新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則 (2020年版)

法規文件 腫瘤 臨牀用藥

目錄

1 基本信息

新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則 (2020年版)》由國家衛生健康委辦公廳於2020年12月29日《國家衛生健康委辦公廳關於印發新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則(2020年版)的通知》(國衛辦醫函〔2020〕1047號)印發。

2 發佈通知

國家衛生健康委辦公廳關於印發新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則(2020年版)的通知

國衛辦醫函〔2020〕1047號

各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委:
爲進一步規範新型抗腫瘤藥物臨牀應用,我委組織委合理用藥專家委員會牽頭對《新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則(2019年版)》進行了修改完善,制定了《新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則(2020年版)》(可在國家衛生健康委網站“醫政醫管”欄目下載)。現印發你們,請認真組織學習,貫徹執行。

附件:新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則(2020年版)

國家衛生健康委辦公廳

2020年12月29日

3 全文

新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則(2020年版)

3.1 第一部分 新型抗腫瘤藥物臨牀應用基本原則

爲規範新型抗腫瘤藥物臨牀應用,提高腫瘤合理用藥水平,保障醫療質量和醫療安全,維護腫瘤患者健康權益,特制定新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則。本指導原則涉及的新型抗腫瘤藥物是指小分子靶向藥物大分單克隆抗體藥物

抗腫瘤藥物的應用涉及臨牀多個學科,合理應用抗腫瘤藥物是提高療效、降低不良反應發生率以及合理利用衛生資源的關鍵。抗腫瘤藥物臨牀應用需考慮藥物可及性、患者治療意願和疾病預後等三大要素抗腫瘤藥物臨牀應用是否合理,基於以下兩方面:有無抗腫瘤藥物應用指徵;選用的品種及給藥方案是否適宜。

3.1.1 一、病理組織學確診後方可使用

只有經組織細胞學病理確診、或特殊分子病理診斷成立的惡性腫瘤,纔有指徵使用抗腫瘤藥物。單純依據患者的臨牀症狀、體徵和影像學結果得出臨牀診斷的腫瘤患者,沒有抗腫瘤藥物治療的指徵。但是,對於某些難以獲取病理診斷的腫瘤,如胰腺癌,其確診可參照國家相關指南或規範執行。

3.1.2 二、靶點檢測後方可使用

現代抗腫瘤藥物的一個顯著特徵,是出現一批針對分子異常特徵的藥物——即靶向藥物。最具代表性的藥物是針對表皮生長因子信號通路異常的酪氨酸激酶抑制劑。目前,根據是否需要做靶點檢測,可以將常用的小分子靶向藥物大分單克隆抗體藥物分爲兩大類(表1)。具體的檢測靶點詳見各章節。

表1  常用的小分子靶向藥物大分單克隆抗體藥物

病種

需要檢測靶點的藥物

需要檢測靶點的藥物

肺癌

吉非替尼

厄洛替尼

埃克替尼

阿法替尼

達可替尼

奧希替尼

克唑替尼

阿來替尼

塞瑞替尼

阿美替尼

貝伐珠單抗

重組血管內皮抑制

安羅替尼

納武利尤單抗*

帕博利珠單抗*

度伐利尤單抗

卡瑞利珠單抗*

阿替利珠單抗

依維莫司

肝癌


索拉非尼

瑞戈非尼

侖伐替尼

卡瑞利珠單抗

食管癌


卡瑞利珠單抗

帕博利珠單抗

胃癌

曲妥珠單抗

阿帕替尼

納武利尤單抗

胃腸間質瘤

伊馬替尼

瑞戈非尼

舒尼替尼

胰腺神經內分泌


舒尼替尼

依維莫司

結直腸癌

西妥昔單抗

貝伐珠單抗

瑞戈非尼

呋喹替尼

白血病

伊馬替尼

達沙替尼

尼洛替尼

伊布替尼

淋巴瘤

利妥昔單抗

維布妥昔單抗

西達本胺

伊布替尼

硼替佐米

信迪利單抗

卡瑞利珠單抗

替雷利珠單抗

澤布替尼

多發性骨髓瘤


硼替佐米

來那度胺

沙利度胺

伊沙佐米

達雷妥尤單抗

骨髓增殖性疾病


蘆可替尼

腎癌


依維莫司

索拉非尼

舒尼替尼

阿昔替尼

培唑帕尼

侖伐替尼

安羅替尼

帕博利珠單抗

納武利尤單抗

乳腺癌

曲妥珠單抗

恩美曲妥珠單抗

帕妥珠單抗

伊尼妥單抗

拉帕替尼

吡咯替尼

奈拉替尼

哌柏西利

西達本胺

黑色素瘤

伊馬替尼

維莫非尼

達拉非尼

曲美替尼

帕博利珠單抗

特瑞普利單抗

結節性硬化症相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤


依維莫司

結節性硬化症相關腎血管平滑肌脂肪瘤


依維莫司

骨鉅細胞瘤


地舒單抗

腺泡狀軟組織肉瘤


安羅替尼

透明細胞肉瘤


安羅替尼

其他晚期軟組織肉瘤


安羅替尼

鼻咽癌

尼妥珠單抗


甲狀腺癌


索拉非尼

頭頸部鱗狀細胞癌

西妥昔單抗

納武利尤單抗

卵巢癌


奧拉帕利

尼拉帕利

*:需排除EGFR突變和ALK融合的患者。帕博利珠單抗單藥使用前需檢測PD-L1表達。

對於有明確靶點的藥物,須遵循靶點檢測後方可使用的原則。檢測所用的儀器設備、診斷試劑和檢測方法應當經過國家藥品監督管理部門批准,特別是經過伴隨診斷驗證方法。不得在未做相關檢查的情況下盲目用藥。

3.1.3 三、嚴格遵循適應證用藥

抗腫瘤藥物的藥品說明書抗腫瘤藥物臨牀應用的法定依據,其規定適應證經過了國家藥品監督管理部門批准。抗腫瘤藥物臨牀應用須遵循藥品說明書,不能隨意超適應證使用。在抗腫瘤藥物臨牀應用過程中,發現新的高級別循證醫學證據但藥品說明書中未體現的,醫療機構和醫務人員可及時向藥品生產廠商反饋,建議其主動向國家藥品監督管理部門申報,及時更新相應藥品說明書,以保證藥品說明書科學性、權威性,有效指導臨牀用藥。特別是有條件快速批准上市的藥品,更應當保證藥品說明書的時效性。

3.1.4 四、體現患者治療價值

現代臨牀腫瘤學高度重視惡性腫瘤患者的治療價值。其核心思想是,在相同治療成本前提下,使患者獲得更長的生存時間和更好的生活質量。在抗腫瘤藥物臨牀應用中,應當充分考慮抗腫瘤藥物的成本-效果比,優先選擇有藥物經濟學評價和成本-效果比高的藥品。

3.1.5 五、特殊情況下的藥物合理使用

隨着癌症治療臨牀實踐的快速發展,目前上市的抗腫瘤藥物尚不能完全滿足腫瘤患者的用藥需求,藥品說明書也往往滯後於臨牀實踐,一些具有高級別循證醫學證據的用法未能及時在藥品說明書中明確規定。在尚無更好治療手段等特殊情況下,醫療機構應當制定相應管理制度、技術規範,對藥品說明書中未明確、但具有循證醫學證據的藥品用法進行嚴格管理。特殊情況下抗腫瘤藥物的使用權應當僅限於三級醫院授權的具有高級專業技術職稱的醫師,充分遵循患者知情同意原則,並且應當做好用藥監測和跟蹤觀察。

特殊情況下抗腫瘤藥循證醫學證據採納根據依次是:其他國家或地區藥品說明書中已註明的用法,國際權威學協會或組織發佈的診療規範、臨牀診療指南,國家級學協會發布的經國家衛生健康委員會認可的診療規範、臨牀診療指南和臨牀路徑等。

3.1.6 六、重視藥物相關不良反應

抗腫瘤藥物的相關性毒副作用發生率較高,也容易產生罕見的毒副作用,因此抗腫瘤藥不良反應報告尤爲重要。醫療機構應當建立藥品不良反應、藥品損害事件監測報告制度,並按照國家有關規定相關部門報告。醫療機構應當將抗腫瘤藥不良反應報告納入醫療質量考覈體系,定期分析和報告抗腫瘤藥不良反應的動態和趨勢。臨牀醫師臨牀藥師應當密切隨訪患者的用藥相關毒性,並及時上報不良反應,尤其是嚴重的和新發現的不良反應

3.2 第二部分 各系統腫瘤藥物臨牀應用指導原則

3.2.1 呼吸系統腫瘤用藥

3.2.1.1 一、吉非替尼 Gefitinib

製劑與規格片劑:250mg

適應證:表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。

合理用藥要點:

1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR敏感突變

2.腫瘤組織血液均可用於EGFR基因突變檢測,但組織檢測優先。

3.治療期間因藥物毒性不可耐受時,可在同一代藥物之間替換,如疾病進展則不能在同一代藥物之間替換。

4.治療過程中影像學顯示緩慢進展但臨牀症狀發生惡化的患者,可以繼續使用原藥物發生局部進展的患者,可以繼續使用原藥物局部治療;對於快速進展的患者,建議改換爲其他治療方案。(本條標準也適用於其他EGFR酪氨酸激酶抑制劑、ALK酪氨酸激酶抑制劑和ROS1酪氨酸激酶抑制劑)

5.用藥期間必須注意常見的皮膚黏膜反應腹瀉;應特別注意間質性肺炎肝臟毒性和眼部症狀發生

6.避免與CYP3A4強誘導劑或強抑制劑聯合使用。服用華法林患者應定期監測凝血酶原時間或INR的改變。能顯著且持續升高胃液pH值的藥物有可能會降低吉非替尼的血藥濃度,從而降低吉非替尼療效。

