2 概述
非諾貝特是降血脂藥,爲白色或類白色結晶性粉末;無臭,無味。通過增加脂蛋白酯活性,抑制VLDL合成和促進VLDL降解,增加LDL分解代謝,降低TG;增加LDL受體活性,降低血清LDL;並能使HDLC含量升高。降低血清TG有強效。主要用於治療Ⅱa、Ⅱb、及Ⅲ、Ⅳ型高酯蛋白血症。主要損害胃腸道及引起過敏反應。
3 非諾貝特藥典標準
3.1 品名
3.1.1 中文名
3.1.2 漢語拼音
Feinuobeite
3.1.3 英文名
Fenofibrate
3.2 結構式
3.3 分子式與分子量
C20H21ClO4 360.84
3.4 來源(名稱)、含量(效價)
本品爲2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸異丙酯。按乾燥品計算,含C20H21ClO4不得少於98.5%。
3.5 性狀
本品爲白色或類白色結晶性粉末;無臭,無味。
本品在三氯甲烷中極易溶解,在丙酮或乙醚中易溶,在乙醇中略溶,在水中幾乎不溶。
3.5.1 熔點
本品的熔點(2010年版藥典二部附錄Ⅵ C)應爲78~82℃。
3.6 鑑別
(1)取本品,加無水乙醇製成每1ml中約含10μg的溶液,照紫外-可見分光光度法(2010年版藥典二部附錄Ⅳ A)測定,在286nm的波長處有最大吸收。
(2)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(《藥品紅外光譜集》248圖)一致。
3.7 檢查
3.7.1 乙醇溶液的澄清度與顏色
取本品1.0g,加乙醇25ml,振搖使溶解(必要時微溫),溶液應澄清無色;如顯色,與黃色1號標準比色液(2010年版藥典二部附錄Ⅸ A第一法)比較,不得更深。
3.7.2 硫酸鹽
取本品1.0g,加水50ml,振搖,在50℃加熱10分鐘,充分振搖使溶解,放冷,濾過,取濾液25ml,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ B),與標準硫酸鉀溶液2.0ml製成的對照液比較,不得更濃(0.04%)。
3.7.3 氯化物
取本品2.0g,加水10ml,振搖,在50℃加熱10分鐘,充分振搖溶解,放冷,加水至20ml,濾過,取濾液10ml,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ A),與標準氯化鈉溶液10.0ml製成的對照液比較,不得更濃(0.01%)。
3.7.4 有關物質
取本品,加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含0.4mg的溶液,作爲供試品溶液;精密量取適量,用流動相稀釋製成每1ml中含0.4μg的溶液,作爲對照溶液。照高效液相色譜法(2010年版藥典二部附錄Ⅴ D)試驗,用十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑;以水(用磷酸調節pH值至2.5)-乙腈(30:70)爲流動相;檢測波長爲286nm。取4'-氯-4-羥基二苯甲酮(雜質Ⅰ)與2-[4-(4-氯苯甲酰)-苯氧基]-2-甲基丙酸(雜質Ⅱ)適量,加流動相溶解製成每1ml中各含1ug的混合溶液[1],取10μl,注入液相色譜儀,雜質Ⅰ峯與雜質Ⅱ峯的分離度應符合要求;取對照溶液10μl,注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分色譜峯的峯高約爲滿量程的20%;再精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峯保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峯,單個雜質峯面積不得大於對照溶液的主峯面積(0.1%),各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的5倍(0.5%)。供試品溶液色譜圖中任何小於對照溶液主峯面積0.1倍的峯可忽略不計。
