1 拼音
kàng zhǒng liú yào wù lín chuáng shì yàn jì shù zhǐ dǎo yuán zé
《抗腫瘤藥物臨牀試驗技術指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2012年5月15日國食藥監注[2012]122號印發。
2 一、概述
惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命的一類疾病，儘管現有治療手段取得了一定療效，但多數腫瘤患者生存時間有限，缺乏有效的可以治癒的藥物，亟需開發新的藥物來滿足需要。在抗腫瘤藥物的風險效益評估中，醫護人員和患者可能願意承受相對較大的安全性風險，所以抗腫瘤藥物的臨牀研究除遵循一般藥物臨牀研究原則外，還應考慮其特殊性。由於腫瘤生物學研究的進展，一些新的作用機制、作用靶點的抗腫瘤藥物不斷涌現，呈現出不同於以往傳統細胞毒類藥物的安全性和有效性特點；腫瘤疾病的藥物治療也從以往的單純追求腫瘤縮小向延長患者的生存期、提高生存質量轉變，這些改變使抗腫瘤藥物臨牀療效評價終點指標也出現較大改變。因此，傳統的抗腫瘤藥物開發模式已經變得不適宜，需要更多地探索能加快和促進開發進程的臨牀研究策略。
本指導原則將對抗腫瘤藥物臨牀研究一般考慮進行闡述，重點闡述在不同臨牀研究階段中需要重點考慮的問題，旨在爲抗腫瘤藥物臨牀研究的設計、實施和評價提供方法學指導。申請人在進行臨牀研究時，還應當參照國家食品藥品監督管理局（以下簡稱SFDA）既往發佈的相關指導原則和《藥物臨牀試驗質量管理規範》（GCP）要求進行，對於一般藥物臨牀研究需要遵從的原則以及與其他指導原則重複內容在本文中不再贅述。
本指導原則主要適用於抗腫瘤新化合物的臨牀研究，抗腫瘤生物製品也可參考部分內容，不適用於中藥製劑。藥物類別上主要針對細胞毒類抗腫瘤藥物臨牀研究，由於非細胞毒類藥物（如信號傳導抑制劑，生物反應調節劑，激素類等）是目前新藥開發的主要方向，本指導原則也將盡可能對此類別藥物臨牀研究的不同之處進行闡述。
本指導原則中的觀點僅代表SFDA當前對抗腫瘤藥物臨牀研究的一般性認識，不能涵蓋在新藥研發中遇到的所有情況，申請人在研究中應始終堅持具體問題具體分析的原則。尤其應注意的是，抗腫瘤藥物研究理論和技術的快速發展，很可能對將來抗腫瘤藥物開發模式產生影響，因此申請人可以積極探索更爲科學合理的研究方法，並及時尋求SFDA藥品註冊部門的建議。
3 二、臨牀研究的總體考慮
抗腫瘤藥物的臨牀研究過程通常分爲Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨牀試驗。Ⅰ期臨牀試驗主要目的是對藥物的耐受性、藥代動力學進行初步研究，爲後期研究給藥方案的設計提供數據支持；Ⅱ期臨牀試驗主要是探索性的研究，如給藥劑量探索、給藥方案探索、瘤腫有效性探索等，同時也觀察安全性；Ⅲ期臨牀試驗則在Ⅱ期基礎上進一步確證腫瘤患者臨牀獲益情況，爲獲得上市許可提供足夠證據。
需要指出，這種臨牀研究的分期並不是固定的開發順序。在本指導原則中，儘管對Ⅰ、Ⅱ期探索性試驗和Ⅲ期確證性試驗區別對待，但統計假設的建立和檢驗也可以成爲Ⅱ期臨牀試驗的一部分，同樣，部分探索性研究也可能成爲Ⅲ期臨牀試驗的一部分。
由於Ⅲ期臨牀試驗需要提供生存獲益的療效數據，試驗週期較長，因此可以採用探索的開發模式，按照預定的中期分析計劃，依據不斷積累的信息，對臨牀試驗方案進行調整。
應明確每項臨牀試驗的主要目的，各期臨牀試驗間應進行合理銜接和有效地推進，依據前期研究獲得信息來設計好下一期的臨牀試驗。儘可能在早期淘汰無效或毒性太大的藥物，選擇有潛力的藥物進行後期的更大規模的臨牀試驗。
由於腫瘤疾病特點和抗腫瘤藥物治療特點，在考慮臨牀研究總體開發計劃時還需要考慮以下幾個問題：
3.1 1.不同受試人羣的探索
由於細胞毒類抗腫瘤藥物具有較大毒性，爲避免健康受試者遭受不必要的損害，初次進入人體的I期研究一般應選擇腫瘤患者進行。
在臨牀上已經具備公認有效的標準治療方法的情況下，腫瘤患者應當採用標準治療方法作爲一線治療，標準治療失敗或復發的時候，患者才能參加試驗藥物的臨牀試驗。因此，出於倫理的要求，通常新的抗腫瘤藥物首先在對標準治療無效或失敗的患者中進行，在獲得對三線或二線治療的肯定療效後，再逐步向一線治療推進。對某些藥物，根據其作用機制，預期與一線標準治療聯合可能獲得協同效果，可能進行與一線標準治療聯合方案的臨牀試驗，此時可選擇初治患者進行。
在某些瘤種中已經明確手術後輔助化療有利於降低手術後轉移復發，新輔助化療和同期放化療在一些腫瘤治療中的應用，也爲抗腫瘤藥物的多方面應用提供啓示，因此在已肯定藥物在晚期腫瘤患者中的療效後，可在適宜的階段開展臨牀試驗，探索新藥與其他治療方法結合的方式，爲擴大臨牀應用範圍提供依據。