7.在某些腫瘤急症的情況下如腦轉昏迷呼吸衰竭,在充分知情的情況下,對不吸菸的肺腺癌患者可考慮使用。一旦病情緩解,必須補充進行EGFR突變的組織血液檢測。(本條標準也適用於其他EGFR酪氨酸激酶抑制劑)

3.2.1.2 二、厄洛替尼 Erlotinib

製劑與規格片劑:150mg

適應證:EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC。

合理用藥要點:

1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR敏感突變

2.腫瘤組織血液均可用於EGFR基因突變檢測,但組織檢測優先。

本指導原則“合理用藥要點”帶※部分爲特殊情況下增加適應證用藥專家共識。

3.有腦轉移的EGFR基因突變的NSCLC患者可考慮使用厄洛替尼。

4.用藥期間必須注意常見的皮膚黏膜反應腹瀉。應特別注意間質性肺炎、肝功能異常和眼部症狀發生

5.避免與CYP3A4強抑制劑或強誘導劑聯合使用。避免厄洛替尼與能顯著且持續升高胃液pH值的藥物合用。

6.吸菸會導致厄洛替尼的暴露量降低,建議患者戒菸。

7.在美國,厄洛替尼獲批與吉西他濱聯合用於局部晚期、無法切除或轉移胰腺癌的一線治療,目前國內尚未獲批此適應證,可在與患者充分溝通的情況下使用。用法爲l00mg,每人一次。

3.2.1.3 三、埃克替尼Icotinib

製劑與規格片劑:125mg

適應證:EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC。

合理用藥要點:

1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR敏感突變

2.腫瘤組織血液均可用於EGFR基因突變檢測,但組織檢測優先。

3.有腦轉移的EGFR基因突變的NSCLC患者,可優先選擇埃克替尼。

4.不良反應主要爲常見的I、Ⅱ度皮疹和腹瀉,應特別關注間質性肺炎發生

5.埃克替尼主要通過CYP450系統的CYP2C19和CYP3A4代謝,對CYP2C9和CYP3A4有明顯的抑制作用,與該代謝酶誘導劑和底物藥物合用時應注意潛在的藥物相互作用

3.2.1.4 四、阿法替尼Afatinib

製劑與規格片劑:30mg、40mg

適應證:

1.具有EGFR基因敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC,既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療。

2.含鉑化療期間或化療後疾病進展的局部晚期或轉移性鱗狀組織學類型的NSCLC。

合理用藥要點:

1.一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者,用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR基因敏感突變腫瘤組織血液均可用於EGFR基因突變檢測,但組織檢測優先。

2.雖然藥品說明書顯示阿法替尼不需進行基因檢測可用於二線治療含鉑化療期間或化療後進展的晚期肺鱗狀細胞癌患者,但仍然不推薦用於EGFR基因突變陰性患者

3.對於非常見EGFR基因突變患者,優先使用阿法替尼。

4.推薦劑量爲40mg,每日一次,可根據患者耐受性進行劑量調整,劑量調整方案見表2。

表2  阿法替尼推薦劑量調整方案

CTCAEa(4.0版)

藥物相關不良事件

阿法替尼的建議給藥量

1~2級

不中斷b

不調整劑量

2級(延長c或不耐受)或≥3級

中斷直到恢復至0/1級b

以減量10mg遞減繼續d

a美國國立癌症研究所(NCI)不良事件通用術語標準3.0版。

b發生腹瀉時,應立即使用抗腹瀉藥物(如洛哌丁胺),並且對於持續腹瀉的情況應繼續用藥直到腹瀉停止。

c腹瀉>48小時和/或皮疹>7天。

d如果患者不能耐受每天20mg,應考慮永久停用本品。

5.對於臨牀醫生評價爲耐受性差的患者,可使用30mg作爲推薦劑量

6.阿法替尼不應與食物同服,應當在進食後至少3小時或進食前至少1小時服用。

7.用藥期間必須注意腹瀉皮膚相關不良反應、間質性肺炎等不良事件

8.如需要使用P-糖蛋白(P-gp)抑制劑,應採用交錯劑量給藥,儘可能延長與阿法替尼給藥的間隔時間。P-gp抑制劑應在阿法替尼給藥後間隔6小時(P-gp抑制劑每天兩次給藥)或12小時(P-gp抑制劑每天一次給藥)給藥。

9.阿法替尼不通過CYP酶系代謝,體外試驗研究顯示與CYP抑制劑或誘導劑聯用時,對阿法替尼的暴露量無明顯影響。

10.本品含有乳糖,患有罕見遺傳半乳糖不耐症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應服用此藥品。

3.2.1.5 五、達可替尼 Dacomitinib

製劑與規格片劑:15mg

適應證:單藥用於EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療。

合理用藥要點:

1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變陽性患者

2.建議患者接受本藥物治療直到疾病進展或出現無法耐受的毒性

3.推薦劑量爲45mg口服,每日一次,可與食物同服,也可不與食物同服。對於臨牀醫生評價爲耐受性差的年老體弱患者,起始劑量可從30mg口服、每日一次開始。

4. 達可替尼常見不良反應腹瀉(87%)、皮疹(69%)、甲溝炎(64%)、口腔黏膜炎(45%)、皮膚乾燥(30%)等。應特別關注間質性肺炎發生

5.如果出現不良反應,應根據患者耐受性,以每次減量15mg的方式逐步降低本品的劑量:(1)首次減量至30mg,每日一次;(2)第二次減量至15mg,每日一次。如果患者不耐受15mg,每日一次的給藥劑量,應該永久停用。在呼吸系統症狀惡化且可能預示間質性肺炎(例如呼吸困難咳嗽發熱)的患者中暫時停用本品並立即進行間質性肺炎的診斷。如果確診爲任何級別的間質性肺炎,則永久停用本品。

6.不建議對輕中度腎功能或肝功能損傷患者調整劑量。尚未確定重度腎功能或肝功能損傷患者的本品推薦劑量

7.服用本品時,避免同時使用質子泵抑制劑。可使用局部作用的抗酸劑或H2受體拮抗劑代替質子泵抑制劑;必須臨時服用H2受體拮抗劑的情況下,至少提前6小時或滯後10小時後給予本品。

8.服用本品時,避免同時使用CYP2D6底物,因爲CYP2D6底物濃度略微增加可能產生嚴重的或危及生命毒性

3.2.1.6 六、奧希替尼Osimertinib

製劑與規格片劑:40mg、80mg

適應證:

1.具有EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的一線治療。

2.既往經EGFR-TKI治療時或治療後出現疾病進展,並且經檢測確認存在EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。

合理用藥要點:

1.一線用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變陽性患者。對於既往經EGFR-TKI治療時或治療後出現疾病進展的患者,用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的檢測方法檢測到EGFR-T790M突變。

2.腫瘤組織血液均可用於EGFR突變檢測,但組織檢測優先。

3.EGFR突變陽性腦轉移或腦膜轉移患者推薦優先使用奧希替尼。

4.用藥期間必須注意常見的皮膚反應腹瀉,需注意心電圖QTc間期延長,應特別注意間質性肺炎發生

5.避免與CYP3A4強誘導劑、BCRP底物以及P-gp底物聯合使用。

3.2.1.7 七、克唑替尼 Crizotinib

製劑與規格膠囊:200mg、250mg

適應證:

1.間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。

2.ROS1陽性的晚期NSCLC患者的治療。

合理用藥要點:

1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的ROS1或ALK檢測方法檢測到的ROS1陽性或者ALK陽性。

2.用藥期間必須注意常見的肝功能異常和視覺異常,在治療開始的最初兩個月應每週檢測一次,之後每月檢測一次患者的肝功能肝損傷患者應謹慎使用克唑替尼進行治療。

3.如果出現CTCAE(5.0版)3級或4級的不良事件,需按以下方法減少劑量:(1)第一次減少劑量:口服,200mg,每日兩次。(2)第二次減少劑量:口服,250mg,每日一次;如果每日一次口服250mg克唑替尼膠囊仍無法耐受,則永久停服。

4.應避免合併使用CYP3A強抑制劑或CYP3A強誘導劑,如果無法避免合併使用CYP3A強抑制劑,應減少克唑替尼的劑量。應謹慎與中度CYP3A抑制劑合併用藥。

5.用於cMET14外顯子跳躍突變的晚期NSCLC患者。

3.2.1.8 八、阿來替尼 Alectinib

製劑與規格膠囊:150mg

適應證:ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。

合理用藥要點:

1.患者用藥前必須獲得經國家藥品監督管理局批准的檢測方法證實的ALK陽性結果。

2.建議患者接受本藥物治療直到疾病進展或出現無法耐受的毒性

3.推薦劑量爲600mg,每日兩次,隨餐口服。如出現不良事件,應根據患者耐受性,以每次減量150mg的方式逐步降低本品的劑量:(1)首次減量:450mg,每日兩次。(2)第二次減量:300mg,每日兩次;如果患者不能耐受300mg每日兩次的給藥劑量,應該永久停用。

4.基線時應監測功能,包括ALT、AST和總膽紅素,在最初治療的3個月內每兩週監測一次,之後定期進行監測

5.建議患者報告任何原因不明的肌痛、觸痛或虛弱,評估肌酸磷酸激酶(CPK)水平,在第一個月治療期間每兩週評估一次,隨後在臨牀上根據患者報告的症狀按需進行評估

6.確診患有間質性肺病/非感染肺炎患者應立即中斷本品治療,如果沒有發現其他間質性肺病/非感染肺炎的潛在病因,則應永久停藥。

7.在服用阿來替尼時及治療停止後至少7天內,應建議患者避免長時間陽光暴曬。此外,應建議患者使用防紫外線A(UVA)/紫外線B(UVB)的廣譜防曬霜和潤脣膏(SPF≥50),防止可能的曬傷。

