1 基本信息
《兒童成熟B細胞淋巴瘤（MBL）臨牀路徑（2019年版）》由國家衛生健康委辦公廳於2019年12月29日《國家衛生健康委辦公廳關於印發有關病種臨牀路徑（2019年版）的通知》（國衛辦醫函〔2019〕933號）印發，供各級衛生健康行政部門和各級各類醫療機構參考使用。
2 發佈通知
國家衛生健康委辦公廳關於印發有關病種臨牀路徑（2019年版）的通知
國衛辦醫函〔2019〕933號
各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委：
爲進一步推進臨牀路徑管理工作，規範臨牀診療行爲，保障醫療質量與安全，我委組織對19個學科有關病種的臨牀路徑進行了修訂，形成了224個病種臨牀路徑（2019年版）。現印發給你們（可在國家衛生健康委網站醫政醫管欄目下載），供各級衛生健康行政部門和各級各類醫療機構參考使用。
國家衛生健康委辦公廳
2019年12月29日
3 臨牀路徑全文
兒童成熟B細胞淋巴瘤（MBL）臨牀路徑（2019年版）
3.1 兒童成熟B細胞淋巴瘤（MBL）臨牀路徑標準住院流程
3.1.1 （一）適用對象
第一診斷爲兒童成熟B細胞淋巴瘤患者，包括伯基特淋巴瘤（ICD-10：C83.7 M9687/3）、瀰漫大B細胞淋巴瘤（ICD-10：C83.3 M96803/3）、高級別B及濾泡細胞淋巴瘤（濾泡性淋巴瘤Ⅲ級ICD-10：C82.2 M9698、濾泡性淋巴瘤Ⅲa級ICD-10：C82.3 M9698、泡性淋巴瘤Ⅲb級ICD-10：C82.4 M9698）等。
3.1.2 （二）診斷依據
根據WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2008版，《諸福棠實用兒科學（第8版）》（人民衛生出版社,2015）。
3.1.2.1 1.體檢
3.1.2.2 2.骨髓檢查
骨髓浸潤者形態學可見L3型、免疫分型表達成熟B細胞表型、細胞遺傳學染色體核型分析，骨髓病理FISH基因。
3.1.2.3 3.病理診斷
病理活檢根據WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2008版MBL診斷標準。
3.1.2.4 4.影像學瘤竈部位檢查
頸部及腹部（消化道）超聲，頭、鼻咽、頸、胸腹（瘤竈部位最好爲增強）CT/MR，如果爲顱腦和脊髓部位瘤竈則需做相應部位MR。
3.1.2.5 5.中樞神經系統侵犯的診斷
（1）CNS1：同時符合以下3條：腦脊液中無腫瘤細胞；無中樞神經系統異常的臨牀表現；無中樞神經系統異常的影像學（CT/MRI）依據。
（2）CNS2：符合以下任何1條可診斷CNS2：
腰椎穿刺無損傷—腦脊液不混血（紅細胞∶白細胞≤100∶1）時，腦脊液白細胞計數≤5/µl，並見到明確的腫瘤細胞；
腰椎穿刺有損傷—腦脊液混血（紅細胞∶白細胞＞100∶1）時，腦脊液見到明確的腫瘤細胞；
腰椎穿刺有損傷併爲血性腦脊液，不論有無腫瘤細胞，如初診白細胞數＞50×109/L則歸爲CNS2。
中樞鄰近部位的侵犯：頭面部皮膚、軟組織或骨骼侵犯，如顱骨、鼻竇、眼眶等（未突破硬腦膜）；脊柱骨破壞或椎旁侵犯不伴神經系統症狀的，無CNS佔位、腦脊液檢查正常。
（3）CNS3：符合以下任何1條可診斷CNS3：
腦脊液白細胞計數＞5/µl，並以腫瘤細胞爲主，同時紅細胞∶白細胞≤100∶1；或者腦脊液白細胞計數＞5/µl，其中腫瘤細胞所佔比例高於外周血幼稚細胞百分比；
顱神經麻痹，即使腦脊液中無腫瘤細胞、顱腦MRI/CT未發現佔位性病變；
脊柱骨破壞或椎旁侵犯引起排尿異常、肢體活動障礙等神經系統症狀。
3.1.3 （三）方案分組標準
按St. Jude分期系統進行臨牀分期。
1.低危組（Group A）：所有完全切除的Ⅰ期和Ⅱ期伯基特淋巴瘤（Burkitt）、瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）；未切除的Ⅰ期和Ⅱ期濾泡細胞淋巴瘤（有治療理由）；
2.中危組（Group B）：未切除的Ⅰ～Ⅱ期Burkitt、DLBCL，濾泡細胞淋巴瘤Ⅲ～Ⅳ期；Ⅲ～Ⅳ期（無CNS浸潤，骨髓<25%），A組早期反應不好；
3.高危組（Group C）：Ⅳ期伴CNS浸潤（包括CNS2）、C組Ⅳ期伴睾丸及卵巢侵犯，骨髓>25%（Burkitt白血病）；B組早期治療反應不好，中期有殘留病竈。
3.1.4 （四）選擇治療方案的依據
根據《諸福棠實用兒科學（第8版）》（人民衛生出版社，2015）。應用來源於改良LMB-89方案的BCH-NHL-成熟B方案化療。
3.1.4.1 1.初始誘導化療方案
（1）低危組A組方案爲COPAD方案
COPAD具體如下:
長春新鹼（VCR） 2mg/（m2·d）（最大劑量2mg）靜脈推注 d1、6。
潑尼松（PDN） 60mg/（m2·d）（分2次給） d1～5，以後3天內減停;
環磷酰胺（CTX）每次250mg/m2q12h×3d，15分鐘輸入，d1～3 （首劑應在DNR前給）;
同時水化3000ml/（m2·d）[125ml/（m2·h）]，持續水化至最後1次CTX後12小時。
柔紅黴素（DNR） 30mg/（kg·d）×2d（d1～2），6小時輸入，在首劑CTX後給。
（2）中危B組及高危C組誘導方案：COP方案
COP具體如下:
長春新鹼（VCR） 1mg/（m2·d）（最大劑量2mg）靜脈推注 d1;
環磷酰胺（CTX）每次300mg/m2（15分鐘內靜脈滴入） d1;