3.7.5 殘留溶劑
3.7.5.1 丙酮、異丙醇、三氯甲烷與甲苯
取本品約1.0g,精密稱定,置20ml頂空瓶中,精密加入內標溶液(取正丙醇,用二甲基甲酰胺稀釋製成每1ml中約含1mg的溶液)1ml與二甲基甲酰胺9ml,振搖使溶解,密封,作爲供試品溶液;另分別取丙酮、異丙醇、三氯甲烷與甲苯各適量,精密稱定,用二甲基甲酰胺定量稀釋製成每1ml中分別約含1mg、1mg、0.012mg與0.178mg的混合溶液[2],精密量取5ml.置20ml頂空瓶中,精密加入內標溶液1ml與二甲基甲酰胺4ml,搖勻,密封,作爲對照品溶液。照殘留溶劑測定法(2010年版藥典二部附錄Ⅷ P第二法)試驗。以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷(或極性相近)爲固定液;起始溫度爲40℃,維持8分鐘,以每分鐘45℃的速率升溫至200℃,維持3分鐘;進樣口溫度200℃;檢測器溫度250℃;頂空瓶平衡溫度爲80℃,平衡時間爲30分鐘。取對照晶溶液頂空進樣,各成分峯之間的分離度均應符合要求。再取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣,記錄色譜圖。按內標法以峯面積計算,均應符合規定。
3.7.6 乾燥失重
取本品,在50℃減壓乾燥至恆重,減失重量不得過0.5%(2010年版藥典二部附錄Ⅷ L)。
3.7.7 熾灼殘渣
取本品1.0g,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ N),遺留殘渣不得過0.1%。
3.7.8 重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法),含重金屬不得過百萬分之十。
3.8 含量測定
照高效液相色譜法(2010年版藥典二部附錄Ⅴ D)測定。
3.8.1 色譜條件與系統適用性試驗
用十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑;以水(用磷酸調節pH值至2.5)-乙腈(30;70)爲流動相;檢測波長爲286nm,理論板數按非諾貝特峯計算不低於3000。
3.8.2 測定法
取本品約10mg,精密稱定,置100ml量瓶中,加流動相適量,充分振搖使溶解,用流動相稀釋至刻度,搖勻,精密量取10μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取非諾貝特對照品,同法測定,按外標法以峯面積計算,即得。
3.9 類別
降血脂藥。
3.10 貯藏
3.11 製劑
3.12 版本
《中華人民共和國藥典》2010年版
4 非諾貝特介紹
4.1 藥品名稱
4.2 英文名稱
Fenofibrate
4.3 別名
力平之;苯酰降脂丙酯;普魯脂酚;普魯脂芬;立平脂;力平脂;美利普特;苯酸降脂丙酯;降脂異丙酯;Lipanthyl;Procetofeme;Lipantil
4.4 分類
循環系統藥物 > 調整血脂及抗動脈粥樣硬化藥物 > 氯貝丁酯類藥
4.5 劑型
膠囊 標準化力平脂 100 mg x 25粒。300mg x 10粒。膠囊 微粒化力平脂 200 mg x 10粒。
4.6 非諾貝特的藥理作用
非諾貝特爲第三代苯氧乙乙酸類調血脂藥物,藥理作用類同於氯貝丁酯,但其降脂作用強,可以通過激活核受體,如過氧化物酶激活型增殖體受體(peroxisome proliferator~activated receptor,PPAR),增加Apo AⅠ、Apo AⅡ及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表達,減少Apo CⅢ的基因表達,從而增加血中Apo AⅠ、Apo AⅡ、HDL和LPL的濃度,降低血中appc Ⅲ的濃度,加速乳糜微粒及VLDL降解,降低TG和LDL水平,有利於防止動脈粥樣硬化病變的發生與發展。長期應用毒性小,無蓄積作用,不與DNA結合,無致基因突變作用。