8.應根據臨牀指徵監測心率血壓。如果發生症狀心動過緩,則無需調整劑量;如果患者發生症狀性心動過緩或危及生命事件,應對合並用藥中已知引發心動過緩的藥物(如降壓藥)進行評估,並依據說明書調整劑量

3.2.1.9 九、塞瑞替尼 Ceritinib

製劑與規格膠囊:150mg

適應證:ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。

合理用藥要點:

1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的間變性淋巴瘤激酶檢測方法檢測到的ALK陽性。

2.本品的推薦劑量爲每日一次,每次450mg,每天在同一時間口服給藥,藥物應與食物同時服用。根據患者個體的安全性耐受性,在治療過程中可能需要暫時中斷使用本品或下調劑量,應以150mg的下調幅度逐漸減少本品的日劑量。應注意早期識別藥物不良反應並及早給予標準的支持性治療措施。對於無法耐受每日隨餐服用150mg劑量的患者,應停用本品。

3.用藥期間須注意腸道不良反應、肝毒性、間質性肺炎/非感染肺炎心律失常、高血糖不良反應

4.本品治療期間應避免聯合使用強效CYP3A抑制劑。如果必須同時使用強效CYP3A抑制劑,則應將塞瑞替尼的劑量減少約三分之一,取整至最接近的150mg整數倍劑量

5.如果本品與P-gp抑制劑聯合使用,可能導致本品濃度升高,注意監測不良反應

6.基於一項發表於JCO的Ⅱ期臨牀研究,在經化療治療後的ROS1重排的NSCLC患者可選擇塞瑞替尼進行治療。

3.2.1.10 十、阿美替尼 Almonertinib

製劑與規格片劑:55mg

適應證:既往經EGFR-TKI治療時或治療後出現疾病進展,並且經檢測確認存在EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。

合理用藥要點:

1.阿美替尼推薦劑量爲110mg,每天一次口服,空腹或餐後服用均可,整片吞服,不要咀嚼或壓碎。對於無法整片吞嚥藥物和需經鼻胃管喂飼的患者,可將藥片直接溶於不含碳酸鹽的飲用水中完全分散後服用。

2.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的檢測方法檢測到EGFR-T790M突變。腫瘤組織血液均可用於EGFR突變檢測組織檢測優先。

3.阿美替尼常見不良反應爲皮疹(18%)、血肌酸磷酸激酶升高(17%)和瘙癢(12.7%)等,腹瀉發生率相對較低(6.7%)。推薦劑量下迄今無間質性肺炎發生,但仍需在服藥期間注意

4.避免與CYP3A4強誘導劑和強抑制劑聯合使用,應慎用爲BCRP和P-gp敏感底物的窄治療窗藥物。避免與升高血肌酸磷酸激酶的藥物(如他汀類藥物)聯合使用。

3.2.1.11 十一、貝伐珠單抗 Bevacizumab

製劑與規格注射液:100mg(4ml)/瓶

適應證:貝伐珠單抗聯合以鉑類爲基礎的化療用於不可切除的晚期、轉移性或複發性非鱗狀細胞NSCLC患者的一線治療。

合理用藥要點:

1.貝伐珠單抗不適用於晚期肺鱗狀細胞癌的治療。

2.有嚴重出血或者近期曾有咯血腫瘤侵犯大血管患者不應接受貝伐珠單抗治療。

3.貝伐珠單抗聯合以鉑類爲基礎的化療最多6個週期,隨後給予貝伐珠單抗單藥維持治療或與可用於維持治療的化療藥物如培美曲塞聯合維持治療,直至疾病進展或出現不可耐受的毒性

4.貝伐珠單抗推薦劑量爲15mg/kg,每3周給藥一次。也可以使用7.5mg/kg,每3周給藥一次。

5.出現以下情況,停止使用貝伐珠單抗:(1)嚴重胃腸道不良反應(胃腸道穿孔、胃腸道瘻形成、腹腔膿腫),內臟瘻形成。(2)需要干預治療的傷口裂開以及傷口癒合併發症。(3)重度出血(例如需要干預治療)。(4)重度動脈血栓事件。(5)危及生命(4級)的靜脈血栓栓塞事件,包括肺栓塞。(6)高血壓危象高血壓腦病。(7)可逆性後部腦病綜合徵。(8)腎病綜合徵

6.如果出現以下狀況,需暫停使用貝伐珠單抗:(1)擇期手術前4~6周,手術後至少28天及傷口完全恢復之前。(2)藥物控制不良的重度高血壓。(3)中度到重度的蛋白尿需要進一步評估。(4)重度輸液反應

7.在歐盟,貝伐珠單抗聯合厄洛替尼獲批用於EGFR基因具有敏感突變的、不可手術切除的晚期、轉移性或複發性非鱗狀NSCLC患者的一線治療,目前國內尚未獲批此適應證,可在與患者充分溝通的情況下使用。

3.2.1.12 十二、重組血管內皮抑制素 Endostatin

製劑與規格針劑:15mg(3ml)/瓶

適應證:本品聯合長春瑞濱/順鉑(NP)化療方案用於治療初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。

合理用藥要點:

1.重組血管內皮抑制素與NP方案聯合至4個週期然後採用本品進行維持治療。本品適用於初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。

2.如果出現以下狀況,需暫停使用重組血管內皮抑制素:(1)出現相關心臟毒性反應時,如≥3度或≤2度且毒性反應持續存在。(2)≥3度皮膚過敏反應

3.重組血管內皮抑制素主要相關不良事件發生率:基於IV期研究結果,發生率分別爲:心律失常(0.7%)、心功能下降(0.2%)、出血(0.4%)、過敏反應(0.2%)。

4.過敏體質或對蛋白類生物製品有過敏史者慎用。

5.有嚴重心臟病或病史者慎用,本品臨牀使用過程中應定期檢測心電圖

3.2.1.13 十三、安羅替尼 Anlotinib

製劑與規格膠囊:8mg、10mg、12mg

適應證:

1.本品單藥適用於既往至少接受過2種系統化療後出現進展或復發的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。對於存在EGFR基因突變或ALK陽性的患者,在開始本品治療前應接受相應的靶向藥物治療後進展、且至少接受過2種系統化療後出現進展或復發。

2.本品單藥適用於既往至少接受過2種化療方案治療後進展或復發的小細胞肺癌患者的治療。

合理用藥要點:

1.使用安羅替尼前無需進行基因檢測,但對於存在EGFR基因突變或ALK融合陽性的患者,在開始安羅替尼治療前應接受相應的標準靶向藥物治療後進展、且至少接受過2種系統化療後出現進展或復發。

2.中央型肺鱗狀細胞癌或具有大咯血風險患者、重度肝腎功能損傷患者禁用。

3.安羅替尼有增加發生出血事件發生血栓/栓塞事件風險,因此,具有出血風險凝血功能異常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝藥物相關疾病的患者應慎用。

4.老年患者(≥65歲)使用安羅替尼時,無需調整用藥劑量

5.用藥期間應密切關注高血壓發生,常規降壓藥物可有效控制患者血壓

6.避免與CYP1A2和CYP3A4的強抑制劑和強誘導劑聯用。

3.2.1.14 十四、納武利尤單抗 Nivolumab

製劑與規格注射液:40mg(4ml)/瓶、100mg(10ml)/瓶

適應:本品單藥適用於既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的二線治療,需排除EGFR基因突變和ALK融合的患者

合理用藥要點:

1.局部晚期或轉移性NSCLC成人患者,既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受。

2.患者必須爲EGFR陰性和ALK陰性。

3.只要觀察到臨牀獲益,應繼續納武利尤單抗治療,直至患者不能耐受,有可能觀察到非典型反應(例如最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現新的小病竈,隨後腫瘤縮小)。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕,即使有疾病進展的初步證據,基於總體臨牀獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。

4.納武利尤單抗在中國基於CheckMate 078研究,獲批的劑量是3mg/kg,每2週一次,60分鐘輸注。在歐美,基於PPK研究,納武利尤單抗已經獲批固定劑量,480mg、每4週一次或者240mg、每2週一次,30分鐘輸注。

5.根據個體患者安全性耐受性,可暫停給藥或停藥。不建議增加或減少劑量

6.發生4級或複發性3級不良反應,雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應,應永久性停用納武利尤單抗。

7.老年患者(≥65歲)無需調整劑量

8.輕中度腎功能損傷患者無需調整劑量。重度腎功能損傷患者的數據有限。

9.輕中度肝功能損傷患者無需調整劑量,沒有對重度肝功能損傷患者進行本品的相關研究,重度(總膽紅素、ALT或AST>3倍正常值上限)肝功能損傷患者必須慎用本品。

10.納武利尤單抗可引起免疫相關不良反應。因爲不良反應可能在納武利尤單抗治療期間或納武利尤單抗治療停止後的任何時間發生,應持續進行患者監測(至少至末次給藥後5個月)。

11.對於疑似免疫相關不良反應,應進行充分的評估確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度,應暫停納武利尤單抗治療並給予糖皮質激素。若使用糖皮質激素免疫抑制療法治療不良反應症狀改善後,需至少1個月的時間逐漸減量至停藥。快速減量可能引起不良反應惡化或復發。如果雖使用了糖皮質激素但仍惡化或無改善,則應增加非糖皮質激素免疫抑制治療。

12.在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制治療期間,不可重新使用納武利尤單抗治療。

13.如果出現任何重度、復發的免疫相關不良反應以及任何危及生命免疫相關不良反應,必須永久停止納武利尤單抗治療。

14.納武利尤單抗注射液毫升含0.1mmol(或2.5mg)鈉,在對控制鈉攝入的患者進行治療時應考慮這一因素。

15.納武利尤單抗是一種人單克隆抗體,因單克隆抗體不經CYP450或其他藥物代謝代謝,因此,合併使用的藥物對這些酶的抑制或誘導作用預期不會影響納武利尤單抗的藥代動力學性質。