潑尼松（PDN） 60mg/（m2·d）（分2次給） d1～7；
B組爲二聯鞘內注射 d1 按年齡鞘內注射劑量如下:
年齡 | MTX（mg） | Dex（mg） |
<1歲 | 8 | 2 |
≥1歲，<2歲 | 10 | 2 |
≥2歲，<3歲 | 12 | 2 |
≥3歲 | 15 | 4 |
C組分別於d1、3、5進行三聯鞘內注射劑量如下:
年齡 | MTX（mg） | Ara-C（mg） | Dex（mg） |
<1歲 | 8 | 15 | 2 |
≥1歲，<2歲 | 10 | 20 | 2 |
≥2歲，<3歲 | 12 | 25 | 4 |
≥3歲 | 15 | 30 | 4 |
備註：C組需在鞘內注射後24小時口服亞葉酸鈣（FH4Ca）15mg/m2口服 q12h 解救d2、4
3.1.4.2 2.鞏固治療化療方案
（1）低危A組方案：COPAD方案（同前）於血常規恢復儘快進行，不超過上次化療的d21。
（2）中危B組及高危C組 COPADM1方案具體如下:
PND 60mg/（m2·d）（分2次服） d1～5，以後3天內減停
甲氨蝶呤（MTX）3g/（m2·d）置於500ml液體中靜脈滴注3小時 d1[CNS狀態爲CNS3者MTX爲5g/（m2·d）]
FH4Ca: 15mg/（m2·d）（MTX後24小時開始口服，每6小時1次，共12次（8次以後依據MTX濃度定）
CTX: 250mg/（m2·d） q12h×3d 靜脈滴注 15分鐘入，d2～4
DNR: 30mg/（m2·d）×2d 6小時輸入，d1～2
鞘內注射：B組爲二聯鞘內注射（MTX+Dex） d2、6
C組爲三聯鞘內注射 MTX/Dex/Ara-c d1、3、5
中危B組l
①COPADM2方案：
PND 60mg/（m2·d）（分2次服） d1～5，以後3天內減停
甲氨蝶呤（MTX）3g/（m2·d）置於500ml液體中靜脈滴注3小時 d1
FH4Ca: 15mg·/（m2·d）（MTX後24小時開始口服，每6小時1次，共12次（8次以後依據MTX濃度定）
CTX: 500 mg/（m2·d）q12h×3天靜脈滴注 15分鐘入，d2～4 （美司鈉200mg/m2於CTX 0、4、8小時）
DNR: 30 mg/（m2·d）×2d 6小時輸入，d1～2，在首劑CTX後給。
鞘內注射：二聯鞘內注射（MTX+Dex） d2、6
②CYM1 方案
阿糖胞苷（Ara-c）100mg/（m2·d）溶入500～1000ml/m2溶液，持續輸注24小時 d2～6（共5天）。
MTX 3g/m2置於500ml液體（5%糖鹽鉀）中靜脈滴注，>3小時進入d1。
FH4Ca: 15mg/m2（24小時後開始服，每6小時1次，共12次（8次以後依據血藥濃度定給藥次數）
鞘內注射：MTX+Dex第2天; Ara-c+Dex 第7天
CYM1後對患者重新評估（中期評估），若提示進展，退出臨牀路徑，進入C組方案，用CYVE1
③CYM2用藥同CYM1，應在CYM1後ANC＞1.0×109/L，PLT＞100×109/L儘快進行
④COPADM3方案：
PND 60mg/（m2·d）（分2次服） d1～5，以後3天內減停
甲氨蝶呤（MTX）3g/m2置於500ml液體中靜脈滴注3小時 d1
FH4Ca: 15mg/（m2·d）（MTX後24小時開始口服，每6小時1次，共12次（8次以後依據MTX濃度定）
CTX: 500 mg/（m2·d）q12h×3天靜脈滴注 15分鐘入，d2～4 （美司鈉200mg/m2於CTX 0、4、8小時）
阿黴素/多柔比星（Adr）: 30mg/（m2·d）×2d 6小時輸入，d1～2
鞘內注射：二聯鞘內注射（MTX+Dex） d2。
高危C組
①COPADM2方案：
PND 60mg/（m2·d）（分2次服） d1～5，以後3天內減停
甲氨蝶呤（MTX）5g/m2置於500ml液體中靜脈滴注3小時 d1 （CNS3者MTX爲8g/m2），充分水化鹼化
FH4Ca: 15mg/m2（MTX後24小時開始口服，每6小時候1次，共12次（8次以後依據MTX濃度定）
CTX: 500 mg/m2q12h×3天靜脈滴注 15分鐘入，d2～4 （美司鈉200mg/m2於CTX 0、4、8小時）
DNR: 30 mg/（m2·d）×2d 6小時輸入，d1～2，在首劑CTX後給。
鞘內注射：三聯鞘內注射 d2、4、6
②CYVE1—MTX5/8方案：
小劑量Ara-c 50mg/（m2·d）持續靜脈滴注12小時，（從晚8pm至次日晨8am）共用5天
大劑量Ara-c 3000mg/（m2·d）加入375ml/m2液體靜脈滴注3小時，在小劑量開始後12小時給，共4次，d2～5（8am-11am）
VP16 200mg/（m2·d）加入500ml/m2液體中靜脈滴注2小時，qd4 d2～5 （2pm～4pm）
HDMTX 5g/m2置於500ml液體（5%糖鹽鉀）中靜脈滴注4小時進入。同時水化3000～4000ml/（m2·d），直至MTX濃度低於0.15μmol/L（CNS3者MTX爲8g/m2）
HDMTX必須在CYVE1後18～25天具備以下條件才能使用：ANC＞0.5×109/L和PLT＞50×109/L ；G-CSF（如果用）結束後第48小時；轉氨酶<10倍正常值。
d19 三聯鞘內注射
