2 註解
徵求意見稿
爲規範已上市中藥注射劑再評價工作，指導已上市中藥注射劑的深入研究，提高中藥注射劑的安全性、有效性和質量可控性，根據《中藥注射劑安全性再評價工作方案》(國食藥監辦200928號)和《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》，結合已上市中藥注射劑實際情況，制定本基本技術要求。
3 一、藥學研究
3.1 (一)原料
2.中藥注射劑處方中的原料應爲具有法定標準的有效成份、有效部位、提取物、藥材、飲片等。無法定藥品標準的原料應建立其質量標準，並附於製劑質量標準後，僅供製備該製劑用。
3.應採取有效措施保證原料質量的穩定。應固定藥材的基原、藥用部位、產地、採收期、產地加工、貯存條件等，建立相對穩定的藥材基地，並加強藥材生產全過程的質量控制，儘可能採用規範化種植(GAP)的藥材。藥材標準中包含多種基原的，應固定使用其中一種基原的藥材。無人工栽培藥材的，應明確保證野生藥材質量穩定的措施和方法。如確需固定多個基原或產地的，應提供充分的研究資料，並保證藥材質量穩定。
處方中飲片的生產企業、炮製方法和條件應固定，藥材來源及飲片質量應具有可追溯性，藥材的要求同上。
4.中藥注射劑所用原料應根據質量控制的要求，完善其質量標準，必要時增加相關質量控制項目，如指紋圖譜、浸出物檢查等，以體現原料的特點以及與製劑質量控制的相關性，保證原料的質量。
5.處方中含有批准文號管理原料的，應固定合法來源，嚴格進行供應商審計，其生產條件應符合GMP要求；應提供生產企業資質證明文件、原料執行標準、批准文號、檢驗報告、購貨發票、供貨協議等。
3.2 (二)輔料及包裝材料
1.中藥注射劑用輔料的種類及用量應與國家標準一致。包裝材料應與批准的一致。
2.注射用輔料、直接接觸藥品的包裝材料應固定生產企業，嚴格進行供應商審計，應提供生產企業資質證明文件、執行標準、檢驗報告、購貨發票、供貨協議等，進口輔料還應提供進口註冊證。
3.注射劑用輔料應符合法定藥用輔料標準(注射用)或注射用要求。應加強輔料的質量控制，保證輔料的質量穩定。必要時應進行精製，並制訂相應的質量標準。應提供詳細的精製工藝、內控標準及其依據。
4.注射劑用直接接觸藥品的包裝材料應符合相應質量標準的要求，必要時應進行相容性研究。
3.3 (三)生產工藝
1.中藥注射劑的生產工藝不得與法定質量標準的製法相違背。否則應提供相關的批准證明文件。
2.中藥注射劑應嚴格按工藝規程規定的工藝參數、工藝細節及相關質控要求生產，並強化物料平衡和偏差管理，保證不同批次產品質量的穩定均一。關鍵生產設備的原理及主要技術參數應固定。應提供實際現行生產工藝規程、近期連續5批產品生產記錄及檢驗報告。
3.生產工藝過程所用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等應固定來源，並符合藥用要求。用於配液的還應符合注射用要求，必要時應進行精製，並制訂相應的標準。
4.法定標準中明確規定使用吐溫-80作爲增溶劑的，應規定使用劑量範圍，並進行相應研究和質量控制。
5.生產工藝過程中應對原輔料、中間體的熱原(或細菌內毒素)污染情況進行研究，根據情況設置監控點。應明確規定除熱原(或細菌內毒素)的方法及條件，如活性炭的用量、處理方法、加入時機、加熱溫度及時間等，並考察除熱原效果及對藥物成分的影響。應提供相關研究資料。
6.生產工藝過程中應對高分子雜質進行控制。如採用超濾等方法去除注射劑中的高分子雜質(包括聚合物等)的，應不影響藥品的有效成分。應明確相關方法和條件，如濾器、濾材的技術參數(包括濾材的材質、孔徑及孔徑分佈、流速、壓力等)等，說明濾膜完整性測試的方法及儀器，提供超濾前後的對比研究資料。