3.2 2.不同給藥方案的探索
通常抗腫瘤藥物的療效和安全性與給藥方案密切相關，不同的給藥方案（如給藥間隔和給藥劑量等）可能產生不同的劑量限制性毒性（Dose LimitedToxicity, DLT）和最大耐受劑量（Maximal Tolerated Dose ，MTD）。對於細胞毒類藥物而言，在毒性可以耐受的前提下應儘量提高給藥的劑量達到最佳療效，因此臨牀研究早期宜儘可能對不同的給藥方案進行探索，找出能夠獲得最大療效且耐受性可以接受的給藥方案。對新型的分子靶向治療藥物而言，其給藥方案的探索可能不同於傳統的細胞毒藥物的方法。
由於腫瘤單藥治療容易產生耐藥性，因此抗腫瘤藥物多采用聯合治療，通過毒性不完全重疊的化合物聯合或者產生耐藥性的機制不完全重疊的化合物聯合應用，可以達到在可接受的毒性水平增加抗腫瘤活性的目的。新的作用機制和作用靶點藥物的開發也提供了聯合用藥的理論基礎，比如細胞毒和非細胞毒藥物的聯合治療。有些靶向治療藥物單藥療效很低，但聯合治療可明顯增強療效，因此在早期臨牀研究，甚至臨牀前研究中考慮聯合用藥方案的探索也是必要的，尤其是在藥物早期研究中未能顯示出充足的單藥活性時，應考慮是否可以進行此方面的研究。
3.3 3.不同瘤種的探索
通常一種抗腫瘤藥物可能不只是對一個瘤種有效，也不可能對所有瘤種都具有同樣療效。因此，在臨牀前藥效研究中，應參考同類化合物或作用機制相似藥物的適應症，儘可能多地進行藥物的抗瘤譜的篩選。在早期探索性臨牀試驗中，也應參考臨牀前研究結果選擇多個瘤種進行臨牀研究，以獲得該藥物對不同瘤種敏感性的初步結果。Ⅲ期研究再針對某個或幾個相對敏感、最具開發價值的瘤種進行大樣本確證性試驗，獲得肯定療效後，再選擇其他潛在的有效瘤種進行研究。
基於抗腫瘤藥物治療特點，在其應用過程中可能會不斷對其適用人羣和給藥方案進行優化，對一種新抗腫瘤藥物適用人羣和給藥方案的探索和優化可能是無窮盡的，申請人不可能也不必要在獲得所有數據後再進行註冊申請。可行的辦法是在充分考慮藥物的目標人羣，目標適應症的發病情況和治療現狀，新治療手段在該病治療中的地位，同類藥物的開發情況等因素後，擬訂周密合理的臨牀開發計劃來安排臨牀試驗的進度，選擇可行的最有潛在開發價值的適應症和給藥方案進行大樣本的確證研究先獲得上市許可，再考慮上市後進行擴大適用人羣，優化給藥方案的研究。
4 三、臨牀研究一般過程
4.1 （一）Ⅰ期臨牀試驗
新開發的藥物自首次進入人體試驗，即開始了Ⅰ期臨牀試驗。Ⅰ期臨牀試驗主要是爲了對新藥的人體藥代動力學和耐受性進行初步研究，以此來確定劑量限制性毒性（DLT），最大耐受劑量（MTD），並推薦下一步研究的給藥方案。
進入Ⅰ期臨牀試驗前，新藥應完成藥效學、急性毒性、重複給藥毒性以及其他必要的毒理學研究，初步預測進入人體試驗具有相對的安全性。
4.1.1 1.研究目的
主要目的是探索不同給藥方案下的MTD、DLT、合理的給藥方案，確定Ⅱ期臨牀試驗推薦的給藥方案。 同時瞭解新藥人體藥代動力學特徵，獲取初步藥代動力學參數，並觀察初步療效，進行可能的藥代動力學/藥效動力學（PK/PD）分析。
4.1.2 2.受試人羣的選擇
I期臨牀試驗的受試人羣原則上應至少符合以下基本標準：
2） 經常規治療無效的或缺乏有效治療的惡性腫瘤患者，且納入新藥試驗後可能受益者。若需要對特定目標人羣進行觀察，則可有選擇性地入組具有相應目標腫瘤的人羣進行研究。
3） 無嚴重的造血功能異常（不適用於血液病患者），心、肺、肝、腎功能基本正常。
4） 體力狀況評分（Performance Status，PS）ECOG 0至1級或卡氏評分>70分（見附件）。
5） 應排除以往抗腫瘤治療的持續效應。入組治療時間應與以往治療有足夠的時間間隔，通常至少在4周以上，避免以往治療的干擾。
6） 至少有3個月的預期壽命，可以對安全有效性資料進行隨訪。
7） 年齡一般18-65歲，不宜在兒童患者中進行首次人體研究（兒童高發的腫瘤疾病除外）。
8） 生育年齡的受試者應採取有效避孕措施。
9） 簽署知情同意書。
因爲抗腫瘤藥物往往伴隨着較大毒性反應，爲避免健康受試者遭受不必要的損害，同時爲了真實反映藥物在患者中的安全有效性，一般應當選擇腫瘤患者進行首次人體研究。但對於一些非細胞毒類藥物如激素類、酪氨酸激酶抑制劑等，如其毒性較輕，在充分考慮受試者安全的前提下，可考慮選擇健康志願者進行部分研究，如單次劑量爬坡試驗、藥代動力學研究，選擇健康志願者可以獲得相對準確的藥物體內代謝特徵。
出於倫理上的考慮，I期臨牀試驗不應該入選能夠在常規藥物治療中獲益和症狀改善的腫瘤患者，而應選擇標準治療失敗或沒有標準治療的晚期腫瘤患者。由於該類腫瘤患者身體狀況通常較差，且在進入試驗前往往接受了多種其他治療，可能影響對藥物相關反應的觀察，因此制定患者入組標準應非常謹慎。