CYVE1—MTX5/8後對患者重新評估（中期評估），瘤竈部位超聲及增強CT，可行PET-CT鑑別瘤竈與瘢痕。確定瘤竈陰性，則繼續完成CYEVE2－M4，瘤竈進展退出臨牀路徑。
③CYVE2在CYVE1後血象恢復至ANC＞1.0×109/L和PLT＞100×109/L 開始。具體方案同CYVE1
④M1方案：
PND 60mg/（m2·d）（分2次服） d1～5，以後3天內減停
甲氨蝶呤（MTX）5g/（m2·d）置於500ml液體中靜脈滴注3小時 d1 充分水化鹼化
FH4Ca: 15mg/m2（MTX後24小時開始口服，每6小時候1次，共12次（8次以後依據MTX濃度定）
CTX: 500 mg/（m2·d）qd×2d靜脈滴注 15分鐘入，d2～3 （美司鈉200mg/m2於CTX 0、4、8小時）
阿黴素/多柔比星（Adr）: 30 mg/（m2·d）×2d 6小時輸入，d1～2，在首劑CTX後給。
鞘內注射：三聯鞘內注射 d2。
3.1.4.3 3.維持治療化療方案
（1）低危A組無維持治療；
（2）中危B組及高危C組維持方案一致：
①M2具體如下：
Ara-c 50mg/m2靜脈滴注 q12h d1～5
VP16 150mg/m2靜脈滴注90分鐘 d1～3
②M3具體如下：
VCR: 2mg/m2（最大劑量2mg）d1
PND: 60mg/（m2·d）分2次口服。d1～5 3天內減停
CTX: 500mg/（m2·d），30分鐘內輸入，d1～2
維持液量在3000ml/（m2·d）至CTX後12小時
Adr：30mg/（m2·d）d1、2持續輸注
③M4具體如下：
Ara-c 50mg/m2靜脈滴注 q12h d1～5
VP16 150mg/m2靜脈滴注90分鐘 d1～3。
3.2 初治兒童成熟B細胞淋巴瘤（MBL）臨牀路徑
3.2.1 一、 初治兒童MBL臨牀路徑標準住院流程
3.2.1.1 （一）標準住院日爲30天內
3.2.1.2 （二）進入路徑標準
1.第一診斷必須符合兒童成熟B細胞淋巴瘤（包括伯基特淋巴瘤MBL、瀰漫大B細胞淋巴瘤DLBCL及濾泡細胞淋巴瘤FL等）診斷的患者。
2.當患者同時具有其他疾病診斷時，但在住院期間不需要特殊處理，也不影響第一診斷的臨牀路徑流程實施時，可以進入路徑。
3.2.1.3 （三）明確診斷及入院常規檢查需3～5天（指工作日）
1.臨牀病史：詢問有無伴發疾病，此前有無治療史。尋找最佳部位進行確診檢查：儘可能在最容易取材的部位取得標本尋找腫瘤細胞，可以考慮一下順序：骨髓、胸腹腔積液、淺表淋巴瘤、皮膚可疑瘤竈、深部淋巴結穿刺或活檢、瘤竈手術取活檢。然後完善腫瘤細胞的MICM分型，骨髓及胸腔積液需做流失細胞檢測，病理標本需進行基因檢測和FISH檢測。完成病理中心會診以避免誤診（至少3家三甲醫院病理專家會診）。
2.必需的檢查項目：
（2）骨髓：至少行胸骨及髂後兩個部位骨髓穿刺，行骨髓形態、免疫組化、流式細胞儀檢測應行骨髓細胞形態學、流式細胞免疫表型（應包括成熟B標誌）分析、細胞遺傳學染色體和基因檢查，同時行骨髓活檢病理檢查（至少應包括C-myc/Bcl-2/ Bcl-2等基因和FISH檢測）。
（3）血清學檢查：包括電解質、肝腎功能、心肌酶檢測、凝血功能及腫瘤生物因子檢查：LDH、尿酸、CRP、鐵蛋白。
（4）病毒學檢查：EBV四項、EBV-DNA、CMV-IgG及IgM、HSV系列（HSV1-8-IgM）；乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、艾滋病毒抗體。
（5）腦脊液檢查：包括常規、生化、腦脊液甩片找腫瘤細胞、有條件者流式細胞儀檢測腫瘤細胞免疫分型可提高CNS侵犯檢出率。
超聲：至少包括頸部淋巴結超聲、腹部超聲及消化道等病竈部位相關超聲（做最大瘤竈測量）；
CT：至少包括胸腹盆CT平掃（若作PET-CT，可不做常規CT檢查，僅作病竈部位檢查）；病竈部位需行增強CT檢查；注意測瘤竈容積。
PET-CT：有條件者全部治療前行全身PET檢查。
3.患者及家屬簽署以下同意書：病重或病危通知書、骨髓穿刺及活檢同意書、化療知情同意書、輸血知情同意書、PICC靜脈插管或輸液港同意書（有條件時）。
3.2.1.4 （四）化療前準備
1.發熱患者建議檢查血常規及CRP並尋找感染竈，如果有感染立即進行病原微生物培養並使用抗菌藥物，可選用頭孢類（或青黴素類）抗炎治療，3天后發熱不緩解者，可考慮升級抗菌素，如更換爲碳青酶烯類和（或）糖肽類和（或）抗真菌治療。有明確臟器感染患者應根據感染部位及病原微生物培養結果選用相應抗菌藥物；如果無明確感染竈，發熱考慮爲B症狀時，可以開始化療。
2.對於Hb﹤80g/L，PLT﹤20×109/L或有活動性出血的患者，分別輸濃縮紅細胞、單採或多採血小板，若存在彌散性血管內凝血（DIC）傾向則當PLT﹤50×109/L即應輸注單採或多採血小板，酌情使用肝素等其他DIC治療藥物。有心功能不全者可放寬輸血指徵。
3.有凝血功能異常的患者，輸注相關血液製品。纖維蛋白原﹤1.0～1.5g/L，結合臨牀症狀輸新鮮血漿或濃縮纖維蛋白原。
4.仔細查體，詳細記錄各項陽性體徵包括生命體徵、可觸及的腫大淋巴結以及其位置、肝脾大情況、韋氏環、腹部包塊、皮膚軟組織或骨關節病竈等。
5.整理所有評估結果，確定受累部位，明確臨牀分期。
3.2.1.5 （五）MBL的診斷標準、治療原則和危險度分組
1.診斷標準：依據患者臨牀特點，並行腫物組織病理學、免疫組化、細胞遺傳學和分子生物學的檢測，經2～3家三級甲等醫院病理診斷一致確診。方案適用於：伯基特淋巴瘤、瀰漫大B細胞淋巴瘤、高級別B及濾泡細胞淋巴瘤。
