3 疾病別名
馬查多-約瑟夫病,Azorean 病,Joseph 病,Machado 病
6 疾病概述
Machado-Joseph 病(Machado-Joseph’s disease，MJD)是以初發兩位患者的姓(Antone Joseph 及Machado)命名的，同時又因本病集中於Azores 羣島，故又稱Azorean 病。爲常染色體顯性遺傳性神經系統退化疾病。臨牀上初始症狀多爲共濟失調步態，早期表現還有軟齶無力、構音障礙、垂直性或水平性眼球震顫及眼瞼睜開困難、眼球上視困難。晚期有凸眼，面部尤其眼、口周圍及舌肌纖維震顫及萎縮，眼瞼攣縮，部分病者有面部或軟齶肌陣攣和第Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ～Ⅻ腦神經支配肌受累，肌強直、痙攣及病理徵陽性等錐體束徵，也可出現運動過緩及肌張力不全、手足徐動等錐體外系體徵，以及四肢肌束震顫及末端肌萎縮等，還可有下肢震動覺減退。
7 疾病描述
Machado-Joseph 病(Machado-Joseph’s disease，MJD)是以初發兩位患者的姓(Antone Joseph 及Machado)命名的，同時又因本病集中於Azores 羣島，故又稱Azorean 病。爲常染色體顯性遺傳性神經系統退化疾病。Machado-Joseph 病屬遺傳性脊髓小腦性共濟失調中的一種類型(Ⅲ型，SCA3)，以小腦性共濟失調、錐體束徵、肌張力異常及強直等錐體外系綜合徵、四肢肌萎縮和感覺障礙、眼外肌癱瘓和眼球震顫等爲特徵；爲常染色體顯性遺傳。
本病由Nakano(1972)首先報道，以往認爲本病是葡萄牙血緣的遺傳性疾病，近幾年在黑種及黃種人家族中也發現有此病存在。我國1988 年首見報告，故此處將其列出單獨敘述。
8 症狀體徵
1.主要臨牀特徵 以小腦性共濟失調及不同程度的錐體束徵、錐體外系徵或周圍性肌萎縮爲主要臨牀特徵。
2.臨牀分型 不同發病年齡者臨牀表現略有不同。Coutinho 根據臨牀表現將本病分爲3 型：Ⅰ型佔15%，發病年齡較早，20～30 歲發病，具有錐體束徵、錐體外系損害徵、進行性眼外肌麻痹，可有面肌、舌肌肌束顫動及輕度小腦功能缺陷等體徵。進展最快，多在45 歲左右死亡；Ⅱ型又稱Joseph 病，佔38%，30～50 歲發病，以小腦功能障礙及錐體束徵爲特徵，伴或不伴眼外肌癱瘓，無錐體外系徵，症狀較輕，死亡年齡60 歲左右。Ⅲ型又稱Machado 病，佔47%，發病年齡較遲，50～60 歲或60 歲以後起病，以小腦功能障礙及運動神經多發性神經病(對稱性四肢末端肌萎縮)爲主，伴或不伴眼外肌癱瘓及錐體束徵，進展緩慢，預後良好。並非所有患者均能符合以上3 型，另有部分病例卻爲上述3 型的混合型。Jardim發現Ⅰ型MJD 與核性眼肌麻痹呈正相關；Ⅲ型MJD 與核上性眼肌麻痹呈正相關。平均CAG 長度長者與錐體束徵及肌張力障礙有關。
3.主要症狀和體徵 臨牀上初始症狀多爲共濟失調步態，早期表現還有軟齶無力、構音障礙、垂直性或水平性眼球震顫及眼瞼睜開困難、眼球上視困難。晚期有凸眼，面部尤其眼、口周圍及舌肌纖維震顫及萎縮，眼瞼攣縮，部分病者有面部或軟齶肌陣攣和第Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ～Ⅻ腦神經支配肌受累，肌強直、痙攣及病理徵陽性等錐體束徵，也可出現運動過緩及肌張力不全、手足徐動等錐體外系體徵，以及四肢肌束震顫及末端肌萎縮等，還可有下肢震動覺減退。約1/3 患者有脊柱側凸、弓型足、杵狀指等骨畸形症狀。
本病眼運動障礙頗具特點。大多數病例具有眼外肌癱瘓、衝動性眼球運動障礙等眼球運動異常，水平或垂直眼震，也可有突眼、複視、視神經萎縮、色素性視網膜變性等眼症。
9 疾病病因