在I期臨牀試驗中通常選擇不同瘤種進行試驗，瘤種類型可參考臨牀前藥效研究結果。由於動物試驗結果不能完全預測人體試驗結果，也可選擇未知敏感性的瘤種進行試驗。
對於分子靶向藥物，根據靶標篩選受試者對療效的評價以及個體化治療也是有幫助的。
4.1.3 3.給藥方案
給藥方案是決定藥物療效和安全性的關鍵性因素之一，I期臨牀試驗中應探索適宜的給藥方案，探索不同給藥方案下的人體耐受性。
起始劑量
多數抗腫瘤藥物的治療指數很小，較高的起始劑量可能導致患者出現嚴重毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有潛力的有效藥物不能得以繼續研發。另一方面，如選擇過低的起始劑量，有可能使得試驗週期延長，不利於開發進程，而且從倫理學角度考慮，不應使過多患者暴露在無效劑量下。因此，起始劑量的選擇應當綜合非臨牀藥效、毒理和藥代動力學/毒代動力學的研究結果綜合考慮。
對於細胞毒類藥物，Ⅰ期臨牀試驗的單次給藥起始劑量計算原則上相當於非臨牀試驗中齧齒類動物MTD劑量的1/10，或非齧齒類動物MTD劑量的1/6，單位用mg/m2表示，同時還需考察MTD劑量在不同種屬動物的毒性反應及可逆性，一般應選擇最具相關性的動物的MTD估算所得劑量，在未知動物相關性的情況，宜選擇最敏感動物MTD進行計算。具體可參考《細胞毒類抗腫瘤藥物非臨牀研究技術指導原則》。
對於一些非細胞毒類抗腫瘤藥，由於其毒性相對較小，I期臨牀試驗的單次給藥起始劑量計算可採用非臨牀試驗中非齧齒類動物NOAEL（No Observed Adverse Effect Level，未觀察到不良反應的劑量）的1/5，或者更高。選擇健康受試者時應參考《健康成年志願者首次臨牀試驗藥物最大安全起始劑量的估算指導原則》計算起始劑量。
多次給藥起始劑量主要依據單次給藥試驗結果確定，同時應綜合考慮臨牀前重複給藥毒理研究結果。
若爲國外已進行臨牀試驗的新化合物，已有可靠的可借鑑臨牀試驗資料，參照國外臨牀研究數據設計國內臨牀試驗的起始劑量也是可以接受的。此時應當考慮不同人種間的差異可能帶來的影響。
若參考國外臨牀研究數據設計國內臨牀試驗的起始劑量，可借鑑已有的臨牀研究結果並考慮不同人種間的差異可能帶來的影響。
在進行聯合用藥探索性研究時，聯合方案中的藥物起始劑量確定需要考慮兩者之間的相互作用可能導致毒性加倍甚至增加更多。如果一種新的聯合療法的抗腫瘤活性的程度依賴於理論推測時，根據單個成分的毒性，通常有可能預測出聯合療法的毒性。如果能夠排除相關的藥代動力學相互作用，並且劑量－反應/毒性特性未知時，可以按照每種化合物單藥治療推薦劑量的1/2開始劑量探索研究。也可以按照其中的一種化合物的推薦劑量的全量而將其他化合物的劑量減量（50％或者更低）來開始研究。另外，給藥的順序也可能非常重要，聯用的藥物間給藥順序、給藥間隔等都可能會影響藥物的療效和安全性，這些也必須在設計時給予充分考慮。
目前尚無可行的方法來篩選聯合用藥中每種成分之間的劑量比例以優化效益－風險比。因此，在劑量設計方面優先考慮在單藥治療時活性最高的化合物，也是可以接受的。
劑量遞增
劑量遞增方案的確定要考慮藥物臨牀前研究的暴露量-效應/毒性曲線關係和個體差異確定。通常採用改良的Fibonacci 方法設計劑量爬坡方案，即在初始劑量後，依次按100%、67%、50%、33%、33%...遞增。爲儘量減少患者暴露於過低的無效劑量或高的毒性劑量,建議根據藥物特點調整劑量遞增的幅度。可以採用其他劑量遞增方案設計方法,但研究方案中應闡明選擇劑量遞增方案的方法學和合理性，還應詳細說明最大耐受劑量和劑量限制性毒性的具體定義。
爲避免更多受試者使用無效藥物，在每一劑量水平應選用盡量少的可達到評價要求的患者，一般至少有3名或3名以上可評價的受試者。若出現明顯毒性，應考慮增加受試者例數。如某一劑量組有1例出現DLT，則該劑量水平應繼續增加3例受試者，如不再出現，可進入下一劑量組，如仍出現，則停止劑量爬坡。只有當特定劑量水平獲得足夠評價資料後方可進入下一個劑量水平。
每個劑量組不應同時入組2名或2名以上受試者，每例受試者應在確定前一例受試者未出現嚴重不良反應，並且進行了足夠長的觀察時間之後方可入組。
原則上，不能在同一患者進行劑量遞增試驗。若觀察到很小的毒性反應，或偶爾的不明顯毒性,可在同一患者遞增一個劑量，以減少患者接受無活性藥物劑量的機會，但應有臨牀前毒理學試驗結果提示試驗藥物無蓄積性。
試驗藥物的毒性反應可能延遲發生，所以需要觀察足夠長的時間，通常劑量遞增試驗的觀察時間應當到用藥後3-5周。如果受試者毒性是可以接受的，受試者可以在毒性恢復之後再次用藥，並且在同一劑量水平最好至少接受2個週期，以利於療效的觀察和評價。