2.根據外周血象、骨髓象、腦脊液檢查及影像學檢查（X線、超聲、CT、MRI、PET-CT等），按St. Jude分期系統進行臨牀分期。
3.治療原則：應用來源於改良LMB-89方案的CNCL—NHL－成熟B方案化療。
4.中樞神經系統侵犯的診斷：
①CNS1：同時符合以下3條：腦脊液中無腫瘤細胞；無中樞神經系統異常的臨牀表現；無中樞神經系統異常的影像學（CT/MRI）依據。
②CNS2：符合以下任何一條可診斷CNS2：
腰椎穿刺無損傷—腦脊液不混血（紅細胞∶白細胞≤100∶1）時，腦脊液白細胞計數≤5/µl，並見到明確的腫瘤細胞；
腰椎穿刺有損傷—腦脊液混血（紅細胞∶白細胞＞100∶1）時，腦脊液見到明確的腫瘤細胞；
腰椎穿刺有損傷併爲血性腦脊液，不論有無腫瘤細胞，如初診白細胞數＞50×109/L則歸爲CNS2。
中樞鄰近部位的侵犯：頭面部皮膚、軟組織或骨骼侵犯，如顱骨、鼻竇、眼眶等（未突破硬腦膜）；脊柱骨破壞或椎旁侵犯不伴神經系統症狀的，無CNS佔位、腦脊液檢查正常。
③CNS3：符合以下任何一條可診斷CNS3：
腦脊液白細胞計數＞5/µl，並以腫瘤細胞爲主，同時紅細胞∶白細胞≤100∶1；或者腦脊液白細胞計數＞5/µl，其中腫瘤細胞所佔比例高於外周血幼稚細胞百分比；
顱神經麻痹，即使腦脊液中無腫瘤細胞、顱腦MRI/CT未發現佔位性病變；
脊柱骨破壞或椎旁侵犯引起排尿異常、肢體活動障礙等神經系統症狀。
5.方案分組：
（1）Group A ：所有完全切除的Ⅰ期和Ⅱ期Burkitt、DLBCL；未切除的Ⅰ期和Ⅱ期濾泡細胞淋巴瘤（有治療理由）；
（2）Group B：未切除的Ⅰ～Ⅱ期Burkitt、DLBCL，濾泡細胞淋巴瘤Ⅲ～Ⅳ期；Ⅲ～Ⅳ期（無CNS浸潤，骨髓<25%），A組早期反應不好；
（3）Group C ：Ⅳ期伴CNS浸潤（包括CNS2）、 C組Ⅳ期伴睾丸及卵巢侵犯，骨髓>25%（Burkitt白血病）； B組早期治療反應不好，中期有殘留病竈。
3.2.1.6 （六）化療開始於診斷明確完善評估後
本組患者危重，進展快，儘快完善檢查，儘早用藥（儘量入院3天之內）。
3.2.1.7 （七）化療方案（CNCL—NHL－成熟B方案）
1.A組方案：A方案，COPAD方案
COPAD具體如下:
長春新鹼（VCR） 2mg/（m2·d）（最大劑量2mg）或長春地辛（VDS）3mg/（m2·d）（最大劑量4mg）靜脈推注 d1、6。
潑尼松（PDN） 60mg/（m2·d）（分2次給） d1～5，以後3天內減停;
環磷酰胺（CTX） 250mg/m2q12h×3d，15分鐘輸入，d1～3（首劑應在DNR前給）;
同時水化3000ml/（m2·d）[125ml/（m2·h）]，持續水化至最後1次CTX後12小時。
柔紅黴素（DNR）或表柔比星（EPI）30mg/（m2·d）×2d（d1～2），6小時輸入，在首劑CTX後給。
2.B組及C組方案：COP--COPADM1方案
COP具體如下:
長春新鹼（VCR） 1mg/（m2·d）（最大劑量2mg）或長春地辛（VDS） 3mg/（m2·d）（最大劑量4mg）靜脈推注 d1;
環磷酰胺（CTX） 300mg/（m2·d）（15分鐘內靜脈滴入） d1;
潑尼松（PDN） 60 /（m2·d）（分2次給） d1～7；
年齡 | MTX（mg） | Dex（mg） |
<1歲 | 8 | 2 |
≥1歲，<2歲 | 10 | 2 |
≥2歲，<3歲 | 12 | 2 |
≥3歲 | 15 | 4 |
C組分別於d1/d3/d5進行三聯鞘內注射劑量如下:
MTX（mg） | Ara-C（mg） | Dex（mg） | |
<1歲 | 8 | 15 | 2 |
≥1歲，<2歲 | 10 | 20 | 2 |
≥2歲，<3歲 | 12 | 25 | 4 |
≥3歲 | 15 | 30 | 4 |
備註：C組需在鞘內注射後24小時口服亞葉酸鈣（FH4Ca）15mg/m2口服 q12h 解救d2、4：
COPADM1方案具體如下:
此療程應在第8天開始（如有肝功異常等問題，延遲3天）
任何患者開始此方案前需做肌酐清除率（GFR）（用甲氨蝶呤MTX前），如果GFR減少<70，則暫不能給MTX。GFR100～150，MTX減量10%；GFR 70～100，減量20%。
VCR 2mg/（m2·d）（最大劑量2mg）或ⅤDS 3mg/（m2·d）（最大劑量4mg）靜脈推注 d1
PND 60mg/（m2·d）（分2次服） d1～5，以後3天內減停
甲氨蝶呤（MTX） 3g/（m2·d）置於500ml液體中靜脈滴注3小時 d1[CNS狀態爲CNS3者MTX爲5g/（m2·d）]
FH4Ca: 15mg/m2（MTX後24小時開始口服，每6小時1次，共12次（8次以後依據MTX濃度定）
CTX: 250mg/m2q12h×3d靜脈滴注 15分鐘入，d2～4
首劑應在第2天的DNR前輸入，同時水化3000ml/m2[125ml/（m2·h）]，直至CTX用完後12小時
DNR或EPI: 30mg/（m2·d）×2d 6小時輸入，d1～2，在首劑CTX後給。
鞘內注射：B組爲二聯鞘內注射（MTX+Dex） d2、6
C組爲三聯鞘內注射 MTX/Dex/Ara-c d1、3、5
3.2.1.8 （八）化療中監測及後評估
