3 甲型乙型肝炎聯合疫苗藥典標準
3.1 品名
3.1.1 中文名
3.1.2 漢語拼音
Jiaxing Yixing Ganyan Lianhe Yimiao
3.1.3 英文名
Hepatitis A and B Combined Vaccine
3.2 定義、組成及用途
本品系用甲型肝炎（簡稱甲肝）病毒抗原與重組釀酒酵母表達的乙型肝炎（簡稱乙肝）病毒表面抗原（HBsAg）分別經鋁佐劑吸附後，按比例混合製成。用於預防甲型肝炎和乙型肝炎。
3.3 1 基本要求
生產和檢定用設施、原材料及輔料、水、器具、動物等應符合“凡例”的有關要求。
3.4 2 製造
3.4.1 2.1 單價原液
3.4.1.1 2.1.1 甲肝滅活疫苗原液製備
應符合“甲型肝炎滅活疫苗（人二倍體細胞）”2.1～2.3項的有關規定。
3.4.1.2 2.1.2 甲肝滅活疫苗原液檢定
應符合“甲型肝炎滅活疫苗（人二倍體細胞）”3.2項的有關規定。
3.4.1.3 2.1.3 乙肝疫苗原液製備
應符合“重組乙型肝炎疫苗（釀酒酵母）”2.1～2.2項的有關規定。
3.4.1.4 2.1.4 乙肝疫苗原液檢定
應符合“重組乙型肝炎疫苗（釀酒酵母）”3.1項的有關規定。
3.4.2 2.2 半成品
3.4.2.1 2.2.1 鋁吸附產物
3.4.2.1.1 2.2.1.1 甲肝病毒抗原鋁吸附產物
將滅活後的甲肝病毒原液加入適宜濃度的鋁佐劑於適宜的溫度下吸附一定的時間。
3.4.2.1.2 2.2.1.2 HBsAg鋁吸附產物
應符合“重組乙型肝炎疫苗（釀酒酵母）”2.3.1～2.3.2項的有關規定。
3.4.2.2 2.2.2 鋁吸附產物的檢定
3.4.2.2.1 2.2.2.1 甲肝病毒抗原鋁吸附產物檢定
按3.1.1項進行。
3.4.2.2.2 2.2.2.2 HBsAg鋁吸附產物檢定
按3.1.2項進行。
3.4.2.3 2.2.3 配製
將甲肝病毒抗原鋁吸附產物與HBsAg鋁吸附產物按比例混合後即爲半成品，其中含甲肝病毒抗原按批准的執行；HRsAg應爲10μg/ml。
3.4.2.4 2.2.4 半成品檢定
按3.2項進行。
3.4.3 2.4 成品
3.4.3.1 2.4.1 一分批
3.4.3.2 2.4.2 分裝
3.4.3.3 2.4.3 規格
每支0.5ml或1.0ml。每1次成人用劑量1.0ml，含甲肝病毒抗原按批准的執行，HBsAg 10μg;或每1次兒童用劑量爲0.5ml，含甲肝病毒抗原按批准的執行、HBsAg5μg。
3.4.3.4 2.4.4 包裝
3.5 3 檢定
3.5.1 3.1 鋁吸附產物的檢定
3.5.1.1 3.1.1 甲肝病毒抗原鋁吸附產物檢定
3.5.1.1.1 3.1.1.1 甲肝病毒抗原鑑別試驗
用疫苗稀釋液將疫苗原液稀釋至成品濃度，將供試品解離後以酶聯免疫法或其他適宜的方法檢查，應證明含有甲肝病毒抗原。
3.5.1.1.2 3.1.1.2 無菌檢查
依法檢查（2010年版藥典三部附錄Ⅻ A），應符合規定。
3.5.1.1.3 3.1.1.3 鋁含量
應爲0.35～0.62mg/ml（2010年版藥典三部附錄Ⅶ F）。
3.5.1.1.4 3.1.1.4 pH值
應爲5.5～7.2（2010年版藥典三部附錄Ⅴ A）。
3.5.1.1.5 3.1.1.5 聚乙二醇6000殘留量
應小於100μg/ml（2010年版藥典三部附錄Ⅵ G）。
3.5.1.1.6 3.1.1.6 細菌內毒素檢查
應小於10EU/ml（2010年版藥典三部附錄Ⅻ E凝膠限度試驗）。
3.5.1.1.7 3.1.1.7 吸附完全性
取供試品上清液，用酶聯免疫法檢測甲肝病毒抗原含量，上清液中甲肝抗原應不高於吸附前抗原總量的5%。
3.5.1.2 3.1.2 HBsAg鋁吸附產物檢定
3.5.1.2.1 3.1.2.1 無菌檢查
依法檢查（2010年版藥典三部附錄Ⅻ A），應符合規定。
3.5.1.2.2 3.1.2.2 HBsAg鑑別試驗
