2 註解
國食藥監注[2007]743號 2007年12月06日 發佈
爲促進中藥、天然藥物研製工作進一步規範化、科學化和標準化，加強中藥、天然藥物注射劑的質量管理，根據《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》、《藥品註冊管理辦法》等有關規定，特制定本技術要求。
3 第一部分 新的中藥、天然藥物注射劑
3.1 一、概述
中藥、天然藥物注射劑的給藥途徑不同於傳統劑型，大多數情況下，傳統用藥經驗對注射劑處方組成的配伍及配比的指導作用有限。中藥、天然藥物注射劑的開發需要通過研究充分說明其安全性、有效性及必要性，並保證其質量的可控性。
3.2 二、立題依據
中藥、天然藥物注射劑的處方（配伍及配比）及臨牀使用方法的確定，需要有相關的藥效學及毒理學、藥代動力學等研究結果的支持。同時，根據臨牀用藥安全、有效、方便的原則，注射給藥途徑應該是解決口服等其他非注射給藥途徑不能有效發揮作用時的劑型選擇，並應符合以下要求：
1．中藥、天然藥物注射劑的研發應符合臨牀治療和藥物性質的需要。應該提供充分的依據說明注射給藥優於其他非注射給藥途徑，應在有效性或安全性方面體現出明顯優勢。
2．應與已上市的其他同一給藥途徑、同類功能主治（適應症）的注射劑進行比較，在有效性或安全性等方面具有一定優勢或特色。
3．有效成份（註冊分類1）製成的注射劑需要提供藥代動力學的依據；多成份（註冊分類2－6）製成的注射劑需要進行藥代動力學探索性研究。
4．有效成份製成的複方注射劑及多成份製成的注射劑需進行各組分組方合理性的相關研究。來自同一藥材的同一工藝製備得到的多成份注射劑除外。
5．複方注射劑處方中如果包含已上市注射劑的處方，且其功能主治（適應症）基本一致者，應進行非臨牀及臨牀對比研究，以說明新處方注射劑在安全性或有效性方面優於原已上市的注射劑，並優於已上市的相同給藥途徑、同類功能主治（適應症）的產品。
3.3 三、藥學部分
（一）原料
1．中藥、天然藥物注射劑處方中的原料應爲具有法定標準的有效成份、有效部位、提取物、藥材、飲片等。無法定藥品標準的原料，一般應按照《藥品註冊管理辦法》中的有關規定提供相關研究資料，隨製劑一起申報。無法定標準的提取物應建立其質量標準，並附於製劑質量標準後，僅供製備該製劑用。
2．注射劑所用原料應根據質量控制的要求，完善其質量標準，必要時增加相關質量控制項目。
3．處方中原料爲批准文號管理的，應提供原料的合法來源及質量控制資料，包括生產企業、執行標準、批准文號、檢驗報告、購貨發票、供貨協議等。
4．注射劑用藥材一般應固定品種、藥用部位、產地、產地加工、採收期等。以炮製品入藥的應明確詳細的炮製方法。
（二）輔料
1．注射劑應採用符合注射用要求的輔料。所用輔料一般應具有法定藥用輔料標準。
2．使用已批准上市的注射用輔料，應提供輔料的來源及質量控制的詳細資料，包括生產企業、執行標準、檢驗報告、購貨發票、供貨協議等，進口輔料還應提供進口註冊證。
3．若使用未經國家食品藥品監督管理局按注射途徑批准生產或進口的輔料，除下述情況外，均應按新輔料與製劑一併申請註冊。
（1）使用國外公司生產，並且已經在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批准進口的輔料，在申請臨牀研究時可暫不要求提供《進口藥品註冊證》，但須提供該輔料的國外藥用依據、執行的質量標準及檢驗報告。在製劑批准生產前所用輔料應獲得進口註冊。
（2）對於注射劑中有使用依據，但尚無注射用標準的輔料，必要時應對非注射用輔料進行精製使其符合注射用要求，並制定內控標準。應提供詳細的精製工藝、內控標準及其依據。
（三）製備工藝
1．注射劑的製備工藝應根據藥品的具體情況，結合注射給藥的特點和要求進行系統地研究。選擇的製備工藝應具有充分的合理性並全面考慮工藝對藥品安全性、有效性及質量可控性的影響。注射劑的製備工藝步驟及條件均應明確，並提供充分的研究資料及工藝驗證資料，說明其合理性。