1.務必於化療前先行鞘內注射和腦水檢查，並儘量避免腰椎穿刺出血。本組有大瘤塊的患兒有發生腫瘤溶解綜合徵的危險性，入院即需進行充分水化鹼化，量及時間視合併症而定。化療後前3天密切監測血生化腎功能及尿酸電解質情況，有大瘤塊尿酸>500，LDH>1000的患兒建議先給PND及VCR（或ⅤDS），CTX在間隔24小時後給。定期複查血常規、尿常規、大便常規；肝腎功能、電解質、凝血功能和胰酶；臟器功能評估。
2.已經有腫瘤溶解綜合徵及腎衰竭的患兒建議化療前預1～3劑尿酸氧化酶（G6PD陰性者）和（或）血液濾過治療。
3.所有B組及C組患兒均在COP後第7天進行瘤竈評估（與治療前選擇同一瘤竈、同一方法檢查並測量和計算）
①B組腫塊縮小>25%視爲反應敏感，如無反應或<25%進入C方案；腫塊縮小>75%視爲反應非常敏感，進入B組。
②如患者有腎衰竭（腎清除率＜60ml/min）敗血症或其他器官毒性，則考慮再用1輪COP。
③複查轉氨酶，如果>正常10倍，則等待2天用COPADM1，如果 48小時後不降，則用下1輪COP。
4. 出現感染時，需多次重複各種體液或分泌物培養、病原學檢查、相關影像學檢查。
3.2.1.9 （九）化療中及化療後治療
1.感染防治：
（2）發熱患者建議立即進行病原微生物培養並使用抗菌藥物，可選用頭孢類抗炎治療，3天后發熱不緩解者，可考慮更換碳青酶烯類和（或）糖肽類和（或）抗真菌治療；有明確臟器感染的患者，應根據感染部位及病原微生物培養結果選用相應抗菌藥物。
2.臟器功能損傷的相應防治：鎮吐、保肝、水化、鹼化（必要時）、防治尿酸腎病（別嘌呤醇）、抑酸劑等。
3.成分輸血:適用於Hb﹤80g/L，PLT﹤20×109/L或有活動性出血的患者，分別輸濃縮紅細胞、單採或多採血小板，若存在DIC傾向則PLT﹤50×109/L即應輸注血小板，並酌情使用肝素等其他DIC治療藥物。有心功能不全者可放寬輸血指徵。
4.造血生長因子:化療後中性粒細胞絕對值（ANC）≤1.0×109/L，可酌情使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）3～5μg/（kg·d）。
3.2.1.10 （十）出院標準
1.一般情況良好。
2.無需住院處理的併發症和（或）合併症。
3.2.1.11 （十一）變異及原因分析
1.治療前、中、後有感染、貧血、出血及其他合併症者，需進行相關的診斷和治療，可能延長住院時間並致費用增加。
2.治療中進展者退出路徑。
3.2.2 二、初治兒童MBL臨牀路徑表單
患者姓名：性別：年齡：門診號：住院號：
住院日期：年月日出院日期：年月日標準住院日 30 天內
時間 | 住院第1天 | 住院第2天 |
主 要 診 療 工 作 | □ 詢問病史及體格檢查 □ 完成病歷書寫 □ 開檢查單 □ 向家屬告病重或病危並簽署病重或病危通知書 | □ 上級醫師查房 □ 完成入院檢查 □ 骨髓穿刺：骨髓形態學檢查、免疫分型、細胞遺傳學和危險度分型相關基因檢測、骨髓活檢 □ 儘快完成必要的相關科室會診，包括病理會診 □ 完成上級醫師查房記錄等病歷書寫 |
重 要 醫 囑 | 長期醫囑： □ 兒科血液病護理常規 □ 飲食 □ 抗菌藥物（必要時） □ 補液治療（水化，必要時鹼化） □ 其他醫囑 臨時醫囑： □ 頭顱MRI、胸、腹、盆CT、血氣分析（必要時） □ 靜脈插管術（條件允許時） □ 病原微生物培養（必要時） □ PPD檢查 □ 輸血醫囑（必要時） □ 眼底檢查 □ 其他醫囑 | 長期醫囑： □ 患者既往基礎用藥 □ 抗菌藥物（必要時） □ 補液治療（水化，必要時鹼化） □ 其他醫囑 臨時醫囑： □ 骨髓穿刺 □ 骨髓形態學、免疫分型、細胞遺傳學、危險度分型相關基因檢測 □ 血常規 □ 輸血醫囑（必要時） □ 其他醫囑 |
主要護理工作 | □ 入院護理評估 | □宣教（血液病知識） |
病情變異記錄 | □無□有，原因： 1. 2. | □無□有，原因： 1. 2. |
護士 簽名 | ||
簽名 |
時間 | 住院第3～10天 |
主要 診療 工作 | □住院醫師完成病程記錄□鎮吐 □上級醫師查房 |
重 要 醫 囑 | 長期醫囑： □化療醫囑（以下方案選一） □COPAD: VCR 2mg/（m2·d）（最大劑量2mg）或VDS 3mg/（m2·d）（最大劑量4mg）靜脈推注 d1，d6。 PDN 60 mg/（m2·d）（分2次給） d1～5，以後3天內減停; CTX每次250mg/m2q12h×3d，15分鐘輸入，d1～3 （首劑應在DNR前給）; 同時水化3000ml/（m2·d）[125ml/（m2·h）]，持續水化至最後1次CTX後12小時。 DNR 或EPI30mg/（kg·d）×2d（d1～2），6小時輸入，在首劑CTX後給。 □COP: VCR 1mg/（m2·d）（最大劑量2mg）或VDS 3mg/（m2·d）（最大劑量4mg）靜脈推注 d1; CTX 每次300mg/m2（15分鐘內靜脈滴入） d1; PDN 60 mg/（m2·d）（分2次給） d1～7； □ 二聯鞘內注射 d1 □三聯鞘內注射 d1/d3/d5 □ 鎮吐、抗感染等對症支持治療醫囑□補液治療（水化，必要時鹼化） （別嘌呤醇）、保肝、抑酸等□其他醫囑 臨時醫囑： □ 輸血醫囑（必要時） □ 心電監護（必要時） □ 隔日複查血常規（必要時可每天覆查） □ 血培養（高熱時） □ 出現感染時，需多次重複各種體液或分泌物病原學檢查及相關影像學檢查 □ 腦脊液常規、生化和細胞形態學檢查、流式細胞儀檢測腫瘤細胞免疫分型 □ 其他醫囑 |