對於細胞毒藥物，劑量逐漸遞增到MTD就可停止爬坡。有些非細胞毒類藥物的毒性很小，可能在較高劑量下也不能觀察到明顯的MTD。但即使藥物作用的活性靶點已經飽和或在沒有顯著毒性的時候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性特點。如果劑量遞增到可觀察到療效的劑量後，繼續增加劑量並沒有看到療效的增加，而毒性明顯增加，則應選擇較低的劑量進行下一步的研究。
給藥間隔
多次給藥耐受性試驗的給藥間隔可參考臨牀前試驗的推薦劑量間隔或腫瘤/正常組織的藥物毒性比率，並結合人體單次給藥的耐受性、藥代動力學研究結果進行設計或調整。
參考同類別藥物獲得的經驗有助於選擇給藥間隔。在沒有可參考臨牀資料時，細胞毒類藥物可按照該類藥物臨牀常規用法探索多種不同的給藥方案，一般包括單劑量、每週一次、每日給藥等給藥方法，通過觀察單次給藥的毒性恢復時間來確定重複給藥的間隔時間，每2-4周爲一重複週期是較爲常用的給藥間隔。一些非細胞毒類藥物（如酪氨酸激酶抑制劑）還應考慮其達到靶部位抑制的穩態濃度，多采用連續給藥的方式。
4.1.4 4.毒性反應觀察和評價
不良反應性質和嚴重程度的評價標準遵照當時國際上通用的藥物毒性反應標準[美國國立癌症研究所（NationalCancer Institute,NCI）的常見毒性反應標準 （Common ToxicityCriteria ，CTC）]進行。尤其注意根據臨牀前研究結果以及在同類藥物中觀察到的不良反應來增加特別項目檢查。也要特別注意臨牀前研究中未出現的毒性。給藥部位的局部毒性要做特別記錄，根據CTC標準對不良事件反應進行分級，判斷不良事件與試驗藥物的相關性，毒性的可逆程度，與劑量、療程的關係。
不良事件的評價不僅包括試驗用藥，還應包括毒性影響因素的評價，如器官功能失調、聯合用藥等。這些影響因素還要在Ⅱ/Ⅲ期臨牀試驗中進一步說明。
如果試驗過程中發生死亡病例，應提供詳細的個案報告。要特別明確死亡原因及其與研究用藥的關係，如有可能需進行屍檢並提供報告。
4.1.5 5.藥代動力學研究
藥代動力學研究主要描述藥物的人體單次和多次給藥的藥代動力學特徵，確定主要藥代參數，試驗設計包括吸收、分佈、代謝和排泄的全過程研究。應重點評價藥代動力學與其給藥劑量、安全性和臨牀療效之間的關係（暴露-效應關係），鼓勵建立羣體PK/PD分析模型，這將有助於解釋毒性反應，設計最佳給藥劑量和給藥方案。
影像學技術有助於研究藥物在腫瘤組織靶部位的分佈，必要時也可考慮採用現代影像學技術進行人體藥物分佈研究。
因爲藥物可能用於不同疾病狀態或不同年齡的人羣，因此可能需進行其他的特殊藥代動力學研究，如肝腎功能不全患者、老年或兒童患者的藥代動力學研究。同時要考慮進行影響藥物吸收、代謝、分佈和排泄的因素研究，如食物、合併用藥、不同人種、性別的藥代動力學研究。以上研究可根據臨牀研究的需要選擇在臨牀研究不同階段進行。
藥代動力學研究可單獨進行，也可與耐受性試驗合併進行。但進行人體藥代動力學研究需徵得受試者知情同意。
4.1.6 6.療效觀察和評價
由於抗腫瘤藥物一般選擇患者進行I期臨牀試驗，因此可初步觀察受試者用藥的腫瘤反應情況，爲後期有效性研究提供參考。療效的評價應遵照當時國際上通用的實體瘤療效評價標準（RECIST標準）。在徵得受試者同意的情況下，提倡獲取其體液、血液/血清、組織進行相關的腫瘤標記物檢測和合理預測其可能的療效，如分子靶向抗腫瘤藥物可通過測定特定標記物來初步預測其藥理活性。若研究者判斷受試者能夠耐受且有可能繼續獲益的情況下也可以考慮持續用藥多個療程，有助於評價初步療效。
由於I期試驗納入受試者數量少，尚不足以確定其可能的療效如緩解率，因此I期臨牀試驗的療效評價要特別謹慎。
4.1.7 7.試驗結束或中止
對於細胞毒藥物，若探索出DLT、MTD劑量和毒性靶器官，可考慮結束臨牀試驗。
若遇到以下情況時，應考慮患者提前中止試驗：1）有證據表明疾病進展；2）出現不可接受的不良反應；3）患者要求退出；4）研究者判斷不適宜繼續進行臨牀試驗。
若遇到以下情況時，應考慮提前中止試驗或考慮試驗方案的調整：1）多個受試者出現提前中止事件；2）不良反應發生率和嚴重性顯示弊大於利；3）受試者招募不理想；4）數據記錄質量太差，不準確和不完善；5）出現與藥物相關的死亡。
4.1.8 8.Ⅰ期臨牀試驗的總結