已有的研究結果顯示，Machado-Joseph 病基因(MJDl)定位於染色體14q32.1 區，該基因第3 外顯子靠近3 端的一段是不穩定CAG 重複序列(C：胞嘧啶；A：腺嘌呤；G：鳥嘌呤)，編碼MJDl 基因產物ataxin-3，即多聚谷氨醯胺鏈，ataxin-3 的正常功能尚不清楚，其發生擴展突變導致Machado-Joseph 病，其CAG 拷貝數是60～84(正常CAG 拷貝數是14～47)，其編碼的多聚谷氨醯胺鏈可能是本病發病的蛋白質基礎，對神經系統有毒性作用。
10 病理生理
有研究表明突變的ataxin-3 可整合進入培養的細胞及MJD 患者腦受損區域，致使神經元形成神經元核內包涵體(neuronal intranuclear inclusions，Nlls)，並可引起受染細胞死亡。MJD 是CAG 重複序列引起的至少8 種神經變性疾病(Huntington 病、SCA1 等)之一，CAG 重複數與病理改變嚴重性成正相關，這是Machado-Joseph 病的重要特點，但NII 形成與神經元變性之間的關係尚不清楚。
病理改變：病理上中樞及周圍神經均有廣泛損害，高度選擇性侵犯黑質和蒼白球內側、腦幹和脊髓的運動神經元和小腦齒狀核。表現爲黑質、齒狀核、腦橋、腦幹腦神經核、Clerke 柱及前角細胞的變性，輕度膠質細胞增生，少數可影響大腦皮質、丘腦、網狀結構、下橄欖核及自主神經中樞等。病理的另一個特點是受累部位神經元有核內包涵體。儘管核內包涵體的細胞毒性還有爭議，但神經元核內包涵體已成爲CAG 重複序列疾病的神經病理特點涉及神經系統多種部位，這種瀰漫性核病理標誌可出現在MJD、Huntington 病、脊髓及球部肌肉萎縮等，提示這種核病理可能是一種特徵性改變，在CAG 重複序列疾病中的許多神經元的核功能上發揮某種影響。
11 診斷檢查
診斷：診斷標準爲：①常染色體顯性遺傳；②主要神經系統表現包括小腦性共濟失調伴錐體束徵(Ⅱ型)，伴有各種程度的肌張力不全-僵直等錐體外系徵(Ⅰ型)，或周圍性肌萎縮及感覺障礙(Ⅲ型)；③次要的但更特異性的體徵，如進行性眼外肌麻痹、面肌與舌肌束顫及突眼，這些體徵雖非必需，但有助於對先證者家族成員進行體檢，有助於對患者的早期診斷。PCR 檢測有助症狀前及出生前的診斷。
實驗室檢查：周圍血淋巴細胞、羊水、絨膜絨毛等的聚合酶鏈反應(PCR)檢測，可示MJD 基因的CAG 重複序列擴展數目。
其他輔助檢查：顱腦MRI 檢查，可有腦幹和小腦萎縮；T2 加權像示MJD 患者腦橋橫行纖維有45.2%爲高信號，而散發性橄欖腦橋小腦萎縮患者均爲高信號，對照組無高信號。結果顯示MJD 患者MRI 特徵爲小腦傳出及傳入均受影響，額顳葉及蒼白球萎縮。
12 鑑別診斷
橄欖-腦橋-小腦萎縮(OPCA)可有類似於MJD 的眼症表現。與OPCA 作比較，會聚不能、水平眼震、垂直性注視受限、溫水反應眼顫視覺抑制缺乏覺OPCA 出現率極低，眼瞼睜開困難、突眼和眼球不自主運動爲MJD 所特有。因此，眼動各亞成分的分析，對MJD 與OPCA 的鑑別是有益的。
本病可出現典型帕金森病表現，也可對左旋多巴有效，但同時有包括錐體束及小腦徵，周圍神經病及(或)前角細胞在內的功能障礙可資鑑別。
14 併發症
隨病情發展，出現的症狀體徵複雜多樣，可以是Machado-Joseph 病表現，也可以看作該病併發症。
16 流行病學
目前尚未查到權威性的較全面的發病率統計學資料。有文獻報告不同類型發病比例爲：Machado-Joseph 病Ⅰ型佔15%，發病年齡較早，20～30 歲發病，進展最快，多在45 歲左右死亡；Ⅱ型又稱Joseph 病，佔38%，30～50 歲發病，症狀較輕，死亡年齡60 歲左右。Ⅲ型又稱Machado 病，佔47%，發病年齡較遲，50～60 歲或60 歲以後起病。