主要 護理 工作 | □ 觀察患者病情變化 □ 心理與生活護理 □ 化療期間囑患者多飲水 |
病情 記錄 | □ 無□有，原因： 1. 2. |
護士 簽名 | |
簽名 |
時間 | 住院第10～30天 | 出院日 |
主 要 診 療 工 作 | □ 住院醫師完成病歷書寫 □ 化療醫囑 COPADM1方案：此療程應在化療第8天開始（如有肝功異常等問題，延遲3天） □ 任何患者開始此方案前需做肌酐清除率（GFR）（用甲氨蝶呤MTX前），如果GFR減少<70，則暫不能給MTX。GFR100～150之間MTX減量10%，GFR70～100之間MTX減量20%， VCR 2 mg/（m2·d）（最大劑量2mg）或ⅤDS 3mg/（m2·d）（最大劑量4mg）靜脈推注d1 PND 60mg/（m2·d）（分2次服） d1～5，以後3天內減停 甲氨蝶呤（MTX）3g/（m2·d）置於500ml液體中靜脈滴注3小時 d1（CNS狀態爲CNS3者MTX爲5g /（m2·d）） FH4Ca:15mg/（m2·d）（MTX後24小時開始口服，每6小時候1次，共12次.（8次以後依據MTX濃度定） CTX: 250 mg/（m2·d） q12h×3天靜脈滴注 15分鐘入，d2～d4，水化3000ml/m2[125ml/（m2·h）]，直至CTX用完後12小時 DNR或EPI: 30mg/（m2·d）×2d 6小時輸入，d1～2. 在首劑CTX後給。 □ 鞘內注射：B組爲二聯鞘內注射（MTX+Dex） d2，d6 □ 鞘內注射：C組爲三聯鞘內注射 d1，d3，d5 □ 造血生長因子（必要時） | □ 上級醫師查房，進行化療（根據骨髓穿刺）評估，確定有無併發症情況，明確是否出院 □ 完成出院記錄、病案首頁、出院證明書等 |
重 要 醫 囑 | 長期醫囑： □ 潔淨飲食，視情況無渣飲食或流質飲食 □ 抗感染等支持治療（必要時） □ 其他醫囑 臨時醫囑： □ 輸血醫囑（必要時） □ G-CSF 3-5μg• Kg-1• d-1（必要時） □ 病原微生物培養（必要時） □ 血培養（高熱時） □ 其他醫囑 | 出院醫囑： □ 出院帶藥 □ 定期門診隨訪 |
主要 護理 工作 | □ 觀察患者情況 □ 心理與生活護理 □ 化療期間囑患者多飲水 | □ 指導患者辦理出院手續 |
病情 記錄 | □無□有，原因： 1. 2. | □無□有，原因： 1. 2. |
護士 簽名 | ||
簽名 |
3.3 治療反應好的兒童MBL臨牀路徑
3.3.1 一、治療反應好的MBL臨牀路徑標準住院流程
3.3.1.1 （一）臨牀路徑標準住院日爲21天內
3.3.1.2 （二）進入路徑標準
2.經誘導化療達緩解瘤竈，回縮大於25%。
3.當患者同時具有其他疾病診斷時，但在住院期間不需要特殊處理也不影響第一診斷的臨牀路徑流程實施時，可以進入路徑。
3.3.1.3 （三）完善入院常規檢查需2天（指工作日）
1.必需的檢查項目：
（4）發熱或疑有某系統感染者可選擇：病原微生物培養、影像學檢查；
2.進行治療前瘤竈部位的各項檢查。
3.患者及家屬簽署以下同意書：化療知情同意書、骨髓穿刺同意書、腰椎穿刺及鞘內注射同意書、輸血知情同意書、靜脈插管知情同意書。
3.3.1.4 （四）治療開始於入院第3天內
3.3.1.5 （五）治療方案
1.A組方案：A方案 COPAD方案（同前）血常規恢復儘快進行，不超過上次化療的D 21
2.B組方案：
COPADM2—CYM1—CYM2—COPADM3—M2—M3
①ANC＞1.0×109/L和PLT＞100×109/L
②在COPADM1開始後第16～25天（血象允許應儘早開始）
③在G-CSF結束後第48小時後開始
具體如下：
VCR 2mg/（m2·d）（最大劑量2mg）或VDS 3mg/（m2·d）（最大劑量4mg）靜脈推注d1
PND 60mg/（m2·d）（分2次服） d1～5，以後3天內減停
甲氨蝶呤（MTX） 3g/（m2·d）置於500ml液體中靜脈滴注3小時 d1
FH4Ca: 15mg/m2（MTX後24小時開始口服，每6小時1次，共12次（8次以後依據MTX濃度定）
CTX: 500 mg/m2q12h×3d靜脈滴注 15分鐘入，d2～4 （美司鈉200mg/m2於CTX 0、4、8小時）
首劑應在第2天的DNR前輸入，同時水化3000ml/m2[125ml/（m2·h）]，直至CTX用完後12小時
DNR或EPI: 30 mg/（m2·d）×2d 6小時輸入，d1～2，在首劑CTX後給。
鞘內注射：二聯鞘內注射（MTX+Dex） d2、6
（2）CYM1方案開始條件：在COPADM2後ANC＞1.0×109/L，PLT＞100×109/L
阿糖胞苷（Ara-c）100mg/（m2·d）溶入500～1000ml/m2溶液，持續輸注24小時 d2～6（共5天）。
MTX 3g/m2置於500ml液體（5%糖鹽鉀）中靜脈滴注，>3小時進入。
FH4Ca 15mg/m2（24小時後開始服，每6小時1次，共12次（8次以後依據血藥濃度定給藥次數）
鞘內注射：MTX+Dex d2;Ara-c+Dex d7
（3）CYM1後對患者重新評估（中期評估），瘤竈部位超聲及增強CT，可行PET-CT鑑別瘤竈與瘢痕。如仍有瘤塊，應做外科切除，不能全部切除者，應做病理活檢。如病理陰性，繼續CYM2。如病理仍陽性，進入C組方案，用CYVE1。