生產工藝過程中可在不影響藥品有效成分的前提下，去除無效的已知毒性成分，並進行相應研究。
7.注射劑生產的全過程均應嚴格執行GMP相關要求，並採取措施防止細菌污染，對原輔料、中間體的微生物負荷進行有效控制。應採用可靠的滅菌方法和條件，保證製劑的無菌保證水平符合要求(小容量注射劑及粉針劑的微生物存活概率不得高於10-3；大容量注射劑的微生物存活概率不得高於10-6)，並提供充分的滅菌工藝驗證資料。
3.4 (四)質量研究
注射劑的質量研究是指根據工藝、質量標準和穩定性研究的需要而進行的基礎研究。
1.質量研究包含文獻研究、化學成份研究、定性定量分析方法研究、生物學質控方法的研究等。
2.注射劑中所含成份應基本清楚。應對注射劑總固體中所含成份進行系統的化學研究。有效成份製成的注射劑，其單一成份的含量應不少於90%，多成份製成的注射劑結構明確成份的含量因品種而異，同品種中應以質量控制水平較好的作爲評價依據。
3.應結合產品的安全性、有效性及均一性，進行相關質控方法的研究。
3.5 (五)質量標準
應根據注射劑質量控制的需要，結合質量研究情況，建立合理的檢測項目和檢測方法，完善和提高質量標準。
1.質控項目的設置應考慮到注射給藥以及中藥注射劑自身的特點，並能全面地、靈敏地反映藥品質量的變化情況。
以藥材或飲片投料的，爲保證質量穩定，應制訂中間體的質量標準。質控項目至少應包括性狀、浸出物或總固體、專屬性鑑別和含量測定、指紋圖譜、微生物等指標。
2.質量標準所用方法應具有充分的科學性和可行性，並經過方法學的驗證，符合相應的要求。
3.製法項應明確各工藝步驟及技術參數，明確所用輔料的種類、規格及用量等。
4.檢查項除應符合《中國藥典》一部附錄製劑通則“注射劑”項下要求外，還應符合“中藥注射劑安全性檢查指導原則”所規定的項目，此外，有效成份注射劑應對主成份以外的其他成份的種類及含量進行必要的限量檢查。
對於具體品種的工藝條件下可能存在、而質量研究中未檢出的大類成份，應建立排除性檢查方法。揮發性成份製成的製劑，應採用揮發性成份總量替代總固體檢查。必要時，應建立高分子量物質檢查項。
5.原料(藥材、飲片、提取物、有效部位等)、中間體、製劑均應分別研究建立指紋圖譜。還應進行原料、中間體、製劑指紋圖譜的相關性研究。指紋圖譜的研究應全面反映注射劑所含成份的信息。注射劑中含有的大類成分，一般都應在指紋圖譜中得到體現，必要時應建立多張指紋圖譜，以適應檢測不同大類成分的需要。經質量研究明確結構的成份，應當在指紋圖譜中得到體現，一般不低於已明確成份的90%，對於不能體現的成份應有充分合理的理由。指紋圖譜的評價可採用相對峯面積、相對保留時間、非共有峯面積或者相似度等指標進行評價。同時，也可根據產品特點增加特徵峯比例等指標及指紋特徵描述，並規定非共有峯數及相對峯面積。指紋圖譜的評價還可選用對照提取物對照的方法。
6.有效成份製成的注射劑，主藥成份含量應不少於90%。多成份製成的注射劑結構明確成份的含量因品種而異，同品種中應以質量控制水平較好的作爲評價依據。
多成份製成的注射劑應分別採用專屬性的方法(如HPLC和/或GC等定量方法)測定各主要結構類型成份中至少一種代表性成份的含量，還應建立與安全性相關成份的含量測定或限量檢查方法，如毒性成份、致敏性成份等。處方藥味中含有單一已上市注射劑成份的，應建立其含量測定方法。含量測定項應確定合理的含量限度範圍(上下限)。
3.6 (六)穩定性研究
1.注射劑的穩定性研究應根據處方、工藝及其所含成份的理化性質、藥品的特點和質量控制的要求等選擇能靈敏反映藥品穩定性的指標進行研究。