本品有顯著降低血清甘油三酯和極低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白和載脂蛋白-B的濃度,並使高密脂蛋白、載脂蛋白-A1及載脂蛋白-A與載脂蛋白-B的比值升高,較氯貝丁酯作用爲強。
4.7 非諾貝特的藥代動力學
口服後迅速吸收,體內分佈符合二室模型,服藥後4~7h血藥濃度達峯值(20~30μg/ml),α相半衰期爲4.9h,β相半衰期爲26.6h。體內迅速被組織和血漿酶分解,形成與蛋白緊密結合的遊離酸,僅10%爲原形。80%所服劑量在94h內排出體外,6天內大於90%的代謝產物由尿排出,小部分隨糞排出。
4.8 非諾貝特的適應證
適用於除高脂蛋白血癥ⅠⅠ型和純合子家族性高膽固醇血癥外的各種高脂蛋白血癥的治療。最適用於治療高三酰甘油血癥及以TG增高爲主的混合型高脂血症。
4.9 非諾貝特的禁忌證
4.10 注意事項
長期服用者應定期進行肝腎功能檢查,若有明顯異常,應及時減量或停藥。
1.本品毒性甚低,少數病人可見肝功能障礙、停藥後2~4周恢復正常。
2.曾有血尿素氮增高。
3.偶有口乾、食慾不振、大便次數增多、皮疹、腹脹和白細胞減少等。
4.孕婦禁用;肝、腎功能不全者慎用。
4.11 非諾貝特的不良反應
服藥後偶有口乾、食慾減退、大便次數增多、溼疹、失眠、乏力和性慾減退,停藥後可消失。個別病例可見一過性轉氨酶及尿毒氮或肌酐升高,一般停藥後通迅速回到正常。
4.12 非諾貝特的用法用量
每次0.1g,每天3次,飯後服用。微粒化非諾貝特(力平之200mg)吸收好,服用方便,常用劑量200mg,每晚1次。
⑴ 微粒化膠囊:200mg qd,進餐時服用。標準化膠囊:100 mg tid或300 mg qd。維持劑量爲100 mg bid或微粒化膠囊 200mg ,qd。
⑵口服:每日300mg,可早餐後100mg,晚餐後200mg,或晚餐後300mg頓服。一般服藥10日左右有明顯療效,2周左右(嚴重者4周左右)血脂恢復正常水平。此後,在飲食及運動配合下,維持量爲每日100~200mg。兒童每公斤5mg。
4.13 藥物相互作用
可能增強華法林等抗凝藥的作用,同時服用抗凝藥時,應監測凝血指標,注意調整劑量。
慎與其它降膽固醇藥(其它貝特類,他汀類)同服。
4.14 專家點評
非諾貝非諾貝特是一種安全高效的降脂藥物,全世界已超過900萬人服用,它能使TC降低15%~30%,TG降低40%~60%,LDL-ch降低29%,HDL-ch升高40%,尿酸降低30%。對於肥胖型糖尿病患者,非諾貝特在降血脂同時,還能使血糖水平下降,有研究指出,口服非諾貝特3周,可使空腹血糖,餐後2h血糖下降,使胰島素敏感指數升高。
5 非諾貝特中毒
非諾貝特(苯酰降脂丙酯、普魯脂芬、力平脂)增加脂蛋白酯活性,抑制VLDL合成和促進VLDL降解,增加LDL分解代謝,降低TG;增加LDL受體活性,降低血清LDL;並能使HDLC含量升高。降低血清TG有強效,降TC效力不如前者。主要用於治療Ⅱa、Ⅱb、及Ⅲ、Ⅳ型高酯蛋白血症。半衰期約爲20h,85%~90%經腎排泄。小鼠口服LD50>6g/kg。常用量口服每次0.lg,2~3/d。主要損害胃腸道及引起過敏反應。[3]
5.1 臨牀表現
不良反應表現如下:
1.消化系統
消化不良、口乾、食慾缺乏、腹瀉、便祕及一過性血清轉氨酶升高。
2.神經系統
3.過敏
4.其他表現
肌痛、血清肌酸磷酸激酶升高。血清肌酐、尿素氮升高,偶見溶血反應及增加膽石形成。
5.2 治療
1.立即停藥。
2.抗過敏治療,如給阿司咪唑、苯海拉明等,必要時可使用糖皮質激素。
3.其他對症及支持療法。