（4）CYM2用藥同CYM1，應在CYM1後ANC＞1.0×109/L，PLT＞100×109/L儘快進行。
（5）COPADM3開始條件：
①ANC＞1.0×109/L和PLT＞100×109/L
②在CYM2開始後第16～25天（血象允許應儘早開始）
③在G-CSF結束後第48小時後開始
VCR 2mg/（m2·d）（最大劑量2mg）或ⅤDS 3mg/（m2·d）（最大劑量4mg）靜脈推注d1
PND 60mg/（m2·d）（分2次服） d1～5，以後3天內減停
甲氨蝶呤（MTX） 3g/（m2·d）置於500ml液體中靜脈滴注3小時 d1
FH4Ca: 15mg/m2（MTX後24小時開始口服，每6小時候1次，共12次（8次以後依據MTX濃度定）
CTX: 500 mg/m2q12h×3d靜脈滴注 15分鐘入，d2～4（美司鈉200mg/m2於CTX 0、4、8小時）
首劑應在第2天的DNR前輸入，同時水化3000ml/（m2·d）[125ml/（m2·h）]，直至CTX用完後12小時
阿黴素/多柔比星（Adr）或EPI: 30mg/（m2·d）×2d 6小時輸入，d1～2，在首劑CTX後給。
鞘內注射：二聯鞘內注射（MTX+Dex） d2。
（4）維持治療： M2-M4序貫化療均應在上次化療後血象恢復ANC＞1.0×109/L和PLT＞100×109/L開始
M2具體如下：
Ara-c 50mg/m2靜脈滴注 q12h d1～5
VP16 150mg/m2靜脈滴注90分鐘 d1～3
M3具體如下：
VCR: 2mg/m2（最大劑量2mg）或VDS 3mg/m2（最大劑量4mg）d1
Pred: 60mg/m2分2次口服。d1～5，3天內減停
CTX: 500mg/（m2·d），30分鐘內輸入，d1～2首劑在DNR前給，維持液量在3000ml/（m2·d）至CTX後12小時
ADR或EPI：30mg/（m2·d） d1、2持續輸注（在CTX後給）。
M4具體如下：
Ara-c 50mg/m2靜脈滴注 q12h d1～5
VP16 150mg/（m2·d）靜脈滴注90分鐘 d1～3
3.C組
COPADM2—CYVE1—MTX5/8－CYVE2—M1—M2—M3—M4
（1）COPADM2開始條件：
②在COPADM1開始後第16～25天（血象允許應儘早開始）
③在G-CSF結束後第48小時後開始
④如果血象在第25天仍未恢復（ANC<1000，PLT<100×109/L），建議複查骨髓象，如有幼稚細胞，則應立即用COPADM2;如爲骨髓抑制，則推遲用COPADM2;具體如下：
VCR 2mg/（m2·d）（最大劑量2mg）或VDS 3mg/（m2·d）（最大劑量4mg）靜脈推注d1
PND 60mg/（m2·d）（分2次服） d1～5，以後3天內減停
甲氨蝶呤（MTX） 5g/m2置於500ml液體中靜脈滴注3小時 d1（CNS3者MTX爲8g/m2），充分水化鹼化
FH4Ca: 15mg/（m2·d）（MTX後24小時開始口服，每6小時1次，共12次（8次以後依據MTX濃度定）
CTX: 500 mg/（m2·d）q12h×3天靜脈滴注 15分鐘入，d2～4 （美司鈉200mg/m2於CTX 0、4、8小時）
首劑應在第2天的DNR前輸入，同時水化3000ml/m-2[125ml/（m2·h）] ，直至CTX用完後12小時
DNR或EPI: 30 mg/（m2·d）×2d 6小時輸入，d1～2，在首劑CTX後給。
鞘內注射：三聯鞘內注射 d2、4、6
（2）CYVE1—MTX5/8具體如下
小劑量Ara-c 50mg/（m2·d）持續靜脈滴注12小時，（從晚8pm至次日晨8am）共用5天。
大劑量Ara-c 3000mg/（m2·d）加入375ml/m2液體靜脈滴注3小時，在小劑量開始後12小時給，共4次，d2～5（8am-11am）
VP16 200mg/（m2·d）加入500ml/m2液體中靜脈滴注2小時，qd d2～5 （2pm～4pm）
HDMTX 5g/m2置於500ml液體（5%糖鹽鉀）中靜脈滴注4小時進入。同時水化3000～4000ml/（m2·d）直至MTX濃度低於0.15μmol/L（CNS3者MTX爲8g/m2）
本療程HDMTX必須在CYVE1後18～25天具備以下條件才能使用：ANC＞0.5×109/L和PLT＞50×109/L ；G-CSF（如果用）結束後第48小時；轉氨酶<10倍正常值。
D19 三聯鞘內注射MTX+Dex+Ara-c 在四氫葉酸鈣解救前給。
CYVE1—MTX5/8後對患者重新評估（中期評估），瘤竈部位超聲及增強CT，可行PET-CT鑑別瘤竈與瘢痕。確定瘤竈陰性，則繼續完成CYEVE2－M4
（3）CYVE2在CYVE1後血象恢復至ANC＞1.0×109/L和PLT＞100×109/L 開始。具體方案同CYVE1。
（4）M1開始條件：
② ANC＞1.0×109/L和PLT＞100×109/L
②在CYVE2開始後第16～25天（血象允許應儘早開始）
③在G-CSF結束後第48小時後開始
VCR 2mg/（m2·d）（最大劑量2mg）或VDS 3mg/（m2·d）（最大劑量4mg）靜脈推注d1
PND 60mg/（m2·d）（分2次服） d1～5，以後3天內減停
甲氨蝶呤（MTX） 5g/（m2·d）置於500ml液體中靜脈滴注3小時 d1 充分水化鹼化
FH4Ca: 15mg/m2（MTX後24小時開始口服，每6小時1次，共12次（8次以後依據MTX濃度定）