2．製劑處方研究。對注射劑配液用原料或中間體的理化性質應進行充分的研究，爲製劑處方設計提供依據。在可滿足注射劑需要的前提下，應儘可能少用輔料。所用輔料的種類、規格及用量等的確定應有充分的合理性。輔料選擇應考慮藥物與輔料、以及不同輔料之間的相容性，必要時應進行相容性研究。製劑處方設計還應結合製備工藝、穩定性影響因素等研究，對製劑處方進行優選。
給藥時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的，在確定製劑處方時，應進行配伍穩定性研究。
3．滅菌工藝研究。應根據品種的特點進行滅菌工藝研究，優先選擇無菌保證程度較高的方法和條件，並進行系統的滅菌工藝驗證。此外，工藝過程中還應採取措施降低微生物污染水平，確保產品達到無菌保證要求。
4．應進行合適的中試以上研究規模和工藝條件的研究，以保證確定的工藝與實際大生產的工藝相一致。
5．製備過程所用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等應充分考慮注射劑的要求，必要時應進行精製，對可能的殘留物應進行充分的研究，並制訂相應的控制標準，列於製劑質量標準中。
（四）質量研究
注射劑的質量研究是指根據工藝、質量標準和穩定性研究的需要而進行的基礎研究。
1．質量研究包含文獻研究、化學成份研究、定性定量分析方法研究、生物學質控方法的研究等。
2．注射劑中所含成份應基本清楚。應對注射劑總固體中所含成份進行系統的化學研究。有效成份製成的注射劑，其單一成份的含量應不少於90％；多成份製成的注射劑，總固體中結構明確成份的含量應不少於60％。
3．應結合產品的安全性、有效性及均一性，進行相關質控方法的研究。
（五）質量標準
制訂質量標準研究用樣品應爲中試以上規模的產品。根據質量研究的結果，確定必要的檢測項目和合理的檢測方法，制訂質量標準。
1．質控項目的設置應考慮到注射給藥以及藥品自身的特點，並能靈敏地反映藥品質量的變化情況。以藥材或飲片投料的，爲保證質量穩定，應制訂中間體的質量標準。
2．質量標準所用方法應具有充分的科學性和可行性，並經過方法學的驗證，符合相應的要求。
3．製法項應明確各工藝步驟及技術參數，明確所用輔料的種類、規格及用量等。
4．檢查項除應符合現行版《中國藥典》一部附錄製劑通則“注射劑”項下要求外，還應建立色澤、pH值、重金屬（汞、鉛、鎘、銅）、砷鹽、熾灼殘渣、總固體、草酸鹽、鉀離子、樹脂、蛋白質、鞣質、降壓物質、異常毒性檢查及刺激、過敏、溶血與凝聚試驗等檢查項目，注射用無菌粉末應檢查水分。此外，有效成份注射劑應對主成份以外的其他成份的種類及含量進行必要的控制。
5．原料（藥材、飲片、提取物、有效部位等）、中間體、製劑均應分別研究建立指紋圖譜。還應進行原料、中間體、製劑指紋圖譜的相關性研究。指紋圖譜的研究應全面反映注射劑所含成份的信息，必要時應建立多張指紋圖譜。經質量研究明確結構的成份，應當在指紋圖譜中得到體現，一般不低於已明確成份的90％，對於不能體現的成份應有充分合理的理由。指紋圖譜的評價可採用相對峯面積、相對保留時間、非共有峯面積或者相似度等指標進行評價。同時，也可根據產品特點增加特徵峯比例等指標及指紋特徵描述，並規定非共有峯數及相對峯面積。指紋圖譜的評價還可選用對照提取物對照的方法。
6．有效成份製成的注射劑，主藥成份含量應不少於90％。多成份製成的注射劑，所測成份應大於總固體量的80％，注射劑中含有多種結構類型成份的，應分別採用HPLC和/或GC等定量方法測定各主要結構類型成份中至少一種代表性成份的含量，此外，應對未測定的其他成份進行研究。處方中含有毒性成份或已上市單一成份藥品的，應測定其含量。注射劑質量標準中含測指標均應規定其含量的上下限。
（六）穩定性研究
1．注射劑應進行穩定性影響因素試驗、加速穩定性試驗和長期穩定性試驗等。