試驗結束後應根據I期臨牀試驗的設計、研究過程和結果，同時結合臨牀前研究結果進行綜合分析，評價研究目的是否達到或可能存在問題。通常應對以下內容進行總結：1）最大耐受劑量（MTD）或劑量限制性的毒性（DLT）； 2）毒性反應的類型、發生率、嚴重程度、預防和控制措施、與劑量和療程的關係等；3）初步療效結果，如腫瘤客觀緩解率（ORR，ObjectiveResponse Rate），包括療效評價的腫瘤標誌物；4）藥代動力學參數及其與藥效/毒性間的關係（PK/PD）；5）Ⅱ期臨牀試驗的擬定受試人羣、推薦劑量和給藥方法。若單項I期臨牀試驗結果難以支持後續的Ⅱ期臨牀試驗，可進行的其他項目的I期臨牀試驗，或非臨牀研究。
4.2 （二）Ⅱ期臨牀試驗
Ⅱ期臨牀試驗是在I期臨牀試驗明確了藥物的毒性靶器官並且認爲藥物的毒性基本在可以接受範圍內的基礎上進行的探索性試驗，Ⅱ期臨牀試驗可以有不同的目的，如在不同類型的腫瘤中或某一擬定瘤種中進一步探索藥物的抗腫瘤活性；給藥劑量與給藥方案的探索等。
Ⅱ期臨牀試驗可獲得以下幾方面的信息：判斷藥物是否具有抗腫瘤活性；判斷對藥物敏感瘤種以決定進一步開發；判斷對藥物不敏感瘤種從而停止對這些瘤種的開發；判斷給藥劑量與方案的可行性等。一個有效的Ⅱ期臨牀試驗可淘汰無效藥物,選擇敏感瘤種，爲Ⅲ期臨牀試驗的決策提供充分依據。
4.2.1 1.研究目的
主要目的是考察藥物是否具有抗腫瘤作用，瞭解藥物的抗腫瘤譜，同時應更爲詳細地進行藥物不良反應的觀察,除了常見不良反應之外，還應注意觀察藥物少見的毒性，藥物的蓄積性和重複給藥毒性，並提出預防和處理毒性的方法。
進一步探索和優化I期推薦的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔、療程、聯合放化療等。同時需要進一步闡明給藥方案與安全有效性的關係。
4.2.2 2.試驗設計
由於Ⅱ期臨牀試驗是探索性研究，而非確證性研究。因此可以採用多階段設計、自適應設計（Adaptive Design）等較爲靈活的設計方法。
由於惡性腫瘤幾乎不可能自行消退，可以認爲腫瘤的縮小几乎完全是藥物的作用，因此在探索單藥治療效果時，可採用單臂設計（Single-arm Design）或劑量對照。但在有常規標準有效治療方法時，應儘量採用隨機對照設計，將常規標準有效治療方法作爲對照，目的是儘量在臨牀試驗的早期階段就能檢驗出藥物相對已有治療在療效上是否具有優勢，提高判斷是否進入下一階段研究的把握度。
採用聯合治療可能無法將單藥的單獨療效和毒性從整體中分離出來，因此，在Ⅱ期臨牀試驗設計中儘可能採用單藥治療，從而可以最有效地反映藥物的療效和安全性。
如果單藥難以實施，或單藥治療不符合倫理要求，必須進行聯合治療，在啓動Ⅲ期聯合治療的確證性研究之前，應先進行隨機對照的Ⅱ期研究，探索試驗藥物與其他藥物聯合治療效果與安全性，判斷試驗藥物在聯合方案中的作用。
Ⅱ期臨牀試驗的另一個目的是早期淘汰一些有效率低或不良反應高的瘤種或用藥劑量、方案，避免更多的患者接受無效的治療，因此應預先設定合理的中止標準，及早作出判斷停止繼續入選患者。
4.2.3 3.受試人羣的選擇
Ⅱ期臨牀試驗的受試者的入選條件與Ⅰ期基本相同，或根據Ⅰ期研究結果進行適當調整，但每個受試者應至少有一個按RECIST 標準可測量的腫瘤病竈,以定量分析藥物的抗腫瘤療效。
在某些特殊罕見情況下，如腦幹膠質瘤等，由於進行組織病理學和/或細胞學檢查可能會給受試者帶來嚴重後果，可根據臨牀、放射學和/或實驗室檢查等作出相對肯定的診斷。
Ⅱ期臨牀試驗瘤種的選擇有一定針對性，主要根據Ⅰ期臨牀試驗的初步有效性結果和其他同類藥物的抗腫瘤譜確定，同時還應考慮非臨牀體外腫瘤細胞敏感性研究結果，包括人腫瘤細胞株敏感性試驗和原代腫瘤細胞敏感性試驗。一般而言，Ⅱ期臨牀試驗儘可能多選擇瘤種分別進行考察，而不是僅選擇一兩個瘤種。這樣可以幫助選擇最具開發價值的適應症進行Ⅲ期臨牀研究，減少研發風險。
應該按照預先制定好的計劃入組患者，用盡可能少的受試者達到研究目的。
4.2.4 4.給藥方案
Ⅱ期臨牀試驗應在Ⅰ期臨牀試驗的基礎上進一步探索和優化給藥方案，可考慮同時採用兩個或多個劑量組，對給藥方案進行細化和調整，包括給藥劑量、給藥間隔、速度、療程、合理的劑量調整以及聯合放化療方案等。應根據臨牀藥理學資料充分考慮可能影響療效和安全性的所有因素，不能同時給予可能影響藥物療效的其他治療，也儘量避免給予可能與試驗藥物存在相互作用的其他藥物。
Ⅱ期試驗中給藥方案研究充分與否將影響到Ⅲ期試驗給藥方案的選擇，否則Ⅲ期試驗的方案可能不是最佳的給藥方案，增加Ⅲ期試驗失敗的風險。
4.2.5 5.療效觀察和評價
客觀緩解率（Objective Response Rate ，ORR）指腫瘤縮小達到一定量並且保持一定時間的病人的比例，是反映藥物具有抗腫瘤活性的初步可靠證據，是Ⅱ期臨牀試驗通常採用的療效觀察指標。應遵照當時國際上通用的RECIST標準來評估客觀緩解率。