16.在美國,納武利尤單抗獲批用於接受過含鉑方案化療以及至少一種其他療法的小細胞肺癌,目前國內尚未獲批此適應證,可在與患者充分溝通的情況下使用。用法爲240mg固定劑量,每2週一次,30分鐘輸注。

3.2.1.15 十五、帕博利珠單抗Pembrolizumab

製劑與規格注射液:100mg(4ml)/瓶

適應證:

1.帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療藥適用於EGFR基因突變陰性和ALK陰性的轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療。

2.帕博利珠單抗適用於由國家藥品監督管理局批准的檢測評估爲PD-L1腫瘤比例分數(TPS)≥1%的EGFR基因突變陰性和ALK陰性的局部晚期或轉移性NSCLC一線單藥治療。

3.帕博利珠單抗聯合卡鉑紫杉醇適用於轉移性鱗狀NSCLC患者的一線治療。

合理用藥要點:

1.只要觀察到臨牀獲益,應繼續使用帕博利珠單抗治療至疾病進展或發生不可接受的毒性,有可能觀察到非典型反應(例如,治療最初幾個月內腫瘤出現暫時增大或出現新的小病竈,隨後腫瘤縮小)。如果患者臨牀症狀穩定,即使有疾病進展的初步證據,但基於總體臨牀獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。

2.帕博利珠單抗經國家藥品監督管理局獲批的首個一線肺癌適應證是基於全球Ⅲ期臨牀研究KEYNOTE-189研究結果,在中國獲批的肺癌適應劑量是200mg固定劑量,通過靜脈注射給藥,每3週一次,每次持續至少30分鐘。

3.在使用本品之前應避免使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑,因爲這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥後,可使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導性不良反應

4.根據個體患者安全性耐受性,可能需要暫停給藥或停藥,不建議增加或減少劑量

5.發生4級或複發性3級不良反應,雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應,應永久性停用帕博利珠單抗。

6.老年患者(≥65歲)無需調整劑量

7.輕中度腎功能損傷患者無需調整劑量,重度腎功能損傷患者的數據有限。

8.輕度肝功能損傷患者無需調整劑量,尚未在中重度肝功能損傷患者中進行本品的相關研究。

9.帕博利珠單抗可引起免疫相關不良反應。因爲不良反應可能在帕博利珠單抗治療期間或帕博利珠單抗治療停止後的任何時間發生,應持續進行患者監測(至少至末次給藥後5個月)。

10.對於疑似免疫相關不良反應,應進行充分的評估確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度,應暫時停用帕博利珠單抗,並應用糖皮質激素治療。當免疫相關不良反應改善至≤1級時,需至少一個月的時間逐步減少糖皮質激素的用量直至停藥。基於有限的臨牀研究數據,發生糖皮質激素無法控制免疫相關不良反應時可以考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應保持在≤1級,且糖皮質激素劑量已降至每天≤10mg潑尼松或等效劑量,則可在最後一次帕博利珠單抗給藥後12周內重新開始帕博利珠單抗治療。

11.在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療期間,不可重新使用帕博利珠單抗治療。

12.如果出現任何重度、復發的免疫相關不良反應以及任何危及生命免疫相關不良反應,必須永久停止帕博利珠單抗治療。

13.帕博利珠單抗是一種人單克隆抗體,因單克隆抗體不經CYP450或其他藥物代謝代謝,因此,合併使用的藥物對這些酶的抑制或誘導作用預期不會影響帕博利珠單抗的藥代動力學性質。

14.美國FDA、歐盟EMA和日本PMDA批准帕博利珠單抗的適應證還包括:在排除EGFR或ALK陽性基礎上,用於PD-L1表達≥1%的晚期NSCLC二線單藥治療。美國FDA批准帕博利珠單抗單藥適用於經鉑類爲基礎的化療方案以及至少一種其他療法治療失敗的晚期小細胞肺癌患者(即三線及三線以上的治療)。美國FDA還批准帕博利珠單抗單藥用於治療成人和兒童不可切除或轉移性MSI-H或錯配修復缺陷的實體瘤以及腫瘤突變負荷高(TMB-H)的無法切除或轉移性實體瘤(包括小細胞肺癌)。美國FDA批准的用法除每次200mg、每3週一次之外,還包括每次400mg,每6週一次。目前國內尚未獲批這些適應證,可在與患者充分溝通的情況下、按照FDA批准的用法正確使用。

3.2.1.16 十六、度伐利尤單抗 Durvalumab

製劑與規格注射液:120mg(2.4ml)/瓶、500mg(10ml)/瓶

適應證:度伐利尤單抗適用於在接受鉑類藥物爲基礎的化療同步放療後未出現疾病進展的不可切除、Ⅲ期NSCLC患者的治療。

合理用藥要點:

1.度伐利尤單抗的使用方法是10mg/kg,靜脈注射給藥,每2週一次,每次輸注需超過60分鐘,直至出現疾病進展或不能耐受的毒性。最長使用不超過12個月。

2.對於疑似免疫相關不良反應,應進行充分的評估確認病因或排除其他病因。根據免疫相關不良反應的類型和嚴重程度,暫停給藥或永久停藥,不建議增加或減少劑量

3.尚未確立度伐利尤單抗在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性。老年患者(≥65歲)、輕度肝功能損傷患者、輕度和中度腎功能損傷患者,均無需進行劑量調整。在中重度肝功能損傷患者、重度腎功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立,如經醫師評估使用本品預期獲益大於風險,需在醫師指導下謹慎使用。

4.美國FDA還批准了度伐利尤單抗聯合依託泊苷/卡鉑順鉑用於廣泛期小細胞肺癌的一線治療,目前國內尚未獲批此適應證,可在與患者充分溝通的情況下使用。用法爲1500mg固定劑量,與依託泊苷/卡鉑順鉑聯用時,應首先給予度伐利尤單抗,每3週一次;與化療聯用結束後每4週一次,單藥維持至疾病進展。

3.2.1.17 十七、卡瑞利珠單抗Camrelizumab

製劑與規格針劑:200mg/瓶

適應證:卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和卡鉑適用於EGFR基因突變陰性和ALK陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗NSCLC的一線治療。

合理用藥要點:

1.用藥前必須明確診斷爲EGFR突變陰性和ALK陰性的非鱗NSCLC。

2.應該按照相關疾病指南,治療前做基線評估,治療期間定期監測治療反應毒性

3.本品採用靜脈輸注的方式給藥,靜脈輸注的推薦劑量爲200mg,每次持續30~60分鐘,每3周給藥一次,直至疾病進展或出現不可接受的毒性。當卡瑞利珠單抗聯合化療給藥時,應首先給予卡瑞利珠單抗靜脈滴注,間隔至少30分鐘後再給予化療。

4.有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕,即使有疾病進展的初步證據,基於總體臨牀獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。

5.如出現免疫相關不良反應,根據個體患者安全性耐受性,可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關暫停給藥和永久停藥的指南,詳見附表1所述。

6.目前本品尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數據,中重度肝功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患者應在醫師指導下慎用本品,如需使用,無需進行劑量調整。

7.目前本品尚無針對中重度腎功能損傷患者的研究數據,中重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕度腎功能損傷患者應在醫師指導下慎用本品,如需使用,無需進行劑量調整。

8.本品尚無在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數據。

9.本品在≥65歲的老年患者中應用數據有限,建議在醫師的指導下慎用,如需使用,無需進行劑量調整。

10.不建議在妊娠期間使用本品治療。

11.因可能干擾本品藥效學活性,應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果爲了治療免疫相關不良反應,可在開始本品治療後使用全身糖皮質激素及其他免疫抑制劑

12.反應毛細血管增生症的處理:在接受本品治療的患者中,共731例(74.1%)發生反應毛細血管增生症。反應毛細血管增生症,大多發生在體表皮膚,少數可見於口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼瞼結膜發生皮膚反應毛細血管增生,初始多表現爲體表鮮紅色點狀物,直徑≤2mm,隨着用藥次數增加,病變範圍可逐漸增大,多爲結節狀,也有斑片狀,顏色鮮紅或暗紅,需觀察臨牀症狀和體徵,可按照附表2分級標準和治療建議進行處理。

患者出現該不良反應時,應避免抓撓或摩擦,易摩擦部位可用紗布保護以避免出血,同時應聯繫主管醫師,獲得恰當的處理建議。破潰出血者可採用局部壓迫止血,或採取如激光或手術切除等局部治療;併發感染者應給予抗感染治療。反應毛細血管增生症可能在皮膚以外的其他組織發生(包括內臟器官),必要時進行相應的醫學檢查,如大便潛血、內窺鏡影像檢查(具體相關內容詳見《反應毛細血管增生症信息收集及風險管理計劃》)。

3.2.1.18 十八、阿替利珠單抗 Atezolizumab

製劑與規格注射液:1200mg(20ml)/瓶

適應證:阿替利珠單抗與卡鉑依託泊苷聯合用於廣泛期小細胞肺癌患者的一線治療。

合理用藥要點:

1.阿替利珠單抗的用法是固定劑量1200mg,通過靜脈注射給藥,誘導期聯合卡鉑依託泊苷方案每3週一次,治療4個週期後進入無化療的維持期;首次給藥至少持續60分鐘,後續可至少30分鐘。

2.患者可接受阿替利珠單抗治療直至無臨牀獲益或出現不可接受的毒性。如果患者臨牀症狀穩定,即使有疾病進展的初步證據,但基於總體臨牀獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療。應對疾病進展後繼續使用阿替利珠單抗 治療的患者開展密切監測,4~8周內重複腫瘤療效評估

3.對於疑似免疫相關不良反應,應進行充分的評估     以確認病因或排除其他病因。根據免疫相關不良反應的類型和嚴重程度,可能需要暫停給藥或永久停藥,不建議增加或減少劑量,詳見附表1。

4.在使用本品之前應儘量避免使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑,因爲這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥後,可使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療免疫相關不良反應。在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療期間,不建議重新使用阿替利珠單抗治療。