2．注射劑的穩定性研究應根據處方、工藝及其所含成份的理化性質、藥品的特點和質量控制的要求等選擇能靈敏反映藥品穩定性的指標進行研究。
3．臨牀前穩定性研究的考察時間應能夠保證製劑在臨牀期間使用的穩定性。申報生產時應提供長期穩定性試驗研究資料。
3.4 四、藥理毒理部分
（一）非臨牀藥代動力學研究
多成份製成的注射劑，應對其藥代動力學特徵進行探索性研究，必要時，尚應研究主要成份之間的相互影響。
（二）非臨牀有效性研究
非臨牀有效性研究，應根據其立題依據、功能主治（適應症），選擇合適的試驗方法、試驗動物、給藥劑量、給藥途徑和觀察指標，全面考察受試物的藥理作用及其量效關係。
試驗過程中除採用功能主治（適應症）相似的已上市藥物進行陽性對照外，應增加口服或其他非注射給藥途徑進行對照，並注意口服或其他非注射給藥途徑受試物製備工藝的合理性（應採用合理工藝製備口服或其他非注射給藥途徑的受試物）及給藥劑量的設計，以充分說明選擇注射給藥的合理性。
中藥、天然藥物複方注射劑，如其處方中包含已上市注射劑的處方，且兩者功能主治（適應症）基本一致，應增加已上市注射劑的陽性對照組，並注意兩者之間劑量的可比性。
（三）非臨牀安全性研究
非臨牀安全性試驗，必須在通過GLP認證的GLP實驗室進行。
如注射劑所用輔料用量超過常規用量，應提供非臨牀安全性試驗資料或文獻資料。如使用了未經國家食品藥品監督管理局按注射途徑批准生產或進口的輔料，應提供可用於注射給藥途徑的依據，必要時提供相關的非臨牀安全性試驗資料或文獻資料。
新的中藥、天然藥物注射劑的註冊申請，應進行一般藥理學試驗、急性毒性試驗、長期毒性試驗、製劑安全性試驗。如處方組成中含有首次用於注射給藥途徑的原料，還應提供遺傳毒性、生殖毒性等試驗資料，必要時尚需提供致癌性試驗資料。
急性毒性試驗和長期毒性試驗均應採用齧齒類和非齧齒類兩種動物。
製劑安全性試驗主要包括刺激性、過敏性、溶血性試驗。刺激性、溶血性試驗應根據臨牀試驗的需要，對稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度等進行考察，並提供相關研究資料。
中藥、天然藥物複方注射劑，如處方中包含已上市注射劑的處方，且兩者功能主治（適應症）基本一致，應增加已上市注射劑的陽性對照組，並注意兩者之間劑量的可比性（至少應設置一個與受試物高劑量組具有可比性的劑量）。
3.5 五、臨牀部分
1．中藥、天然藥物注射劑應當進行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨牀試驗。在申請上市時，應根據上市前的研究結果制定上市後相應的風險控制計劃，在申請生產時與申報資料一併提交，該項內容應列入申報資料4中。風險控制計劃應包括：藥品監測期內的Ⅳ期臨牀試驗；藥品上市後安全性和有效性進一步研究；臨牀應用中的安全性及有效性觀察計劃和針對臨牀應用中可能發生的風險所制訂的防範及應對措施。
2．Ⅰ期臨牀試驗：除了一般進行不同給藥劑量的單次給藥和多次給藥的耐受性和安全性觀察外，根據臨牀需要及臨牀前相關研究的支持結果，還應對稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度等方面的耐受性和安全性進行觀察；必要時，應進行用藥前的過敏試驗（如皮試等）及其方法學研究。
有效成份製成的注射劑，應進行注射給藥的人體藥代動力學研究；多成份製成的注射劑，應進行注射給藥的人體藥代動力學探索性研究。
3．Ⅱ期臨牀試驗：在臨牀前相關研究支持下，Ⅰ期臨牀試驗安全劑量範圍內，應進行劑量的研究，並根據臨牀需要，繼續觀察稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度等對安全性和有效性的影響。必要時，應繼續進行過敏性試驗（如皮試等）的觀察和研究。