2.應對中藥注射劑生產涉及的藥材、提取物、中間體等進行穩定性考察，規定貯存條件及貯藏時間。應提供上市後產品留樣穩定性考察及回顧性分析研究資料。
3.給藥時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的，應對稀釋液種類、濃度及與臨牀常用藥品的配伍穩定性進行研究。
4 二、非臨牀安全性研究
1.對於在臨牀使用中已發現安全性風險信號的，須有針對性的進行非臨牀安全性研究，並注意研究方法的設計。
2.中藥注射劑如果沒有充分、規範的臨牀安全性數據支持，應進行一般藥理學試驗、急性毒性試驗、長期毒性試驗、製劑安全性試驗、遺傳毒性試驗。根據遺傳毒性試驗結果考慮是否進行生殖毒性試驗、致癌試驗。
3.長期毒性試驗應採用齧齒類和非齧類兩種動物。2005年7月1日以後進行的急性毒性試驗應採用齧齒類和非齧類兩種動物。
4.製劑安全性試驗主要包括刺激性、過敏性、溶血性試驗。過敏性試驗至少應進行全身主動過敏試驗和被動皮膚過敏試驗。刺激性試驗、溶血性試驗應根據臨牀使用的需要，對稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度進行考察，並提供三批樣品相關研究資料。
5.如注射劑所用輔料用量超過常規用量，應提供非臨牀安全性試驗資料或文獻資料。如使用了未經國家食品藥品監督管理局按注射途徑批准生產或進口的輔料，應提供可用於注射給藥途徑的依據，必要時提供相關的非臨牀安全性試驗資料或文獻資料。
5 三、臨牀研究
對中藥注射劑臨牀安全性、有效性的研究和評價應基於藥品介紹功能主治範圍。介紹中的功能主治、給藥途徑和用法用量等都應有充分的臨牀試驗數據支持。
中藥注射劑在上市前應完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨牀試驗，對已經完成上述研究的應按《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》提供相應的臨牀研究總結資料。上市後已按法規要求正在進行或已經完成Ⅳ期臨牀試驗的，應提供相應的臨牀研究總結資料。未進行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨牀試驗的，應進行上市後臨牀研究。
(一)以安全性評價爲主要目的的臨牀研究主要考察廣泛使用條件下藥品的安全性，主要研究不良反應情況(包括不良反應類型、不良反應發生率、不良反應影響因素等)及對特殊人羣的影響。不良反應影響因素主要研究稀釋溶液的種類、藥液配製後的存放時間、給藥濃度、給藥速度、與臨牀常用藥品的配伍禁忌。
以安全性評價爲目的的臨牀研究可採用觀察性或實驗性多種藥物流行病學設計方法。可採用主動監測研究方法，並結合自發報告系統數據和文獻研究數據進行研究。主動監測爲非干預性、觀察性研究，對一定時間、一定範圍內收集的病例進行回顧性研究，或根據需要進行前瞻性監測研究，獲取與安全性相關的監測信息。爲達到研究目的，主動監測應遵循藥物流行病學的研究方法，並且需要足夠的樣本量。對於每個特定目的，其樣本量也應符合統計學要求。
對於在非臨牀安全性研究中和臨牀使用或監測中已經發現安全性風險信號的，應結合研究目的有針對性的開展干預性的臨牀試驗。
對上市後藥品臨牀研究要充分考慮研究的目的、設計、實施、數據管理、統計分析、結果報告、質量控制等方面因素，以便判定證據是否充分、證據是否支持研究結論。
(二)以有效性爲主要目的的臨牀研究應結合臨牀研究的目的進行設計和研究。臨牀有效性研究一般應爲隨機盲法對照試驗，臨牀研究需符合《藥物臨牀試驗質量管理規範》。