5.尚未確立阿替利珠單抗在18歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性。老年患者(≥65歲)、輕度肝功能損傷患者、輕度和中度腎功能損傷患者,無需調整劑量。在中重度肝功能損傷患者、重度腎功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立,如經醫師評估使用本品預期獲益大於風險,需在醫師指導下謹慎使用。

6.美國FDA批准阿替利珠單抗的適應證還包括:尿路上皮癌、NSCLC、三陰乳腺癌。目前國內尚未獲批這些適應證,可在與患者充分溝通的情況下、按照每個瘤腫批准的用法正確使用。

3.2.1.19 十九、依維莫司Everolimus

製劑與規格片劑:2.5mg、5mg、10mg

適應證:無法手術切除的、局部晚期或轉移性的、分化良好的、進展期非功能性胃腸道或肺源神經內分泌腫瘤成人患者

合理用藥要點:

1.本品的推薦劑量爲10mg每日一次口服給藥,在每天同一時間服用。

2.用一杯水整片送服本品片劑,不應咀嚼或壓碎。對於無法吞嚥片劑患者,用藥前將本品片劑放入一杯水中(約30ml)輕輕攪拌至完全溶解(大約需要7分鐘)後立即服用。用相同容量的水清洗水杯並將清洗液全部服用,以確保服用了完整劑量

3.只要存在臨牀獲益就應持續治療,或使用至出現不能耐受的毒性反應時。

4.在腎功能損傷患者中沒有進行本品臨牀研究。預期功能損傷不會影響藥物暴露,在腎功能損傷患者中不推薦調整依維莫司劑量

5.本品具有免疫抑制性,在開始本品治療前應徹底治療已經存在的侵入性真菌感染

6.對本品有效成份、其他雷帕黴素衍生物或本品中任何輔料過敏者禁用。在使用依維莫司和其他雷帕黴素衍生物患者中已觀察到的過敏反應表現包括但不限於:過敏、呼吸困難、潮紅、胸痛血管性水腫(例如,伴或不伴呼吸功能不全的氣道舌腫脹)。

7.口腔炎包括口腔潰瘍口腔黏膜炎。在臨牀試驗中,發生率爲44%~86%,4%~9%的患者報告了3級或4級口腔炎。口腔炎大部分在治療的前8周內發生。如果發生口腔炎,建議使用局部治療

8.避免聯用CYP3A4強效抑制劑和誘導劑以及P-gp抑制劑。

3.2.2 消化系統腫瘤用藥

3.2.2.1 一、索拉非尼 Sorafenib

製劑與規格片劑:200mg

適應證:治療無法手術或遠處轉移的肝細胞癌。

合理用藥要點:

1.用藥期間最常見的不良反應腹瀉乏力、脫髮、感染、手足皮膚反應、皮疹。

2.推薦服用劑量爲每次0.4g,每日兩次,空腹或伴低脂、中脂飲食服用,必須整片吞服,如果漏服或嘔吐同一天內不得補服。對疑似不良反應的處理包括暫停或減少用量,如需減少劑量,索拉非尼的劑量減爲每日一次,每次0.4g,口服。

3.與通過UGT1A1途徑代謝/清除的藥物(如伊立替康、多西他賽)聯合應用時需謹慎。與華法林合用時應定期檢測INR值。

4.目前缺乏在晚期肝細胞患者中索拉非尼與介入治療如肝動脈栓塞化療(TACE)比較隨機對照臨牀研究數據,因此尚不能明確本品相對介入治療的優劣,也不能明確對既往接受過介入治療後患者使用索拉非尼是否有益。

5.TACTICS研究(NCT01217034)證實首次TACE聯合索拉非尼較索拉非尼組獲益更佳。

3.2.2.2 二、瑞戈非尼 Regorafenib

製劑與規格片劑:40mg

適應證:

1.既往接受過索拉非尼治療的肝細胞患者

2.既往接受過伊馬替尼及舒尼替尼治療的局部晚期的、無法手術切除的或轉移性胃腸間質瘤患者

3.既往接受過氟尿嘧啶奧沙利鉑和伊立替康爲基礎的化療,以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療(RAS野生型)的轉移結直腸癌患者

合理用藥要點:

1.用藥前無需進行基因檢測

2.藥品說明書推薦劑量爲160mg口服,每日一次,建議與食物同服,用藥3周停藥1周。基於個人的安全及耐受性考慮,可能需要中斷或降低劑量,也可以考慮採用80~120mg起始劑量逐漸遞增。必須整片吞服,如果漏服或嘔吐同一天內不得補服。

3.亞洲人羣最常見不良反應爲手足皮膚反應、肝功能異常(高膽紅素血癥、丙氨酸氨基轉移酶升高、門冬氨酸氨基轉移酶升高)和高血壓,同時,還要注意疼痛乏力腹瀉、食慾下降及進食減少等不良反應;最嚴重的不良反應爲重度肝功能損傷出血、胃腸道穿孔感染;有血栓、栓塞病史者應謹慎使用。

4.對瑞戈非尼任一活性物質或輔料超敏反應患者禁用。

5.避免聯用CYP3A4強效抑制劑和誘導劑,聯用伊立替康可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。

3.2.2.3 三、侖伐替尼 Lenvatinib

製劑與規格膠囊:4mg、10mg

適應證:既往未接受過全身系統治療的不可切除的肝細胞患者

合理用藥要點:

1.用藥期間最常見的不良反應高血壓、疲乏、腹瀉、食慾下降、體重降低、關節痛/肌痛、腹痛、掌跖紅腫綜合徵、蛋白尿、出血事件、發音困難、甲狀腺功能減退症噁心,嚴重的不良反應包括肝衰竭、腦出血呼吸衰竭

2.與甲狀腺癌腎癌不同,侖伐替尼在肝癌藥代動力學在臨牀上受到體重的顯著影響:對於體重<60kg的患者,推薦日劑量爲8mg,每日一次;對於體重>60kg的患者,推薦日劑量爲12mg,每日一次。

3.侖伐替尼應在每天固定時間服用,空腹或與食物同服均可。如果患者遺漏一次用藥且無法在12小時內服用,無需補服,應按常規用藥時間進行下一次服藥。

3.2.2.4 四、卡瑞利珠單抗Camrelizumab

製劑與規格針劑:200mg/瓶

適應證:

1.既往接受過一線化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移食管鱗癌患者治療。

2.既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞患者的治療。

合理用藥要點:

1.本品採用靜脈輸注的方式給藥,靜脈輸注的推薦劑量爲200mg,每2周或3周給藥一次,直至疾病進展或出現不可接受的毒性

2.只要觀察到臨牀獲益,應繼續卡瑞利珠單抗治療,直至患者不能耐受,有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕,即使考慮有疾病進展的可能,但基於總體臨牀獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。

3.根據患者個體安全性耐受性的程度不同,可暫停給藥或停藥,不建議劑量調整。

4.發生4級或複發性3級不良反應,雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應,應永久性停用卡瑞利珠單抗。

5.本品在≥65歲的老年患者中應用數據有限,建議在醫師的指導下慎用,如需使用,無需進行劑量調整。不建議在妊娠期間使用本品治療。目前本品尚無針對中重度腎功能損傷患者的研究數據,中重度腎功能損傷患者不推薦使用,輕度腎功能損傷患者應在醫師指導下慎用本品,如需使用,無需進行劑量調整。目前本品尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數據,中重度肝功能損傷患者不推薦使用,輕度肝功能損傷患者無需進行劑量調整。

6.在使用本品之前應避免使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑,因爲這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥後,可使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導性不良反應

7.如出現免疫相關不良反應,根據個體患者安全性耐受性,可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關暫停給藥和永久停藥的指南,請參考本指導原則附表1免疫相關不良反應藥物調整方案。

8.反應毛細血管增生症的處理:在接受本品治療的患者中,70%~80%發生反應毛細血管增生症。反應毛細血管增生症,大多發生在體表皮膚,少數可見於口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼瞼結膜發生皮膚反應毛細血管增生症,初始多表現爲體表鮮紅色點狀物,直徑≤2mm,隨着用藥次數增加,病變範圍可逐漸增大,多爲結節狀,也有斑片狀,顏色鮮紅或暗紅,需觀察臨牀症狀和體徵,可按照附表2反應毛細血管增生症分級標準和治療建議進行處理。

患者出現該不良反應時,應避免抓撓或摩擦,易摩擦部位可用紗布保護以避免出血,同時應聯繫主管醫師,獲得恰當的處理建議。破潰出血者可採用局部壓迫止血,或採取如激光或手術切除等局部治療;併發感染者應給予抗感染治療。反應毛細血管增生症可能在皮膚以外的其他組織發生(包括瞼結膜內外眥、口腔黏膜、咽喉等黏膜或其他臟器),應根據自查症狀和體徵,必要時進行相應的醫學檢查,如大便潛血、內窺鏡影像檢查(具體相關內容詳見《反應毛細血管增生症信息收集及風險管理計劃》)。

9.卡瑞利珠單抗是一種人單克隆抗體,因單克隆抗體不經CYP450或其他藥物代謝代謝,因此,合併使用的藥物對這些酶的抑制或誘導作用預期不會影響卡瑞利珠單抗的藥代動力學性質。

3.2.2.5 五、帕博利珠單抗 Pembrolizumab

製劑與規格注射液:100mg(4ml)/瓶

適應證:由國家藥品監督管理局批准的檢測評估爲PD-L1綜合陽性評分(CPS)≥10、既往一線全身治療失敗的局部晚期或轉移食管鱗狀細胞癌

合理用藥要點:

1.帕博利珠單抗基於KEYNOTE-181研究結果,獲批的劑量是200mg固定劑量,通過靜脈注射給藥,每3週一次,每次持續至少30分鐘。

2.只要觀察到臨牀獲益,應繼續帕博利珠單抗治療,直至患者不能耐受,有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定,即使考慮有疾病進展的可能,但基於總體臨牀獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。

