4 藥典標準
4.1 藥品名稱
4.2 拼音名
Xifu Jingzhi Poshangfeng Leidusu
4.3 英文名
ADSORBED PURIFIED TETANUS TOXOID
4.4 來源(分子式)與標準
本品系用破傷風桿菌菌種，在適宜的培養基中培養產生的毒素，經甲醛解毒、精製 並加入氫氧化鋁或其他適宜的吸附劑製成。每1ml 中含破傷風類毒素7 個絮狀單位。
4.5 性狀
本品爲乳白色均勻混懸液，放置過久吸附劑下沉，溶液上層應澄明無色 ，經振搖後，能均勻分散。
4.6 檢查
照《中國生物製品規程》中吸附精製破傷風類毒素製造及檢定規程的各項規 定進行試驗，均應符合規定。
4.7 類別
生物製品。
4.8 劑量
皮下注射2 次，每次0.5ml ，間隔4 ～8 周，一年後再注射1 次。
4.9 注意
經全程免疫或加強免疫過的人員，在最後一次注射三年以內受傷時，不 需注射本製劑；超過三年者應用本製劑作一次創傷加強注射。如遇嚴重污染的創傷或受 傷前未經全程免疫者，除用本製劑作創傷加強注射外，可濁情在另一部位注射破傷風抗 毒素。
4.10 貯藏
在2 ～8 ℃的暗處保存。
5 吸附精製破傷風類毒素製造及檢定規程
[1]本品系精製破傷風類毒素經氫氧化鋁吸附製成。用於預防破傷風。
5.1 毒素製造
製造破傷風毒素應在隔離的具有專用消毒設備的實驗室內進行。實驗室的牆面、地面及實驗臺應使用便於消毒的材料。工作人員應經過培訓並接受破傷風類毒素全程免疫，以後每10年進行一次加強免疫，凡發生外傷未完全治癒前不能參加工作。
1.1 菌種
1.1.1 應選用中國藥品生物製品檢定所分發或同意的產毒效價高、免疫力強的破傷風菌株，必要時可對菌種進行篩選。
1.1.2菌種應定期作全面性狀檢查（如細菌形態、純菌試驗、糖發酵反應、產毒試驗及特異性中和試驗等），並有完整的傳代、檢定記錄。
1.2 培養基
製造種子管及毒素培養基所用的酪蛋白、黃豆蛋白、牛肉等蛋白質應適當加深水解。其他原材料應儘量減少對人體產生過敏反應的物質，不得含有可引起人體毒性反應的物質。培養基原材料應保證質量，所用化學原料應符合《中國生物製品主要原材料試行標準》。
1.3 毒素
1.3.1 毒素製造過程應嚴格控制雜菌污染，經顯微鏡檢查或純菌試驗發現污染者應廢棄。
1.3.2 毒素須經除菌過濾後方可進行下步製造程序，亦可殺菌後進行精製。
1.3.3 毒素Lf測定
用生理鹽水將Lf 檢定用標準破傷風抗毒素稀釋至100Lf/ml，按一定間隔遞增量加於一列絮狀檢定用試管中，每管加待檢毒素1ml，搖勻後立即放入50℃水浴中，以首先出現絮狀者判定毒素的Lf值，並記錄絮狀反應時間。
1.3.4用於生產的毒素不得低於40Lf/ml。
5.2 類毒素製造
毒素或精製毒素中加入適量甲醛溶液，置適宜溫度進行脫毒。所用甲醛溶液等級應不低於化學純。
2.2 脫毒試驗
每瓶取樣，用體重300～400g豚鼠1只，皮下注射10ml。精製毒素脫毒者可事先用生理鹽水稀釋成100Lf/ml，皮下注射5ml，於注射後第7、14、21天進行觀察，動物不應有破傷風症狀，到期每隻動物體重不得較注射前減輕且健存者爲合格，發生破傷風症狀者應繼續脫毒，體重減輕者應予重試。
2.3 脫毒試驗合格的類毒素應做Lf測定。類毒素應爲黃色或棕黃色透明液體。
2.4類毒素之保存時間，自脫毒合格之日起保存於2～8℃不得超過3年。
5.3 精製