雖然ORR是反映藥物活性的良好指標，但不一定能代表生存方面的獲益。爲了在臨牀試驗的早期階段提供更爲全面充分的證據來證明藥物的作用，減少後續臨牀試驗的風險，推薦Ⅱ期臨牀試驗在觀察ORR的同時觀察其他能反映受試者臨牀獲益的指標。在《抗腫瘤藥物臨牀試驗終點技術指導原則》中詳細介紹了這些評價指標。
4.2.6 6.安全性觀察和評價
安全性觀察內容除了一般常規項目之外，應重點關注Ⅰ期臨牀試驗和非臨牀試驗觀察到的毒性以及少見毒性。此外，還應參考同類藥物的特點進行必要和特殊的考察。應關注毒性與劑量的關係及停藥後毒性的緩解情況。應注意考察在可耐受或可恢復毒性的劑量條件下取得療效的可能性。
4.2.7 7.試驗的結束或中止
若探索出敏感瘤種及合理的給藥方案，即可考慮選擇敏感瘤種進行Ⅲ期確證性試驗。研究方案中應事先規定試驗中止標準。如果藥物在Ⅱ期臨牀試驗中對某瘤種沒有達到期望的效果（如抗腫瘤活性太低以及毒性太高），則可以認爲該藥物對該瘤種無抗腫瘤價值，終止試驗；如果較預期的療效好，也可以提前開始Ⅲ期臨牀試驗。
若遇到以下情況時，應考慮患者提前中止或退出試驗：1）有證據表明疾病進展；2）出現不可耐受的毒性或出現蓄積性毒性導致患者無法繼續用藥；3）患者要求退出；4）研究者判斷不宜繼續進行臨牀試驗。
4.2.8 8.Ⅱ期試驗結果的總結
試驗結果評價應包括以下內容：
所考察的每個瘤種的客觀緩解率。根據客觀緩解率判斷藥物是否具有抗腫瘤活性，決定藥物是否值得進一步研究或應淘汰。根據每個腫瘤的客觀緩解率，選出對藥物最敏感和/或中等敏感的瘤種，作爲推薦Ⅲ期臨牀試驗的適應症。
如同時觀察了生存期、生活質量和臨牀症狀等方面的療效評價指標，也應儘可能一併進行總結。但Ⅱ期臨牀試驗的主要目的是初步考察藥物的生物活性，因此並非必須獲得生存方面的數據纔可進入Ⅲ期臨牀試驗,建議根據藥物特點綜合考慮。生存方面的觀察可與Ⅲ期臨牀試驗同時進行。
優選出最合理的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔和療程，以及聯合放化療的方法等，作爲推薦Ⅲ期臨牀試驗的給藥方案。
總結藥物的毒性反應類型、發生率、嚴重程度、發生時間及持續時間、是否可逆、與劑量和療程的關係、臨牀後果以及處理方法等，提出根據毒性反應進行劑量調整的原則，作爲Ⅲ期臨牀試驗中需關注的重點。
4.3 （三）Ⅲ期臨牀試驗
Ⅲ期臨牀試驗爲確證性研究，通過大樣本、隨機、對照研究設計，確證藥物在特定的目標人羣中的療效和安全性，評價腫瘤受試者的臨牀獲益情況。
由於Ⅲ期臨牀試驗投入巨大，週期長，因此在決策藥物是否進入Ⅲ期時應慎重考慮以下因素：
1）有特異且明確的靶位，在非臨牀試驗和Ⅰ/Ⅱ期臨牀試驗中已得到充分支持；2）有明顯的抗腫瘤活性，非臨牀試驗和Ⅰ/Ⅱ期臨牀試驗中已得到充分支持；3）良好的藥物代謝動力學特點，如口服生物利用度良好，半衰期長； 4）目標疾病對新的治療方法有較強的需求；5）不良反應可以耐受和處理。
4.3.1 1.研究目的
確定在明確的目標人羣中的臨牀獲益情況，充分評價藥物的毒性反應，應特別注意早期臨牀試驗不易發現的少見不良事件。對試驗藥物進行風險效益評估。
4.3.2 2.試驗設計
Ⅲ期臨牀試驗必須採用隨機設計。隨機化最主要的優點爲可減少研究者在對受試者分組時產生的選擇偏倚。由於抗腫瘤藥物Ⅲ期臨牀試驗通常選擇生存期作爲終點指標，而年齡、疾病狀態和既往治療等對疾病預後可能會產生重要影響，因此，應特別注意以上影響因素的組間均衡性。事先對預後因素進行分層隨機將有助於結果的評價。
由於多數抗腫瘤藥物具有明顯的毒性特點，且需要採用不同的給藥方案和給藥途徑（口服、靜脈推注或連續靜脈滴注），因此大多數抗腫瘤藥物的盲法難以實施，尤其是細胞毒藥物。在非細胞毒抗腫瘤藥物臨牀試驗中，由於其毒性較小，可考慮實施盲法。如選擇開放設計，在研究終點的選擇、敏感性分析和其他爲了減少開放設計導致的偏倚所採取的措施方面都應有所考慮和說明。
在抗腫瘤藥物臨牀試驗中對照組受試者不給予抗腫瘤藥物治療通常認爲是不合倫理的。在已有常規標準有效治療方法時，應選擇臨牀上標準治療方案爲對照。此時可採用優效性設計或者非劣效性設計。在缺乏有效治療方案的情況下，採用最佳支持治療或安慰劑作爲對照是可接受的。此時必須採用優效性設計。
平行設計是採用較多的方法。因爲藥物對生存期的影響可能會因爲交叉用藥而難以判斷，因此大多數情況下抗腫瘤藥物不宜採用交叉設計。同時對兩個或多個藥物聯合使用進行評價時，應採用析因設計。但如果治療方式之間對療效可能存在負的交互作用（拮抗作用）或對不良反應有正的交互作用（重疊毒性）時，需慎重設計。