3.根據個體患者安全性耐受性,可能需要暫停給藥或停藥,不建議增加或減少劑量

4.發生4級或複發性3級不良反應,雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應,應永久性停用帕博利珠單抗。

5.老年患者(≥65歲)無需調整劑量。輕中度腎功能損傷患者無需調整劑量,重度腎功能損傷患者的數據有限。輕度肝功能損傷患者無需調整劑量,尚未在中重度肝功能損傷患者中進行本品的相關研究。

6.在使用本品之前應避免使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑,因爲這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥後,可使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導性不良反應。在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療期間,不可重新使用帕博利珠單抗治療。

7.帕博利珠單抗可引起免疫相關不良反應。因爲不良反應可能在帕博利珠單抗治療期間或帕博利珠單抗治療停止後的任何時間發生,應持續進行患者監測(至少至末次給藥後5個月)。

8.對於疑似免疫相關不良反應,應進行充分的評估確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度,應暫時停用帕博利珠單抗,並應用糖皮質激素治療。當免疫相關不良反應改善至≤1級時,需逐步減量至停藥。基於有限的臨牀研究數據,發生糖皮質激素無法控制免疫相關不良反應時可以考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應保持在≤1級,且糖皮質激素劑量已降至每天≤10mg潑尼松或等效劑量,則可在最後一次帕博利珠單抗給藥後12周內重新開始帕博利珠單抗治療。

9.如果出現任何重度、復發的免疫相關不良反應以及任何危及生命免疫相關不良反應,必須永久停止帕博利珠單抗治療。

10.帕博利珠單抗是一種人單克隆抗體,因單克隆抗體不經CYP450或其他藥物代謝代謝,因此,合併使用的藥物對這些酶的抑制或誘導作用預期不會影響帕博利珠單抗的藥代動力學性質。

3.2.2.6 六、曲妥珠單抗 Trastuzumab

製劑與規格注射劑:440mg(20ml)/瓶

適應證:本品聯合卡培他濱或氟尿嘧啶順鉑適用於既往未接受過針對轉移性疾病治療的HER2陽性的轉移胃腺癌或胃食管交界腺癌患者,對於順鉑氟尿嘧啶類進展,而未使用過曲妥珠單抗的HER2陽性的轉移胃癌患者,可以考慮曲妥珠單抗聯合其他有效的化療藥物治療;曲妥珠單抗只能用於HER2陽性的轉移胃癌患者,HER2陽性的定義爲使用已驗證檢測方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+結果。

合理用藥要點:

1.在本品治療前,應進行HER2檢測,相關檢測應使用國家藥品監督管理局批准的檢測方法

2.曲妥珠單抗開始治療前應進行左室射血分數(LVEF)的檢測,治療期間須經常密切監測LVEF。LVEF較治療前絕對數值下降≥16%,或LVEF低於該檢測中心正常範圍並且LVEF 較治療前絕對數值下降≥10%,需應停止曲妥珠單抗治療至少4周,並每4周檢測1次LVEF。4~8周內LVEF回升至正常範圍或LVEF較治療前絕對數值下降≤15%,可恢復使用曲妥珠單抗。LVEF持續下降(>8 周),或者3次以上因心臟毒性而停止曲妥珠單抗治療,應永久停止使用曲妥珠單抗。

3.胃癌治療過程中患者出現充血性心力衰竭、左心室功能明顯下降、嚴重的輸注反應和肺部反應時,要中斷或停止曲妥珠單抗的治療。

3.2.2.7 七、阿帕替尼 Apatinib

製劑與規格片劑:0.25g、0.375g、0.425g

適應證:既往至少接受過2種系統化療後進展或復發的晚期胃腺癌或胃食管結合部腺癌患者,且患者接受阿帕替尼治療時一般狀況良好。

合理用藥要點:

1.藥品說明書推薦劑量爲850mg,每日一次。對於體力狀態評分ECOG≥2、四線化療以後、胃部原發癌竈沒有切除、骨髓功能儲備差、年老體弱或瘦小的女性患者,爲了確保患者安全性和提高依從性,可以適當降低起始劑量,先從250mg開始服藥,服用1~2周後再酌情增加劑量

2.使用過程中出現3~4級不良反應時,建議暫停用藥,並對症處理,待症狀緩解恢復到1級以內,隨後降低劑量服用。

3.用藥期間必須特別關注血壓升高、蛋白尿、手足皮膚反應出血心臟毒性肝臟毒性不良反應

4.慎與延長QT間期的藥物同時使用。

3.2.2.8 八、納武利尤單抗 Nivolumab

製劑與規格注射液:40mg(4ml)/瓶、100mg(10ml)/瓶

適應:既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或複發性胃或胃食管連接部腺癌患者

合理用藥要點:

1.納武利尤單抗基於ATTRACTION-2研究,獲批的劑量是3mg/kg,每2週一次,60分鐘輸注。

2.只要觀察到臨牀獲益,應繼續納武利尤單抗治療,直至患者不能耐受,有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕,即使考慮有疾病進展的可能,但基於總體臨牀獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。

3.根據個體患者安全性耐受性,可暫停給藥或停藥,不建議增加或減少劑量

4.發生4級或複發性3級不良反應,雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應,應永久性停用納武利尤單抗。

5.老年患者(≥65歲)無需調整劑量。輕中度腎功能損傷患者無需調整劑量,重度腎功能損傷患者的數據有限。輕中度肝功能損傷患者無需調整劑量,沒有對重度肝功能損傷患者進行本品的相關研究,重度(總膽紅素、ALT或AST>3倍正常值上限)肝功能損傷患者慎用本品。

6.在使用本品之前應避免使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑,因爲這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥後,可使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導性不良反應

7.納武利尤單抗可引起免疫相關不良反應。因爲不良反應可能在納武利尤單抗治療期間或納武利尤單抗治療停止後的任何時間發生,應持續進行患者監測(至少至末次給藥後5個月)。

8.對於疑似免疫相關不良反應,應進行充分的評估確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度,應暫停納武利尤單抗治療並給予糖皮質激素。若使用糖皮質激素免疫抑制療法治療不良反應症狀改善後,需逐漸減量至停藥,快速減量可能引起不良反應惡化或復發。如果雖使用了糖皮質激素但仍惡化或無改善,則應增加非糖皮質激素免疫抑制劑治療。

9.在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療期間,不可重新使用納武利尤單抗治療。

10.如果出現任何重度、復發的免疫相關不良反應以及任何危及生命免疫相關不良反應,必須永久停止納武利尤單抗治療。

11.納武利尤單抗是一種人單克隆抗體,因單克隆抗體不經CYP450或其他藥物代謝代謝,因此,合併使用的藥物對這些酶的抑制或誘導作用預期不會影響納武利尤單抗的藥代動力學性質。

3.2.2.9 九、伊馬替尼 Imatinib

製劑與規格(1)片劑:100mg、400mg;(2)膠囊:50mg、100mg

適應證:

1.用於治療不能切除和/或發生轉移的胃腸間質瘤成人患者

2.用於C-Kit(CD117)陽性胃腸間質瘤手術切除後具有明顯復發風險的成人患者的輔助治療。

合理用藥要點:

1.用藥期間必須注意常見的不良反應,例如:體液瀦留、噁心腹瀉、皮疹、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血疼痛性肌痙攣以及肝功能損傷

2.密切關注肝功能

3.治療後若未能獲得滿意療效,如果沒有嚴重藥物不良反應劑量可增加到每天0.6~0.8g;若患者本藥持續獲益,可持續接受本藥治療。

4.對於潛在可切除的胃腸間質瘤患者,伊馬替尼新輔助治療也可令患者獲益。

5.本品是CYP3A4的底物,同時給予CYP3A4誘導劑後伊馬替尼的血漿濃度降低,從而導致療效減低,應避免伊馬替尼與CYP3A4誘導劑同時服用。

6.伊馬替尼應在進餐時服用,並飲一大杯水。使用膠囊劑型時,對於不能吞嚥膠囊的患者(包括兒童),可以將膠囊內藥物分散於水或蘋果汁中。使用片劑時,可以將藥片分散於不含氣體的水或蘋果汁中(100mg片約用50ml,400mg約用200ml)。應攪拌混懸液,一旦藥片崩解完全應立即服用。(2)如果接受伊馬替尼治療過程中出現嚴重非血液學不良反應(如嚴重體液瀦留),應停藥,直到不良反應消失,然後再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。(3)對於3歲以上兒童使用伊馬替尼的研究,主要來自國外兒童研究數據,中國兒童人羣用藥安全有效性數據有限。尚無3歲以下兒童用藥經驗。(4)已有報告顯示接受伊馬替尼的兒童和青春前期青少年出現發育遲緩。暫不知伊馬替尼延長治療對兒童發育的長期影響。因此,建議對使用伊馬替尼的兒童發育情況進行密切監測

3.2.2.10 十、舒尼替尼 Sunitinib

製劑與規格膠囊:12.5mg、25mg、37.5mg、50mg

適應證:

1.伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤患者

2.不可切除的、轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤成年患者

合理用藥要點:

1.每日推薦最高劑量50mg,服藥4周、停藥2周,與進食無相關性;若必須與CYP3A4抑制劑聯合使用,劑量可減至37.5mg;若必須與CYP3A4誘導劑聯合使用,最大劑量不超過87.5mg。

2.用藥期間必須注意常見的不良反應,例如:白細胞減少、腹瀉乏力、手足綜合徵;潛在嚴重的不良反應爲肝毒性、左心室功能障礙、QT間期延長、出血高血壓甲狀腺功能不全。

3.若出現充血性心力衰竭的臨牀表現,建議停藥;無充血性心力衰竭臨牀證據但射血分數<50%以及射血分數低於基線20%的患者也應停藥和/或減量。

4.可延長QT間期,且呈劑量依賴性。應慎用於已知有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或有相應基礎心臟疾病、心動過緩和電解質紊亂的患者