4．Ⅲ期臨牀試驗：在Ⅱ期臨牀試驗初步確定的安全、有效劑量的基礎上，需要進一步與臨牀公認安全、有效的陽性治療藥物（注射劑）進行對比試驗，與對照藥物比較，試驗藥物在安全性或有效性方面應有明顯的特點或優勢。根據臨牀需要，繼續觀察稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度等對安全性和有效性的影響，必要時，應繼續進行過敏性試驗（如皮試等）的觀察和研究。
5．複方注射劑處方中如果包含已上市注射劑的處方，且其功能主治（適應症）與已上市注射劑基本一致的，應進行複方注射劑與已上市的注射劑有效性和安全性比較的臨牀試驗，新的注射劑療效或安全性應明顯優於已上市的注射劑。
4 第二部分 改變給藥途徑的中藥、天然藥物注射劑
4.1 一、概述
改變給藥途徑的中藥、天然藥物注射劑包括非注射製劑改爲注射劑、肌內注射與靜脈注射（包括靜脈滴注）及其他注射途徑之間的相互改變。
立題依據的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。應從臨牀用藥、藥物性質等角度，對改變給藥途徑所可能帶來的益處和可能引發的安全性問題進行全面評估，提供改變給藥途徑合理性的充分依據。
4.2 二、藥學部分
4.3 三、藥理毒理部分
4.4 四、臨牀部分
5 第三部分 改劑型的中藥、天然藥物注射劑
5.1 一、概述
不改變給藥途徑的改劑型品種，應從臨牀用藥、藥物性質等角度，對改劑型所可能帶來的益處和可能引發的安全性問題進行全面評估，提供改劑型合理性的充分依據。
5.2 二、藥學部分
改劑型後與原劑型相比，若藥用物質基礎沒有改變，要求同仿製的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質基礎有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。
5.3 三、藥理毒理部分
改劑型後與原劑型相比，若藥用物質基礎沒有改變，要求同仿製的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質基礎有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。
5.4 四、臨牀部分
改劑型後與原劑型相比，若藥用物質基礎沒有改變，要求同仿製的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質基礎有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。
6 第四部分 仿製中藥、天然藥物注射劑
6.1 一、概述
申請仿製中藥、天然藥物注射劑，應根據藥物的特點，進行必要的質量可控性、有效性和安全性研究。
6.2 二、藥學部分
仿製中藥、天然藥物注射劑，應與被仿品種的處方組成、藥材基原、藥材產地、生產工藝（藥材前或飲片處理、提取、分離、純化，包括工藝參數）、製劑處方、規格、劑量、功能主治（適應症）等保持一致。
1．如不能確定其藥材產地、工藝參數細節、製劑處方等與被仿品種一致的，應進行對比研究，以保證與被仿製品種質量的一致性。
2．所用輔料應符合注射用要求，必要時應完善其質量標準。原標準中明確輔料種類、規格及用量等的，一般應與原標準相同。
3．對仿製藥品的註冊申請，其質量研究和質量標準在原則上與新的中藥、天然藥物注射劑要求相同。指紋圖譜應與已上市同品種一致，並應能全面反映注射劑中所含成份。
4．穩定性研究參照《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》的要求。仿製藥的穩定性應不低於已上市同品種。
6.3 三、藥理毒理部分
申請仿製的中藥、天然藥物注射劑，如結構明確的成份佔總固體90%以上的，可僅提供過敏性、溶血性、刺激性試驗資料。其他注射劑，則需提供一般藥理學、急性毒性、長期毒性、過敏性、溶血性、刺激性等安全性試驗資料。