1.單純證明已上市中藥注射劑的有效性爲目的的臨牀研究，在符合倫理學的前提下，應儘量採用注射給藥途徑的安慰劑作爲對照研究。根據已上市品種適應症的情況，合理選擇驗證的適應症，每個適應症單獨進行臨牀研究，病例數需符合統計學要求。臨牀研究結果主要療效指標需優於安慰劑，且具有臨牀價值。
2.對已上市同類注射劑進行比較的臨牀研究：相同給藥途徑、相同適應症的已上市注射劑，相互對照，臨牀試驗目的是證明該注射劑與同類注射劑比較在有效性或安全性方面的優勢與特色，病例數需符合統計學要求，主要療效指標需優於對照藥。
(三)臨牀研究與藥品介紹
藥品介紹的內容應符合《藥品介紹和標籤管理規定》(局令第24號)的要求，並應有研究數據的支持，特別是臨牀研究數據，藥品介紹中功能主治、用法用量等項內容應與國家批准的藥品介紹一致。除增加安全性信息外，變更功能主治、用法用量等項內容應提供批准證明文件。
1.功能主治：應有充分的數據支持。
2.用法用量：應詳細描述臨牀應用前藥物的配製、稀釋的方法、稀釋的溶液、稀釋的濃度，藥液配製後的存放時間、使用前需要對藥物性狀的觀察，滴注的速度、每次用藥的間隔時間，必要時應提供研究和文獻資料。
3.不良反應：應說明產品上市後安全性研究中涉及關聯性評價爲“可能”、“很可能”、“肯定”的全部不良反應，並註明十分常見、常見、偶見、罕見的不良反應發生率，不良反應類型，不良反應的嚴重程度和轉歸。應特別注重對過敏反應以及臟器損害情況的研究。
5.注意事項：應說明給藥方式、合併用藥對過敏反應的影響、不適宜人羣、救治方法等。
6.藥物相互作用：應說明可影響中藥注射劑安全性和有效性的藥物或食物配伍信息。重點觀察與臨牀常用藥品配伍禁忌。
7.兒童用藥：應說明兒童用藥的安全性信息及注意事項，並提供相應的研究資料或文獻資料。如果不能提供此方面的資料，介紹應闡明尚未有兒童使用的臨牀研究資料。
8.孕婦及哺乳期婦女用藥：應說明孕婦及哺乳期婦女用藥的安全性信息及注意事項，並提供相應的研究資料或文獻資料。如果不能提供此方面的資料，介紹應闡明尚未有孕婦及哺乳期婦女使用的臨牀研究資料。
9.老年患者用藥：應說明老年患者用藥的安全性信息及注意事項，並提供相應的研究資料或文獻資料。如果不能提供此方面的資料，介紹應闡明尚未有老年患者使用的臨牀研究資料。
6 四、企業對藥品風險的控制能力
在上述工作的基礎上，應主動跟蹤藥品上市後的安全性信息，按照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》的要求主動開展監測工作，制定《風險管理計劃》，提供可行有效的風險控制措施。有關要求如下：
1.應主動收集報告。應根據銷售範圍確定主動收集報告的對象，並主動收集用藥信息。
2.應輔導醫生根據介紹內容正確使用藥品，並告知患者用藥的風險。
3.應建立嚴重不良事件及羣體不良事件處理程序。建立有效的工作機制及時獲知、報告及處理嚴重不良事件及羣體不良事件。告知用藥單位在使用前應制定有效的搶救預案。
4.可疑即報及定期報告。出現任何用藥後的安全性信息都要本着可疑即報的原則進行報告，嚴重事件及羣體事件要立即報告。
5.及時分析評價不良事件，開展相關研究。及時分析不良事件與藥品的相關性及成因，控制風險相對應的因素。繼續開展相關安全性研究，包括文獻研究、試驗研究、上市後研究等。根據研究評價結果採取必要的風險控制措施。
6.應建立有效的專項組織機構，保障監測工作順利開展。專項組織機構應落實工作負責人及具體實施人員，建立相關工作制度，形成常規工作態勢。告知用藥單位、營銷單位、監管部門專項組織機構涉及人員的聯繫方式。