5.使用期間如果發生嚴重高血壓,應暫停使用,直至高血壓得到控制

6.本品具有肝毒性,可能導致肝臟衰竭或死亡。已在臨牀研究中觀察到肝臟衰竭的發生發生率<1%)。在治療開始前、每個治療週期、以及臨牀需要時應監測功能(ALT,AST,膽紅素)。當出現3級或4級藥物相關的肝功能不良反應中斷用藥,若無法恢復應終止治療。

3.2.2.11 十一、依維莫司 Everolimus

製劑與規格片劑:2.5mg、5mg、10mg

適應證:不可切除的、局部晩期或轉移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)進展期胰腺神經內分泌瘤成人患者。無法手術切除的、局部晩期或轉移性的、分化良好的、進展期非功能性胃腸道或肺源神經內分泌腫瘤(NET)成人患者

合理用藥要點:

1.用藥期間必須注意常見的不良反應,包括口腔炎、皮疹、疲勞、腹瀉感染噁心、食慾下降、貧血味覺障礙、周圍水腫、高血糖頭痛

2.非感染肺炎是雷帕黴素衍生物(包括本品)的類效應。對本品有效成分、其他雷帕黴素衍生物或本品中任何輔料過敏者禁用。使用依維莫司和其他雷帕黴素衍生物患者中觀察到的過敏反應表現包括但不限於:呼吸困難、潮紅、胸痛血管性水腫(例如:伴或不伴呼吸功能不全的氣道舌腫脹)。

3.同時使用血管緊張素轉換酶抑制劑的患者,可能發生血管性水腫風險升高。

4.在本品治療期間應避免接種活疫苗,例如流感、麻疹腮腺炎、風疹、口服脊髓灰質炎卡介苗黃熱病水痘和TY21a傷寒疫苗等,避免與接種過活疫苗的人密切接觸

5.對所有患者都應逬行常規的依維莫司全血谷濃度監測。≥65歲老年患者用藥的死亡率及發生嚴重不良反應而終止治療的發生率明顯增高。因此,老年患者使用依維莫司,必須監測不良反應發生,並且及時調整用藥劑量

6.應避免合併使用強效CYP3A4或P-糖蛋白抑制劑、CYP3A4強效誘導劑。

3.2.2.12 十二、西妥昔單抗Cetuximab

製劑與規格注射液:100mg(20ml)/瓶

適應證:用於治療RAS、BRAF基因野生型的轉移結直腸癌:與FOLFOX或FOLFIRI方案聯合用於一線治療;與伊立替康聯合用於經含伊立替康治療失敗後的患者

合理用藥要點:

1.用藥前必須使用經過驗證方法檢測RAS基因狀態,RAS基因野生型是接受西妥昔單抗治療的先決條件,本品不用於治療RAS基因突變型或RAS狀態不明的患者

2.轉化性治療:結直腸癌患者合併肝轉移和/或肺轉移,潛在可切除,可選擇西妥昔單抗聯合化療(RAS野生型)。

3.姑息治療轉移結直腸癌患者(RAS野生型)一、二線治療,尤其是左半腸癌患者,可選擇西妥昔單抗+化療。對一、二線治療中沒有使用西妥昔單抗的患者(RAS野生型),可選擇西妥昔單抗聯合伊立替康化療。

4.如果初始使用西妥昔單抗治療有效(CR/PR/SD),進展後接受不含西妥昔單抗的二線或後線治療並再次發生進展時,如RAS基因仍爲野生型,可考慮西妥昔單抗聯合伊立替康進行再挑戰治療。

5.本品常可引起不同程度的皮膚毒性反應,主要表現爲痤瘡樣皮疹,此類患者用藥期間應注意避光。輕中度皮膚毒性反應無需調整劑量發生重度皮膚毒性反應者,應酌情減量。

6.嚴重的輸液反應發生率爲3%,致死率低於0.1%。其中90%發生於第一次使用時,以突發性氣道梗阻、蕁麻疹低血壓爲特徵。首次滴注本品之前,患者必須接受抗組胺藥物和糖皮質激素藥物的治療,建議在隨後每次使用本品之前都對患者進行這種治療。

7.僅對肝腎功能正常的患者血清肌酐≤正常值上限的1.5倍,轉氨酶≤正常值上限的5倍,膽紅素≤正常值上限的1.5倍)進行過本品的相關研究。

8.本品應儲存在2~8℃,禁止冷凍,開啓後應立即使用。

3.2.2.13 十三、貝伐珠單抗 Bevacizumab

製劑與規格注射液:100mg(4ml)/瓶

適應證:

1.轉移結直腸癌

2.貝伐珠單抗聯合以氟尿嘧啶爲基礎的化療適用於轉移結直腸癌患者的治療。

合理用藥要點:

1.轉移結直腸癌患者的一、二線治療,可選擇貝伐珠單抗+化療。

2.一線接受含貝伐珠單抗方案治療疾病控制後,隨後給予貝伐珠單抗+氟尿嘧啶藥物維持直至疾病進展。

3.一線使用貝伐珠單抗治療疾病進展的患者,二線轉換化療方案後可繼續聯用貝伐珠單抗治療直至疾病再次進展。

4.轉移結直腸癌貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量爲:聯合化療方案時,5mg/kg體重,每兩週給藥一次,或7.5mg/kg體重,每3周給藥一次。不推薦降低貝伐珠單抗的使用劑量

5.貝伐珠單抗稀釋後採用靜脈輸注的方式給藥,首次靜脈輸注時間需持續90分鐘。如果第一次輸注耐受性良好,則第二次輸注的時間可以縮短到60分鐘。如果患者對60分鐘的輸注也具有良好的耐受性,那麼隨後進行的所有輸注都可以用30分鐘的時間完成。貝伐珠單抗不能採用靜脈內推注或快速注射。

6.在老年患者中應用時不需要進行劑量調整。

7.出現以下情況,停止使用貝伐珠單抗:胃腸道嚴重不良反應(胃腸道穿孔、胃腸道瘻形成、腹腔膿腫),涉及到內臟瘻形成;嚴重出血(例如需要干預治療);嚴重動脈血栓事件高血壓危象高血壓腦病;可逆性後部白質腦病綜合徵腎病綜合徵;危及生命(4級)的靜脈血栓栓塞事件

8.如果出現以下狀況,需暫停使用貝伐珠單抗:擇期手術前4周;藥物控制不良的嚴重高血壓;中度到重度的蛋白尿需要進一步評估;嚴重輸液反應需要干預治療的傷口裂開以及傷口癒合併發症(暫停用藥至傷口完全癒合)。

9.不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖葡萄糖溶液同時或混合給藥。

10.貝伐珠單抗配製,用0.9%的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應該保持在1.4~16.5mg/ml之間。

11.貝伐珠單抗禁止冷凍儲存,禁止搖動。應避光,2~8℃在原包裝中儲存和運輸。

12.在2~30℃條件下,0.9%的氯化鈉溶液中,貝伐珠單抗在使用過程中的化學和物理穩定性可以保持48個小時。產品無菌條件下配製後在2~8℃條件下的儲存時間不宜超過24小時。

3.2.2.14 十四、呋喹替尼 Fruquintinib

製劑與規格硬膠囊劑:1mg、5mg

適應:本品單藥適用於既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康爲基礎的化療,以及既往接受過或不適合接受VEGF治療、EGFR治療(RAS野生型)的轉移結直腸癌(mCRC)患者

合理用藥要點:

1.用藥前無需進行基因檢測

2.推薦劑量爲每次5mg,每日一次;連續服藥3周,隨後停藥1周(每4周爲一個治療週期)。持續按治療週期服藥,直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。呋喹替尼可與食物同服或空腹口服,需整粒吞服。建議每日同一時段服藥,如果服藥後患者嘔吐,無需補服;漏服劑量,不應在次日加服,應按常規服用下一次處方劑量

3.中國人羣常見的不良反應發生率≥20%)爲高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、發聲困難、出血轉氨酶升高、甲狀腺功能檢查異常、腹痛/腹部不適、口腔黏膜炎、疲乏/乏力腹瀉感染、血膽紅素升高以及食慾下降。目前尚未有藥物性肝功能損傷的報告。

4.嚴重活動出血活動消化性潰瘍、未癒合的胃腸穿孔消化道瘻患者禁用。重度肝腎功能損傷患者禁用。妊娠哺乳期婦女禁用。

5.對本品任何成分過敏者禁用。

6.目前尚無本品藥物相互作用的臨牀資料。

3.2.3 血液腫瘤用藥

3.2.3.1 一、伊馬替尼 Imatinib

製劑與規格(1)片劑:100mg、400mg;(2)膠囊:50mg、100mg

適應證:用於治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急變期;聯合化療治療新診斷的費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)的兒童患者;用於治療復發的或難治的費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)的成人患者;用於治療嗜酸粒細胞增多綜合徵(HES)和/或慢性嗜酸粒細胞白血病(CEL)伴有FIP1L1-PDGFRα融合基因的成年患者;用於治療骨髓增生異常綜合徵/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生長因子受體(PDGFR)基因重排的成年患者

合理用藥要點:

