ng/ml，cmax爲440ng/ml。肝功能異常、嚴重腎功能不全或65歲以上老年人用藥後曲線下面積（AUC）升高。西地那非及其主要循環代謝產物（N-去甲基化物）均約有96%與血漿蛋白結合，蛋白結合率與藥物總濃度無關。組織分佈良好，分佈容積（Vd）爲105L。西地那非主要通過肝臟的微粒體酶細胞色素P450 3A4（CYP 3A4，主要途徑）和細胞色素P450 2C9（CYP 2C9，次要途徑）清除。其主要代謝產物（N-去甲基化物）具有與西地那非相似的PDE選擇性，其血漿濃度約爲西地那非的40%，因此西地那非的藥理作用大約有20%來自於其代謝產物。西地那非及其代謝產物的消除半衰期約爲4h，給藥量的80%主要以代謝產物的形式經糞便排泄，13%經腎排泄。健康志願者服藥後90min，在精液中測得西地那非的量不足給藥量的0.001%。
3.8 西地那非的適應證
3.9 西地那非的禁忌證
1.對西地那非過敏者。
3.10 注意事項
1.慎用（1）色素視網膜炎或其他視網膜畸形的患者（因少數患者可能有視網膜磷酸二酯酶的遺傳性基因異常）。（2）最近6個月內曾發生心肌梗死、腦卒中、休克或致死性心律失常患者。（3）低血壓或高血壓、心力衰竭、缺血性心臟病患者。（4）出血性疾病或處於消化性潰瘍活動期的患者。（5）可引起陰莖異常勃起的疾病患者（如鐮形細胞性貧血、多發性骨髓瘤、白血病）。（6）陰莖解剖畸形者（如陰莖彎曲、陰莖海綿體纖維變性或硬結）。
2.藥物對兒童的影響 西地那非不適用於兒童（尤其是新生兒）。
3.藥物對老人的影響 有研究表明，健康老年志願者（不小於65歲）對西地那非的清除率降低，曲線下面積增加40%。鑑於血藥濃度較高可能增加不良反應，故西地那非起始劑量應減小。
4.藥物對妊娠的影響 美國藥品和食品管理局（FDA）對西地那非的妊娠安全性分級爲B級。
6.西地那非不適用於婦女。
7.給予西地那非治療ED的同時，應對其相關病因進行治療。此外，在沒有性刺激時，西地那非的推薦劑量不起作用。
8.西地那非引起的仰臥位血壓短暫性降低通常對大多數患者可以不計，但仍要仔細斟酌這種血管舒張效應是否會給低血壓或其他心血管疾病患者帶來不良後果，尤其是在性活動時（在已有心血管危險因素存在時，性活動對心臟有潛在的危險）。故對已有心血管疾病的患者，不宜使用西地那非治療勃起功能障礙。
9.在性活動開始時，若出現心絞痛、頭暈、噁心等症狀，須終止性活動。
10.用藥後若陰莖持續勃起超過4h，應給予相應治療；若異常勃起未得到及時處理，陰莖組織可能受到損害並導致永久性的勃起功能喪失。
11.其他治療勃起功能障礙的方法與西地那非合用的安全性和有效性尚待研究，故暫不推薦聯合用藥。
12.患者服用西地那非後，何時可以安全地服用硝酸酯類藥物，目前尚不清楚。
13.有研究表明，健康志願者單次劑量增至800mg，不良反應與低劑量時相似，但發生率增加。當用藥過量時，應根據需要採取常規支持療法。由於西地那非與血漿蛋白結合率高，且不從尿中清除，因此血液透析不會增加清除率。
3.11 西地那非的不良反應
1.心血管系統：有發生心肌梗死、心源性猝死、心力衰竭、心律失常、低血壓、腦出血、腦血栓形成、一過性局部缺血性休克和高血壓等心血管不良反應事件報道，多數發生在性活動期間或剛結束時，個別發生在用藥或性活動後數小時至數天內，甚至還有少量發生在服藥後不久尚未進行性活動時。目前尚未確定這些反應是否由西地那非直接引起，還是由性活動、患者的心血管狀況等多種因素共同作用而引起。
2.消化系統：可出現消化不良（7%）、腹瀉（3%）；有口乾、嘔吐、吞嚥困難、舌炎、齒齦炎、口腔炎、食管炎、胃炎、結腸炎、肝功能異常、直腸出血等報道。
4.代謝/內分泌系統：有痛風、糖尿病、周圍性水腫、高尿酸血癥、低血糖反應、高鈉血癥等報道。
5.呼吸系統：可出現鼻塞（4%）；有哮喘、咽喉炎、鼻竇炎、支氣管炎、多痰、咳嗽、呼吸困難等個案報道。
6.泌尿生殖系統：可出現尿道感染（3%）；有膀胱炎、夜尿增多、尿頻、尿失禁、異常射精、生殖器水腫、缺乏性高潮等報道；也有引起陰莖勃起時間延長（超過4h）、異常勃起（痛性勃起超過6h）和血尿等個案報道。