3.1 毒素或類毒素可用等電點沉澱、超濾、硫酸銨鹽析等方法或其他適宜方法精製。
3.2 用於精製的類毒素應透明，無肉眼可見之染菌。
3.3 精製時所用化學藥品等級應不低於化學純或符合《中國藥典》規定，蒸餾水應新鮮。
3.4 類毒素精製後應加0.01%(g/ml)硫柳汞防腐並儘快除菌過濾。
3.5用同一菌種、培養基處方、精製方法製造的類毒素在同一容器內混合均勻後除菌過濾者爲1批。
5.4 精製類毒素的檢定和保存
4.1pH值應爲6.6～7.4。
4.2 無菌試驗
按《生物製品無菌試驗規程》進行。無菌試驗不合格時可重新除菌過濾，如製品有肉眼可見之染菌應廢棄。
4.3 效價測定
4.4 純度
精製類毒素的純度應在1500Lf/mgPN以上。
4.5 安全試驗
每亞批取樣，等量混合，用生理鹽水稀釋爲250Lf/ml，用體重300～400g豚鼠4只，每隻皮下注射2ml。於注射後第7、14、21天進行觀察並稱體重。動物不應有破傷風症狀，局部無化膿、壞死，到期每隻動物體重比注射前增加者爲合格。
4.6 保存與效期
保存於2～8℃。類毒素精製者自精製之日起，先精製後脫毒製品從脫毒試驗合格之日起，效期爲3年半。
5.5 吸附劑配製
5.1 吸附劑配製過程所用的器具應清潔、蒸餾水應新鮮，各種藥品等級應不低於化學純。
5.2 配製氫氧化鋁，可用三氯化鋁加氨水法或三氯化鋁加氫氧化鈉法，用氨水配製者需透析除氨後使用。
5.3配製成的氫氧化鋁原液應爲淺藍色或乳白色的膠體懸液，不應含有凝塊或異物。
5.6 吸附精製類毒素的製造
6.2 氫氧化鋁用量不得超過3mg/ml。
6.3 吸附製品應加0.005%～0.01%(g/ml)硫柳汞爲防腐劑。
6.4同批精製類毒素用同批吸附劑吸附者爲1批，用大罐吸附時每罐爲1批，但所用精製破傷風類毒素、氫氧化鋁各不得超過3批。
5.7 成品檢定
7.1 理化性狀
7.1.1吸附精製破傷風類毒素振搖後爲乳白色均勻懸液，無搖不散的凝塊及異物。
7.1.2pH值應爲6.0～7.0。
7.1.3 氫氧化鋁含量不應超過3mg/ml。
7.1.4 氯化鈉含量應爲0.75%～0.9%(g/ml)。
7.1.5 硫柳汞含量不應超過0.01%(g/ml)。
7.1.6 遊離甲醛含量不應超過0.02%（g/ml）。
7.2 無菌試驗
按《生物製品無菌試驗規程》進行。
7.3 安全試驗
每亞批取樣等量混合，用體重300～400g，豚鼠4只，每隻注射2.5ml於腹部皮下，注射後於第7、14、21天各觀察1次並稱體重，動物不應有破傷風症狀，注射部位無化膿、壞死，到期體重比注射前增加者爲合格。
7.4 效力試驗
每亞批取樣等量混合，用體重300～400g豚鼠4只，每隻皮下注射0.5ml，第30天採心血，分離血清，等量混合，測定破傷風抗毒素單位，至少應含1IU/ml。
用pH7.0～7.4之硼酸硼砂緩衝生理鹽水，將被檢血清做系列稀釋，各取1ml放入一列試管中，然後各加入5個L+/100量破傷風標準毒素1ml（由0.05IU/ml破傷風標準抗毒素標定），蓋上膠塞，混合均勻，放37℃結合45分鐘，每個混合液各用體重15～17g小白鼠3只，每隻於後腿皮下注射0.4ml。
同時設對照組，即取0.05IU/ml的標準抗毒素1ml，加入5個L+/100的標準毒素1ml，放37℃結合45分鐘。用體重15～17g小白鼠3只，每隻於後腿皮下注射0.4ml，每日觀察動物發病情況並記錄。以72～120小時動物全部死亡爲判定標準。