6.4 四、臨牀部分
應按新的中藥、天然藥物注射劑要求完成I、III期臨牀試驗，對被仿品種的全部功能主治（適應症）應進行規範的臨牀試驗，以充分觀察其人體安全性和有效性。
7 第五部分 已有國家標準中藥、天然藥物注射劑的補充申請部分
1．增加適應症的補充申請，需按要求提供相關的非臨牀藥效學試驗資料，同時應根據新增適應症的用量或療程，提供相關的安全性試驗資料。應進行I、II、III期臨牀試驗，以充分觀察人體安全性和療效。如不增加用量、不改變用藥人羣，可僅進行II、III期臨牀試驗。如增加用量或延長療程等，還應進行Ⅳ期臨牀研究。
2．改變工藝的補充申請，若藥用物質基礎沒有改變，要求同仿製的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質基礎有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。
3．改變用法用量的補充申請，原則上需進行I、II、III期臨牀試驗，如不增加用量，用法不變，可僅進行II、III期臨牀試驗。
4．改變用藥人羣的補充申請，需進行I、II、III期臨牀試驗。必要時需進行非臨牀安全性研究及不同人羣的人體藥代動力學研究。
5．增加規格的補充申請，若申請增加的藥品規格與同品種上市規格不一致，應當遵循科學性、合理性、必要性的原則，提供充分的立題依據，並視情況提供相關研究資料。
6．如需變更原料藥的來源，必須按補充申請申報。要求同仿製的中藥、天然藥物注射劑。
7．變更注射用輔料，應按補充申請申報。如變更注射用輔料的種類或增加用量，要求同仿製的中藥、天然藥物注射劑。如變更注射用輔料的來源或減少輔料用量，應提供輔料標準、檢驗報告以及藥物的相容性、穩定性等藥學對比研究資料，必要時提供非臨牀及臨牀研究資料。
8 第六部分 中藥、天然藥物注射劑介紹和包裝標籤的撰寫要求
應按照國家食品藥品監督管理局《藥品介紹和標籤管理規定》及《關於印發中藥、天然藥物處方藥介紹格式內容書寫要求及撰寫指導原則的通知》（國食藥監注〔2007〕283號）的相關要求起草和撰寫，並重點關注以下內容：
2．【功能主治】/【適應症】項應該根據藥物臨牀研究結果確定的藥物適用的疾病範圍、病情、分型分期、人羣。改劑型或仿製的中藥、天然藥物注射劑註冊申請也應該根據該藥品的臨牀試驗結果來確定。不能無臨牀依據地照搬原劑型的適應症。
3．【用法用量】用法中應該進行詳細描述，包括臨牀應用前藥物的配製、稀釋的方法、稀釋的溶液、稀釋的濃度，藥液配製後的存放時間、使用前需要對藥物性狀的觀察，滴注的速度、每次用藥的間隔時間。
4．【不良反應】應該列出臨牀試驗中全部肯定或可能與藥物有關的不良事件。
5．【注意事項】儘量全面地列出臨牀應用中可能出現的各種擔憂。
應包括必要的未進行研究的相關信息。如果未進行過特殊人羣用藥臨牀試驗者，需要在此予以說明，如：本品未在孕婦及哺乳期婦女、兒童以及老年人中進行過臨牀試驗，因此，在孕婦及哺乳期婦女、兒童以及老年人中有效性和安全性用藥無法確定。
臨牀試驗中的排除病例標準，也需要在此予以說明或適當的表述。
6．【藥物相互作用】介紹應該包括藥物相互作用的內容。如無該項研究結果，需要特別注意說明無與其他藥物混合或合併使用經驗。
7．【臨牀試驗】根據臨牀試驗結果儘量表述清楚，不限於篇幅的限制。
8．【藥理毒理】該項內容包括非臨牀主要藥效學試驗及安全性試驗結果。藥效學方面爲與臨牀療效密切相關的主要藥效試驗結果。安全性方面應列出安全性試驗中出現的對臨牀應用安全有參考意義的試驗結果，注意描述動物種屬類型、給藥方法（劑量、給藥週期、給藥途徑）和主要毒性表現等重要信息，如未發現明顯毒性、毒性靶器官，則不需列入。
綜上，注射劑上市後，藥品生產企業，應根據藥品上市後安全性及有效性結果，特別是不良反應和不良事件出現的情況，及時提出介紹的修訂申請。