對於臨牀上確實無法實施陽性對照或安慰劑對照，可選擇劑量對照或歷史數據作爲對照。選擇歷史數據作爲對照應謹慎，需要嚴格按照系統評價（systematicreview）的有關原則對文獻資料進行合理分析和評價。但需注意，由於診斷技術、影像技術、支持護理以及對疾病的認識不斷提高，歷史資料中納入的病例與當前試驗組的病例可能存在較大的差異，導致結果存在明顯偏倚。需要特別說明信息選擇偏倚的控制。
聯合用藥研究可採用已知有效藥物聯合與不聯合新藥進行對比；也可以在某一有效聯合化療方案中，以新藥取代一已知的藥物並與原聯合化療方案進行對比，旨在證實新藥在聯合化療方案中的作用。
4.3.3 3.受試人羣的選擇
Ⅲ期臨牀試驗應選擇在Ⅱ期臨牀試驗觀察到的有一定療效的腫瘤類型，同樣應符合入選Ⅱ期臨牀試驗的基本條件。篩選出的每個瘤種都需要進行大樣本、隨機、對照試驗來確證其療效和安全性。每個瘤種樣本量應依據兩組主要療效指標的預期差異，依據統計學原理估算得到。
樣本含量的估計應根據主要療效指標來確定。如果主要療效指標是時間-事件變量，則需要根據相應的生存分析（survival analysis）方法估計樣本含量。
4.3.4 4.給藥方案
根據Ⅱ期臨牀試驗結果確定合理的給藥方案。給藥療程應考慮細胞毒和非細胞毒類藥物的差異，後者一般持續應用到疾病進展或出現不可耐受的毒性。對於某些特定的治療如輔助治療，應參照相應瘤種的臨牀治療指南確定其療程。
試驗過程中允許進行劑量調整，應當給出具體的調整原則，例如因毒性的減量原則。
4.3.5 5.療效觀察和評價
早期臨牀試驗（Ⅰ/Ⅱ期）主要是評價安全性及確定藥物的生物活性，如腫瘤的客觀緩解，Ⅲ期研究則主要評價藥物是否提供臨牀受益。因此支持藥物批准上市的療效終點指標通常應當是顯示臨牀受益的證據如總生存的延長，或者已經建立的可以預測臨牀受益的替代終點。
目前常用的抗腫瘤療效觀察指標包括總生存期 （Overall Survival ,OS）、無病生存期（Disease－Free Survival ,DFS）、無進展生存期（Progression-FreeSurvival ,PFS）、疾病進展時間（Time to Progression ,TTP）、治療失敗時間（Time to TreatmentFailure ,TTF）、客觀緩解率（Objective ResponseRate ,ORR）、患者自評結果（Patient-reported Outcomes, PRO）和健康相關的生活質量（Health-relatedQuality of Life, HRQoL）以及生物標誌物（Biomarker）等。不同指標具有自身的優點和缺點,申請人應根據所研究的藥物類別、腫瘤類型、當前臨牀治療狀況以及開發目標等來綜合考慮，選擇合適的主要和次要療效觀察指標。總生存期通常被認爲是評價藥物臨牀獲益的首選終點。當用於治療嚴重或威脅生命的疾病、對現有治療有明顯改進、或填補某種疾病治療空白的藥物進行審批時，SFDA可能同意採用能夠合理預測臨牀獲益的替代終點批准藥物上市。有關各終點指標選擇的考慮請參見《抗腫瘤藥物臨牀試驗終點技術指導原則》。
4.3.6 6. 安全性的觀察和評價
安全性考察內容除了一般常規項目之外，應重點關注Ⅰ/Ⅱ期臨牀試驗和非臨牀試驗觀察到的毒性以及少見毒性。
4.3.7 7.中期分析
由於抗腫瘤藥物Ⅲ期臨牀試驗通常選擇生存期作爲療效觀察指標，所需時間長，投資風險較大。因此，考慮進行必要的中期分析是可行的，可以對安全性和有效性進行監控，也可依據中期分析結果對後續臨牀研究的實施提出建議，如是否需要對方案進行修訂，是否需要調整隨機分組概率，是否需要重新估計樣本含量，是否終止試驗等。中期分析必須事先在方案中確定，中期分析的方法，以及中期分析後不同情況下所要採取的措施，均需事先詳細闡明。中期分析包含了已揭盲的數據及結果，因此，進行中期分析的人員應該是不直接參加臨牀試驗的人員，並接受獨立的數據監察委員會（Independent Data Monitoring Committee,IDMC）１[1]的監督, 分析結果必須保持盲態，研究者僅僅會被告知是否繼續試驗或需要對試驗方案進行修改。期中分析的日程安排、所採用的α消耗函數（alpha-spendingfunction）等應當事先制訂計劃並在試驗方案中闡明，避免影響試驗的把握度。
4.3.8 8.試驗結束和中止
若遇到以下情況，應考慮提前中止或結束試驗或對試驗方案進行調整：1）預期的事件數未達到目標；2）如試驗藥物組顯示出非常明顯優於對照組的療效，對照組受試者繼續接受對照藥治療是不合適的，應當提前終止，轉而接受試驗藥物的治療；3）如預期或非預期的不良事件發生率太高；4）出現與藥物相關的死亡。
若遇到以下情況時，應考慮患者提前中止或退出試驗：1）有證據表明疾病進展；2）出現不可耐受的毒性或出現蓄積性毒性導致患者無法繼續用藥；3）患者要求退出；4）研究者判斷不宜繼續進行臨牀試驗。