以被檢樣品與對照組動物死亡數相同之最高稀釋度判定之。
7.5 穩定性試驗
生產工藝有改變時應做穩定性試驗。抽3批不同批號的精製類毒素配製的成品，保存於2～8℃，在效期結束之日，進行效力檢定，應符合規程要求。
7.6 鑑別試驗
抽取樣品加枸櫞酸鈉將吸附劑溶解後作絮狀試驗，或將樣品調pH至9.0作凝膠免疫沉澱試驗，以出現絮狀反應或免疫沉澱反應者爲合格。
5.8 保存與效期
6 WHO推薦的破傷風類毒素效價測定方法（毒素攻擊法）
6.1 免疫及攻擊
用生理鹽水將吸附破傷風類毒素標準品和待檢樣品以2倍稀釋法稀釋成3～5個稀釋度（中間的稀釋度必須在攻毒後能保護約半數動物）。每一稀釋度樣品免疫體重14～16g小白鼠14只（或250～350g豚鼠至少10只）。另外10只小白鼠不注射作爲對照（另外5只豚鼠不注射作爲對照）。免疫4周，每隻免疫小白鼠攻擊破傷風毒素50LD50(免疫豚鼠攻擊100LD50)，皮下注射0.5ml。對照組健康小白鼠注射25倍稀釋的上述毒素（對照組豚鼠注射100倍稀釋的上述毒素），每隻皮下注射0.5ml，攻擊後觀察5日，每日記錄結果。
6.2 試驗成立應具備的條件
（1）檢品的最低稀釋度能保護半數以上動物。
（2）檢品的最高稀釋度能保護半數以下動物。
（3）對照組動物應部分死亡而不全部死亡。
（4）檢品和標準品的劑量反應曲線在平行性及直線性上沒有太大的偏差。
6.3 結果計算
用平行線分析法進行結果計算。
6.4 結果判定
待檢樣品的效價每個劑量應不少於40IU。如95%可信限大於50%～200%則95%可信限的低限效價應大於40IU/1個人用劑量。
7 吸附精製破傷風類毒素使用說明書
本品爲乳白色均勻混懸液，含防腐劑硫柳汞，長時間放置後吸附劑下沉，溶液上層應澄明無色，但經振搖後能均勻分散。
7.1 別名
7.2 適應證
預防破傷風。
7.3 接種對象
主要是發生創傷機會較多的人羣，孕婦接種本品可預防產婦及新生兒破傷風。
7.4 用法
1.上臂三角肌肌內注射。
2.劑量
（2）經全程免疫和加強免疫之人員，自最後1次接種3年以內受傷時，不需注射本品，超過3年者應用本品做1次加強注射，嚴重污染的創傷或受傷前未經全程免疫者，除注射本品外，可酌情在另一部位注射破傷風抗毒素。
（3）用含破傷風類毒素的混合製劑做過全部免疫者，以後每10年用本品做1針加強注射即可。
孕婦可在妊娠第4個月注射第1針，6～7個月時注射第2針，每次注射0.5ml。
7.5 禁忌
患嚴重疾病、發熱或有過敏史者及注射破傷風類毒素後發生神經系統反應者禁用。
7.6 不良反應
注射本品後局部可有紅腫、疼痛、發癢，或有低熱、疲倦、頭痛等，一般不需處理即行消退。
注射處可有紅斑、硬結和壓痛以及輕而短暫的發熱、不適等全身反應，神經系統反應罕見。
7.7 注意事項
1.使用時應充分搖勻，如出現搖不散之凝塊、異物，安瓿有裂紋，製品曾經凍結，標籤不清及過期失效者均不可使用。
2.注射後局部可能有硬結，1～2個月即可吸收，注射第2針時應換另側部位。
4.發熱、急性傳染病，肝、心、腎病，高血壓，活動性結核，血液病，牛皮癬，憶病，有癲癇病史者，習慣性流產的孕婦，患蕁麻疹、皮炎、溼疹或其他過敏性疾病者及過敏體質者禁用。
7.8 保存
保存於2～8℃暗處，不可凍結。
7.9 規格
注射液：15ml、10ml（50U/ml）。
8 參考資料
- ^ [1] ．"《中國生物製品規程》"．