用疫苗稀釋液將疫苗原液稀釋至成品濃度，將供試品解離後以酶聯免疫法或其他適宜的方法，應證明含有HBsAg。
3.5.1.2.3 3.1.2.3 pH值
應爲5.5～7.2（2010年版藥典三部附錄Ⅴ A）。
3.5.1.2.4 3.1.2.4 滲透壓摩爾濃度
應爲280mOsmol/kg±65mOsmol/kg（2010年版藥典三部附錄Ⅴ H）。
3.5.1.2.5 3.1.2.5 鋁含量
應爲0.35～0.62mg/ml（2010年版藥典三部附錄Ⅶ F）。
3.5.1.2.6 3.1.2.6 遊離甲醛含量。
應不高於20μg/ml（2010年版藥典三部附錄Ⅵ L）。
3.5.1.2.7 3.1.2.7 硫氰酸鹽含量
供試品於6500g離心5分鐘，取上清液。分別取含量爲1.0μg/ml、2.5μg/ml、5.0μg/ml、10.0μg/ml的硫氰酸鹽標準溶液、供試品上清液、生理氯化鈉溶液各5.0ml於試管中，每一樣品取2份，在每管中依次加入硼酸鹽緩衝液（pH9.2）0.5ml、2.25%氯胺T-生理氯化鈉溶液0.5ml、50%吡啶溶液（用生理氯化鈉溶液配製）1.0ml，每加一種溶液後立即混勻，加完上述溶液後靜置10分鐘，以生理氯化鈉溶液爲空白對照，在波長415nm處測定各管吸光度。以標準溶液中硫氰酸鹽的含量對其吸光度均值作直線迴歸，計算相關係數，應不低於0.99，將供試品上清液的吸光度均值代入直線迴歸方程，計算硫氰酸鹽含量，應小於1.0μg/ml。
3.5.1.2.8 3.1.2.8 Triton X-100含量
將供試品於6500g離心5分鐘，取上清液。分別取含量爲5μg/ml、10μg/ml、20μg/ml、30μg/ml、40μg/ml的Triton X-100標準溶液，供試品上清液，生理氯化鈉溶液各2.0ml於試管中。每一樣品取2份，每管分別加入5%（ml/ml）苯酚溶液1.0ml，迅速振盪，室溫放置15分鐘。以生理氯化鈉溶液爲空白對照，在波長340nm處測定各管吸光度。以標準溶液中Triton X-100的含量對其吸光度均值作直線迴歸，計算相關係數，應不低於0.99，將供試品上清液的吸光度均值代入直線迴歸方程，計算出Triton X-100含量，應小於15.0μg/ml。
3.5.1.2.9 3.1.2.9 細菌內毒素檢查
應小於10EU/ml（2010年版藥典三部附錄Ⅻ E凝膠限度試驗）。
3.5.1.2.10 3.1.2.10 吸附完全性
將供試品於6500g離心5分鐘取上清液，依法測定（2010年版藥典三部附錄Ⅹ A）參考品、供試品中HBsAg含量。以參考品HBsAg含量的對數對其相應吸光度對數作直線迴歸：相關係數應不低於0.99，將供試品及其上清液的吸光度值代入直線迴歸方程，計算其HBsAg含量，再按下式計算吸附率，應不低於95%。
式中P爲吸附率，%；
cs爲供試品上清液的HBsAg含量，μg/ml;
ct爲供試品的HBsAg含量，μg/ml。
3.5.2 3.2 半成品檢定無菌檢查
依法檢查（2010年版藥典三部附錄Ⅻ A），應符合規定。
3.5.3 3.3 成品檢定
3.5.3.1 3.3.1 鑑別試驗
將供試品用適宜的方法解離後，以酶聯免疫法或其他適宜的方法分別檢查，應證明含有甲肝病毒抗原和HBsAg。
3.5.3.2 3.3.2 外觀
應爲乳白色混懸液體，可因沉澱而分層，易搖散，不應有搖不散的塊狀物。
3.5.3.3 3.3.3 裝量
依法檢查（2010年版藥典三部附錄Ⅰ A），應不低於標示量。
3.5.3.4 3.3.4 化學檢定
3.5.3.4.1 3.3.4.1 pH值
應爲5.5～7.2（2010年版藥典三部附錄Ⅴ A）。
3.5.3.4.2 3.3.4.2 鋁含量，
應爲0.35～0.62mg/ml（2010年版藥典三部附錄Ⅶ F）。
3.5.3.4.3 3.3.4.3 遊離甲醛含量
應不高於20μg/ml（2010年版藥典三部附錄Ⅵ L）。
3.5.3.4.4 3.3.4.4 三氯甲烷殘留量