7.中樞神經系統：可出現頭痛（16%）、眩暈（2%）；有共濟失調、肌張力過高、震顫、神經痛、神經病變、感覺異常、眩暈、抑鬱、焦慮、失眠、嗜睡、多夢、反射遲緩、感覺遲鈍、癲癇發作等個案報道。
8.肌肉骨骼系統：有關節疾病、肌肉痛、肌腱斷裂、腱鞘炎、骨痛、肌無力、滑膜炎等個案報道。
9.皮膚：可出現面部潮紅（10%）、皮疹（2%），有蕁麻疹、單純性皰疹、瘙癢、皮膚潰瘍、接觸性皮炎、剝脫性皮炎等個案報道。
10.眼：有瞳孔擴大、結膜炎、眼出血、白內障、眼乾、眼痛、畏光、紅眼或眼部充血、眼部燒灼感、眼部腫脹和壓迫感、眼內壓增高、視網膜血管病變或出血、玻璃體剝離、黃斑周圍水腫等報道。還可出現輕度的一過性視覺異常（3%），主要表現爲視物色淡、光感增強、視物模糊以及複視、短暫視覺喪失或視力下降等。
11.耳：有耳鳴、耳聾的報道。
12.其他：還可出現全身反應，如休克、乏力、疼痛（如胸痛）、寒戰、過敏反應等。
3.12 西地那非的用法用量
1.對大多數患者，推薦劑量爲50mg，在性活動前約1h按需服用，服藥後需有性刺激。但在性活動前0.5～4h內的任何時候服用均可，基於藥效和耐受性，一天劑量可於25～100mg之間調整，一天用藥勿超過1次。（1）腎功能不全時劑量 推薦嚴重腎功能不全者（肌酐清除率小於或等於30ml/min時，AUC和cmax幾乎加倍）的起始劑量爲25mg。（2）肝功能不全時劑量推薦肝功能損害者（如肝硬化時，AUC和cmax分別增高84%和47%）的起始劑量爲25mg。
3.其他疾病時劑量 （1）同時服用強效細胞色素P4503A4抑制劑及紅黴素者的起始劑量以25mg爲宜。（2）建議服用HIV蛋白酶抑制刺（如利托那韋）的患者，每48h內用西地那非劑量最多不超過25mg。
3.13 藥物相互作用
1.（1）與CYP450 3A4酶抑制藥（如酮康唑、伊曲康唑、紅黴索）及CYP450的非特異性抑制藥（如西咪替丁）合用時，西地那非的AUC升高而清除率降低。（2）與HIV蛋白酶抑制藥[如沙奎那韋、利托那韋（Ritonavir）]合用，西地那非的cmax和AUC增高，而沙奎那韋和利托那韋穩態時的藥動學不受影響。（3）與袢利尿藥、保鉀利尿藥和非選擇性β受體阻滯藥合用，可使西地那非的活性代謝產物（N-去甲基西地那非）的AUC分別增加62%和102%，但這種影響無臨牀意義。（4）與CYP4503A4的誘導藥（如利福平）合用可能降低西地那非血漿水平。（5）與CYP450 2C9抑制藥（如甲苯磺丁脲、華法林）合用時，未見明顯相互作用。（6）與CYP450 2D6酶抑制藥（如選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥、三環類抗抑鬱藥）、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等合用，對西地那非藥動學無影響。
2.高血壓患者同時服用西地那非（100mg）和氨氯地平（5mg或10mg），仰臥位收縮壓平均進一步降低1.06kPa（8mmHg），舒張壓平均進一步降低0.93kPa（7mmHg）。
3.與α受體阻滯藥（如多沙唑嗪）合用，可能會引起某些患者的低血壓症狀。因此，西地那非劑量如超過25mg，則不應在服用α受體阻滯藥4h之內服用。
4.與有機硝酸酯類合用時，西地那非可抑制PDE5進而影響cGMP的降解，可能使血壓極度下降，應禁止合用。
5.體外實驗發現西地那非可增強硝普鈉的抗人類血小板凝聚作用。
6.與肝素臺用，對麻醉兔出血時間的延長有疊加作用，但未進行過類似的人體研究。
8.單劑抗酸藥（氫氧化化化鎂或氫氧化化鋁）對西地那非的生物利用度沒有影響。藥物-酒精/尼古丁相互作用有研究表明，健康志願者平均最大血漿酒精濃度爲0.08%時，西地那非（50mg）不增強酒精的降壓作用。藥物-食物相互作用高脂肪飲食可降低西地那非的吸收速率，達峯時間平均延遲60min,cmax平均下降29%。