4.3.9 9.Ⅲ期臨牀試驗總結
試驗結果總結應包括以下內容：
明確藥物能否給患者帶來確切的臨牀獲益, 即能否提高患者總生存期，能否延長腫瘤復發時間，能否延緩腫瘤進展時間，能否有效的縮小腫瘤體積，能否改善臨牀症狀，能否提高生活質量等。
對時間指標的觀察應儘可能地精確，有足夠的複查密度，並採用生存分析（survival analysis）方法進行評價，以充分利用信息。
說明藥物的急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、蓄積毒性、罕見毒性，與藥物相關毒性反應的發生率、嚴重程度、持續時間、是否可逆、臨牀後果以及處理方法等。
結合藥物有效和安全性進行風險-效益評估。應說明在缺乏標準有效治療的情況下，藥物與安慰劑比較的絕對療效如何。在有標準有效治療的情況下，藥物與標準有效治療比較的相對療效如何。通常期望能比較出受試藥物的臨牀優勢和價值。比如受試藥物可以延長生存時間或可以提高生活質量。
爲了考察受試藥物是否對某一特定人羣有效，有必要作進一步分層分析。具體的分層方法必須事先在試驗方案或統計分析計劃中闡明。事後的（post hoc）探索性分層分析結果不能作爲批准上市的依據。
5 四、臨牀研究報告
研究結束後應提供臨牀研究報告對藥物臨牀試驗過程和結果進行全面總結，應對各項試驗的整體設計及其關鍵點給予清晰的闡述，應該包括必要的基礎數據和分析方法，以便於能夠重現對數據和結果的分析。具體臨牀試驗報告撰寫要求及臨牀數據提交要求參見《化學藥物臨牀試驗報告結構與內容技術指導原則》和《抗腫瘤藥物上市申請臨牀數據收集技術指導原則》。
6 五、上市許可的要求
一般來講，抗腫瘤藥物的上市許可必須基於Ⅲ期確證性臨牀研究結果，必須獲得試驗藥物肯定的臨牀獲益結果，必須建立了有利的風險-效益關係。
關於支持藥物審批的關鍵證據，包括臨牀試驗的數量與類型，大多數情況下，至少需有兩個充分的且具有良好對照設計的臨牀試驗。某些情況下，單個臨牀試驗證據也可視爲足夠支持審批，如：一個多中心研究已提供了高度可信的、有效的和論據充分的統計結果，以及重要的臨牀獲益證據，如對生存期的影響，並且從實踐和倫理學的角度，無法進行第二個臨牀試驗驗證第一個試驗的結果。如果該藥品已被批准用於某一惡性腫瘤的某個特定分期治療，那麼在對此類腫瘤不同分期進行治療時，一個臨牀試驗的證據就足以證明其有效性。
由於腫瘤疾病的特點，患者急需及早獲得有效藥物治療機會，臨牀試驗週期過長，可能導致患者喪失有效治療的機會。國家對治療包括惡性腫瘤在內的疑難危重疾病的新藥實行特殊審批（參見《特殊審批程序》）。如該適應症目前無有效治療方法，已獲得臨牀試驗數據可以提示試驗藥物具有明顯臨牀治療優勢，且安全性可以接受時，提交了充分的風險控制措施的前提下，SFDA可能考慮提前批准上市，但申請人必須在規定的時間內提交後續完整的研究結果來最終證實其臨牀獲益，定期呈報安全性報告。
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8 附件
1.ECOG體力狀況評分標準
計分 | 活動水平 |
0 1 2 3 4 5 | 完全正常，能毫無限制地進行所有正常活動 不能進行劇烈的體力活動，但可以走動，並能從事輕體力活動或辦公室工作 可以走動，生活可自理，但不能進行任何工作，白天臥牀時間不超過50％ 生活勉強可以自理，白天超過50％的時間需要臥牀或坐在椅子上休息 死亡 |
2.Karnofsky 體力狀況評分標準
計分 | 活動水平 |
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 | 能進行正常活動、有輕微病症 生活可自理，但不能維持正常活動或積極工作 生活上偶爾需要他人幫助，但大多數時間可自理 生活上經常需要他人幫助，或頻繁的醫療護理 生活不能自理，需要特別幫助和照顧 生活完全不能自理，應該住院，但無死亡危險 必須住院，病情嚴重，需進行積極的支持治療 病危，臨近死亡 死亡 |
１也寫作DSMB（Data and Safety Monitoring Board）。指由申請人建立的獨立的外部專家組，在臨牀試驗期間定期評估不斷積累的安全性數據，以及關鍵的有效性終點數據，根據評估結果推薦給申請人關於研究調整、繼續還是中斷的建議。一般至少由治療領域臨牀專家、統計專家組成，也可能根據研究需要增設其他領域專家。並非所有臨牀試驗都必須設立IDMC，但對於以延長生存或減少重要不良事件風險爲主要目標的大樣本、隨機、多中心研究，尤其是存在安全性擔憂或倫理學擔憂，需要中期分析時，建議申請人考慮設立IDMC。應事先制定IDMC標準操作規程（SOP），按照相關章程實施其職責，並保留所有的會議記錄。