應小於0.006%（2010年版藥典三部附錄Ⅵ V）。
3.5.3.4.5 3.3.4.5 滲透壓摩爾濃度
應爲280mOsmol/kg±650smol/kg（2010年版藥典三部附錄Ⅴ H）。
3.5.3.5 3.3.5 抗生素殘留量
生產過程中加入抗生素的應進行該項檢查。採用酶聯免疫法，應不高於50ng/劑。
3.5.3.6 3.3.6 效力測定
3.5.3.6.1 3.3.6.1 甲肝體外相對效力測定
應不低於0.75（2010年版藥典三部附錄Ⅹ S）。
3.5.3.6.2 3.3.6.2 乙肝體外相對效力測定
應不低於0.5（2010年版藥典三部附錄Ⅹ A）。
3.5.3.7 3.3.7 無菌檢查
依法檢查（2010年版藥典三部附錄Ⅻ A），應符合規定。
3.5.3.8 3.3.8 異常毒性檢查
依法檢查（2010年版藥典三部附錄Ⅻ F），應符合規定。
3.5.3.9 3.3.9 細菌內毒素檢查
應小於10EU/ml（2010年版藥典三部附錄Ⅻ E凝膠限度試驗）。
3.6 4 保存、運輸及有效期
3.7 5 使用說明
【藥品名稱】
通用名稱：甲型乙型肝炎聯合疫苗
英文名稱：Hepatitis A and B Combined Vaccine
漢語拼音：Jiaxing Yixing Ganyon Lianhe Yimiao
【成分和性狀】
本品系用甲型肝炎（簡稱甲肝）病毒抗原與重組釀酒酵母表達的乙型肝炎（簡稱乙肝）病毒表面抗原（HBsAg）分別經鋁佐劑吸附後，按比例混合製成。爲乳白色混懸液體，不含防腐劑。
【接種對象】
【作用與作途】
接種本疫苗後，可刺激機體產生抗甲型肝炎病毒和抗乙型肝炎病毒的免疫力，用於預防甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒的感染。
【規格】
每瓶0.5ml或1.0ml。每1次成人用劑量爲1.0ml，含滅活甲型肝炎病毒抗原應符合批准的要求、HBsAg 10μg;每1次兒童用劑量爲0.5ml，含滅活甲型肝炎病毒抗原應符合批准的要求、HBsAg 5μg。
（1）於上臂三角肌肌內注射。
（2）免疫程序爲3針。分別在0、1、6月接種。1～15歲人羣接種用兒童劑量，16歲及以上人羣接種用成人劑量，每次接種1劑。
【不良反應】
常見不良反應：
一般接種後24小時內，在注射部位可出現疼痛和觸痛，多數情況下於2～3天內自行消失。
罕見不良反應：
（1）一般接種疫苗後72小時內，可能出現一過性發熱反應，一般持續1～2天后可自行緩解。
（2）接種部位輕、中度的紅腫、疼痛，一般持續1～2天后可自行緩解，不需處理。
（3）接種部位可出現硬結，一般1～2個月可自行吸收。
極罕見不良反應：
（1）局部無菌性化膿：一般要用注射器反覆抽出膿液，嚴重時（如出現破潰）需擴創清除壞死組織，病時較長，最後可吸收癒合。
（2）過敏反應：過敏性皮疹、阿瑟反應。阿瑟反應一般出現在接種後10天左右，局部紅腫持續時長，可用固醇類藥物進行全身和局部治療。
（3）過敏性休克：一般在接種疫苗後1小時內發生，應及時注射腎上腺素等搶救措施進行治療。
【禁忌】
（2）患急性疾病、嚴重慢性疾病、慢性疾病的急性發作期和發熱者。
（3）妊娠期婦女。
【注意事項】
（1）以下情況者慎用：家族和個人有驚厥史者、患慢性疾病者、有癲癇史者、過敏體質者。
（2）使用時應充分搖勻，如疫苗瓶有裂紋、標籤不清或失效者、疫苗瓶內有異物者均不得使用。
（3）疫苗開啓後應立即使用。
（4）應備有腎上腺素等藥物，以備偶有發生嚴重過敏反應時急救用。接受注射者在注射後應在現場觀察至少30分鐘。
（5）注射第1針後出現高熱、驚厥等異常情況者，不再注射第2針。
（6）嚴禁凍結。
【貯藏】
2～8℃避光保存和運輸。
【包裝】
按批准的執行。
【有效期】
24個月。
【執行標準】
【批准文號】
【生產企業】
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3.8 版本
《中華人民共和國藥典》2010年版