CTX: 500mg/（m2·d） qd×2d靜脈滴注 15分鐘入，d2～3（美司鈉200mg/m2於CTX 0、4、8小時）
首劑應在第2天的DNR前輸入，同時水化3000ml/m2[125ml（m2·h）]，直至CTX用完後12小時
阿黴素/多柔比星（Adr）或EPl:30 mg/（m2·d）×2d 6小時輸入，d1～2，在首劑CTX後給。
鞘內注射：三聯鞘內注射 d2。
維持治療：M2-M4均應在M1後血象恢復ANC＞1.0×109/L和PLT＞100×109/L開始
M2具體如下：
Ara-c 50mg/m2靜脈滴注 q12h d1-d5
VP16 150mg/m2靜脈滴注90分鐘 d1-d3
M3具體如下：
VCR: 2mg/m2（最大劑量2mg）或VDS 3mg/m2（最大劑量4mg）d1
Pred: 60mg/m2分2次口服。d1～5，3天內減停
CTX: 500mg/（m2·d），30分鐘內輸入，d1～2首劑在DNR前給，維持液量在3000ml/（m2·d）至CTX後12小時
ADR或EPI：30mg/（m2·d）d1、2持續輸注。（在CTX後給）
M4具體如下：
Ara-c 每次50mg/m2靜脈滴注 q12h d1～5
VP16 150mg/m2靜脈滴注90分鐘 d1～3。
3.3.1.6 （六）治療後恢復期複查的檢查項目
3.定期瘤竈評估。
3.3.1.7 （七）化療中及化療後治療。
1.感染防治：
（2）發熱患者建議立即進行病原微生物培養並使用抗菌藥物，可選用頭孢類抗炎治療，3天后發熱不緩解者，可考慮更換碳青酶烯類和（或）糖肽類和（或）抗真菌治療；有明確臟器感染患者應根據感染部位及病原微生物培養結果選用相應抗菌藥物；
3.成分輸血: 適用於Hb﹤80g/L，PLT﹤20×109/L或有活動性出血的患者，分別輸濃縮紅細胞、單採或多採血小板。有心功能不全者可放寬輸血指徵。
4.造血生長因子:化療後中性粒細胞絕對值（ANC）≤1.0×109/L，可使用G-CSF 3～5μg/（kg·d）。
3.3.1.8 （八）出院標準
1.一般情況良好。
2.無需住院處理的併發症和（或）合併症。
3.3.1.9 （九）有無變異及原因分析
1.治療中、後有感染、貧血、出血及其他合併症者，進行相關的診斷和治療，可能延長住院時間並致費用增加。
3.若治療過程中出現腫瘤進展，退出此路徑。
3.3.2 二、治療反應好的的兒童成熟B細胞臨牀路徑表單
患者姓名：性別：年齡： _門診號：住院號： __
住院日期：年 __月 __日出院日期：年__ 月__ 日標準住院日21天內
時間 | 住院第1天 | 住院第2天 |
主 要 診 療 工 作 | ¨ 詢問病史及體格檢查 ¨ 完成病歷書寫 ¨ 開檢查單 | ¨ 上級醫師查房 ¨ 完成入院檢查 ¨ 腰椎穿刺+鞘內注射 ¨ 根據血象決定是否成分輸血 ¨ 完成必要的相關科室會診 ¨ 完成上級醫師查房記錄等病歷書寫 ¨ 確定化療方案和日期 |
重 要 醫 囑 | 長期醫囑： ¨ 兒科血液病護理常規 ¨ 飲食：◎普通飲食◎其他 ¨ 抗菌藥物（必要時） ¨ 其他醫囑 臨時醫囑： ¨ 頭顱、頸胸部MRI或CT、脊柱側位片、腦電圖、血氣分析、超聲心動（視患者情況而定） ¨ 靜脈插管術（有條件時） ¨ 病原微生物培養（必要時） ¨ 輸血醫囑（必要時） ¨ 其他醫囑 | 長期醫囑： ¨ 患者既往基礎用藥 ¨ 抗菌藥物（必要時） ¨ 其他醫囑 臨時醫囑： ¨ 輸血醫囑（必要時） ¨ 其他醫囑 |
主要 護理 工作 | ¨ 入院護理評估 | ¨ 宣教（血液病知識） |
病情 記錄 | □無□有，原因： 1. 2. | □無□有，原因： 1. 2. |
護士簽名 | ||
簽名 |
時間 | 住院第3天 | |
主要 診療 工作 | ¨ 上級醫師查房，制訂化療方案 ¨ 住院醫師完成病程記錄 | ¨ 化療 ¨ 重要臟器保護 ¨ 鎮吐 |
重 要 醫 囑 | 長期醫囑： ¨ 化療醫囑（以下方案選一） ¨ COPAD: ¨ COPADM： ¨ CYVE: ¨ HDMTX ¨ 補液治療（水化、鹼化） ¨ 鎮吐、保肝（必要時）、抗感染等醫囑 ¨ 其他醫囑 臨時醫囑： ¨ 輸血醫囑（必要時） ¨ 心電監護（必要時） ¨ 血常規 ¨ 血培養（高熱時） ¨ 其他醫囑 | |
主要 護理 工作 | ¨ 觀察患者病情變化 ¨ 心理與生活護理 ¨ 化療期間囑患者多飲水 | |
病情 記錄 | ¨無□有，原因： 1. 2. | |
護士簽名 | ||
簽名 | ||
時間 | 住院第4～20天 | 出院日 |
主 要 診 療 工 作 | ¨ 住院醫師完成常規病歷書寫 ¨ 造血生長因子（必要時） | ¨ 上級醫師查房，確定有無併發症情況，明確是否出院 |
重 要 醫 囑 | 長期醫囑： ¨ 潔淨飲食 ¨ 抗感染等支持治療 ¨ 其他醫囑 臨時醫囑： ¨ 輸血醫囑（必要時） ¨ G-CSF 5μg/（kg•d）（必要時） ¨ 血培養（高熱時） ¨ 出現感染時，需多次重複各種體液或分泌物病原學檢查及相關影像學檢查 ¨ 血藥濃度監測（必要時） ¨ 其他醫囑 | 出院醫囑： ¨ 出院帶藥 ¨ 定期門診隨訪 |
主要 護理 工作 | ¨ 觀察患者情況 ¨ 心理與生活護理 ¨ 化療期間囑患者多飲水 | ¨ 指導患者辦理出院手續 |
病情 記錄 | □無□有，原因： 1. 2. | □無□有，原因： 1. 2. |
護士簽名 | ||
簽名 |