1.用藥前必須明確診斷費城染色體陽性或BCR-ABL陽性的慢性髓性白血病急性淋巴細胞白血病,或伴有PDGFR基因重排的髓系增殖性腫瘤

2.應當按照相關疾病指南,治療前做基線評估,治療期間定期監測血液學細胞遺傳學分子生物學反應

3.根據不同疾病種類和分期,選擇初始治療劑量,治療中根據療效和不良反應調整劑量

4.常見不良事件(>10%)爲中性粒細胞減少、血小板減少、貧血頭痛消化不良、水腫體重增加、噁心嘔吐肌肉痙攣、肌肉骨骼痛、腹瀉、皮疹、疲勞和腹痛

5.治療期間因毒性不可耐受或耐藥時,可選擇二代藥物替換。

6.伊馬替尼用於成人初治Ph+急性淋巴細胞白血病(全球其他國家已批准的適應證)。

7.本品是CYP3A4的底物,同時給予CYP3A4誘導劑後伊馬替尼的血漿濃度降低,從而導致療效減低,應避免伊馬替尼與CYP3A4誘導劑同時服用。

8.伊馬替尼應在進餐時服用,並飲一大杯水。使用膠囊劑型時,對於不能吞嚥膠囊的患者(包括兒童),可以將膠囊內藥物分散於水或蘋果汁中。使用片劑時,可以將藥片分散於不含氣體的水或蘋果汁中(100mg片約用50ml,400mg約用200ml)。應攪拌混懸液,一旦藥片崩解完全應立即服用。(2)如果接受伊馬替尼治療過程中出現嚴重非血液學不良反應(如嚴重體液瀦留),應停藥,直到不良反應消失,然後再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。(3)對於3歲以上兒童使用伊馬替尼的研究,主要來自國外兒童研究數據,中國兒童人羣用藥安全有效性數據有限。尚無3歲以下兒童用藥經驗。(4)已有報告顯示接受伊馬替尼的兒童和青春前期青少年出現發育遲緩。暫不知伊馬替尼延長治療對兒童發育的長期影響。因此,建議對使用伊馬替尼的兒童發育情況進行密切監測

3.2.3.2 二、達沙替尼 Dasatinib

製劑與規格片劑:20mg、50mg、70mg、100mg

適應證:對伊馬替尼耐藥,或不耐受的費城染色體陽性慢性髓細胞白血病慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者

合理用藥要點:

1.用藥前必須明確診斷費城染色體陽性或BCR-ABL陽性的慢性髓性白血病急性淋巴細胞白血病

2.應該按照相關疾病指南,治療前做基線(包括BCR-ABL突變)評估,治療期間定期監測血液學細胞遺傳學分子反應

3.根據不同疾病種類和分期,選擇初始治療劑量,治療中根據療效和不良反應調整劑量

4.常見不良事件中性粒細胞減少、血小板減少、貧血胸腔積液頭痛腹瀉、疲勞等,少數有肺動脈高壓

5.本品是CYP3A4的底物,不推薦聯合強效的CYP3A4抑制劑。如果無法避免合併用藥,則應對毒性反應進行密切監測

6.達沙替尼用於成人Ph+急性淋巴細胞白血病(FDA已批准)。

3.2.3.3 三、尼洛替尼 Nilotinib

製劑與規格膠囊:150mg、200mg

適應證:

1.新診斷的費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+CML)慢性期成人患者

2.對既往治療(包括伊馬替尼)耐藥或不耐受的費城染色體陽性的Ph+CML慢性期或加速期成人患者

合理用藥要點:

1.尼洛替尼不可用於低血鉀、低血鎂或長QT綜合徵患者。在使用尼洛替尼以前必須糾正低鉀和低鎂,並定期進行監測

2.常見不良事件中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、食慾減退、皮疹、肌肉關節痛等。

3.避免聯合可延長QT間期的藥物和CYP3A4的強效抑制劑。

4.有肝功能損傷患者建議減量。

5.在開始給藥前、給藥過程中、給藥後均應定期進行心電圖檢查監測QTc,並且在任何進行劑量調整時也應如此。

3.2.3.4 四、伊布替尼 Ibrutinib

製劑與規格膠囊:140mg

適應證:

1.單藥適用於既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤患者的治療。

2.單藥治療初治及復發的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者的治療。

3.單藥或與利妥昔單抗聯合治療初治及復發的華氏巨球蛋白血癥。

合理用藥要點:

1.伊布替尼用於CLL治療前,應進行嚴格臨牀評估,如果患者有明確del(17p),選BTK抑制劑治療。

2.用藥前必須明確診斷套細胞淋巴瘤慢性淋巴細胞白血病或華氏巨球蛋白血癥,根據診斷不同,治療劑量不同。

3.應該按照相關疾病指南,治療前做基線評估,治療期間定期監測治療反應毒性

4.治療MCL的推薦劑量爲560mg,每日一次直至疾病進展或出現不可接受的毒性;治療CLL/SLL和華氏巨球蛋白血癥的推薦劑量爲420mg,每日一次直至疾病進展或出現不可接受的毒性

5.輕度肝功能損傷患者的推薦劑量是每天140mg。中重度肝功能損傷患者應避免使用。

6.口服給藥,每日一次,每天的用藥時間大致固定。應用水送服整粒膠囊。請勿打開、弄破或咀嚼膠囊。如果未在計劃時間服用本品,可以在當天儘快服用,第二天繼續在正常計劃時間服藥。請勿額外服用本品以彌補漏服劑量

7.出現任何≥3級非血液學毒性、≥3級伴感染發熱中性粒細胞減少症或者4級血液學毒性時,應中斷治療。待毒性症狀消退至1級或基線水平(恢復)時,可以起始劑量重新開始治療。如果該毒性再次發生,應將劑量減少140mg,如有需要,可以考慮再減少140mg。如果在兩次劑量降低後該毒性仍然存在或再次發生,應停用。

8.接受本藥治療的MCL患者最常發生不良反應(≥20%)是腹瀉出血(如青腫)、疲乏、骨骼肌疼痛噁心上呼吸道感染咳嗽和皮疹。最常見的3級或4級不良反應(≥5%)是中性粒細胞減少症、血小板減少症、感染肺炎貧血。接受本藥治療的CLL或SLL患者最常發生不良反應(≥20%)是中性粒細胞減少症、血小板減少症、貧血腹瀉骨骼肌疼痛噁心、皮疹、青腫、疲乏、發熱出血

3.2.3.5 五、利妥昔單抗 Rituximab

製劑與規格注射液:100mg(10ml)/瓶、500mg(50ml)/瓶

適應證:

1.有治療指徵的濾泡性非霍奇金淋巴瘤

2.CD20陽性瀰漫大B細胞非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)。

3.單藥用於利妥昔單抗聯合化療後達完全或部分緩解後濾泡性淋巴瘤(FL)患者的維持治療。

4.聯合氟達拉濱和環磷酰胺(FC)用於初治複發性/難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)的治療。

合理用藥要點:

1.接受利妥昔單抗治療後最常見的不良反應是輸注相關反應,主要在首次輸注時發生症狀可表現爲:噁心、瘙癢、發熱風疹/皮疹、畏寒寒戰、噴嚏、血管神經性水腫咽喉刺激咳嗽支氣管痙攣,同時伴有或不伴有與藥物治療相關低血壓高血壓。每次滴注利妥昔單抗前應預先使用抗過敏藥物。如果所使用的治療方案不包括糖皮質激素時,還應該預先使用糖皮質激素

2.在接受利妥昔單抗和抑制細胞增殖藥物化療的患者中,已報告發生乙型肝炎再激活的病例。應在開始利妥昔單抗治療前對所有患者根據當地指南進行乙肝病毒(HBV)的篩查,至少應包括乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗體(HBcAb)指標。不應對活動性乙肝患者使用利妥昔單抗進行治療。

3.禁用於嚴重活動感染免疫應答嚴重損傷(如低球蛋白血癥,CD4或CD8細胞計數嚴重下降)患者及嚴重心衰[紐約心臟病學會(NYHA)分類Ⅳ級]患者妊娠期間禁止利妥昔單抗與甲氨蝶呤聯合用藥。

4.利妥昔單抗給藥需要嚴格遵循說明書用法用量,尤其需要注意起始滴速的控制

5.對用藥患者進行嚴密監護,監測是否發生細胞因子釋放綜合徵腫瘤溶解綜合徵

6.預先存在肺功能不全或腫瘤浸潤患者必須進行胸部影像檢查

7.使用利妥昔單抗治療的患者不宜使用活病毒疫苗進行接種,可以接受非活疫苗的接種,但對非活疫苗的應答率可能會下降。

3.2.3.6 六、維布妥昔單抗Brentuximab Vedotin

製劑與規格針劑:50mg/瓶

適應證:複發性或難治性系統性間變性細胞淋巴瘤(sALCL)患者。複發性或難治性經典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者

合理用藥要點:

1.周圍神經病變:維布妥昔單抗治療可引起感覺和運動性周圍神經病變且具有累積效應,可能需要推遲給藥或終止治療。

2.輸注相關反應:單藥治療輸液反應發生率爲13%,3級事件發生率9.8%。超敏反應發生少見,如發生應立即終止輸注並給予相應處理。

3.血液毒性:每次給藥前,應監測全血細胞計數。

4.腫瘤溶解綜合徵腫瘤增殖迅速和腫瘤負荷高的患者發生腫瘤溶解綜合徵風險較高,應密切監測並採取適當的措施。

5.嚴重皮膚反應:包括Stevens-Johnson綜合徵(SJS)和中毒表皮壞死鬆解症(TEN)。若發生應終止維布妥昔單抗給藥,並應提供適當治療。

6.肺毒性:包括肺炎、間質性肺病急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS),應監測並避免與博來黴素合併使用。

7.維布妥昔單抗與CYP3A4途徑代謝藥物存在相互作用(CYP3A4抑制劑/誘導劑):如與酮康唑可能會提高中性粒細胞減少症的發生率;利福平對維布妥昔單抗的血漿暴露量沒有影響。

8.重度腎損患者毒性增加:主要是其共價耦連的微管抑制劑單甲基澳瑞他汀E(MMAE)集聚引起,重度腎損害[肌酐清除率(CrCL)<30ml/分鐘]患者避免使用維布妥昔單抗。

9.美國FDA獲批的其他適應證:先前接受過系統治療的原發性皮膚變性細胞淋巴瘤或CD30陽性蕈樣真菌病成人患者;聯合化療治療初治Ⅲ或Ⅳ期經典型霍奇金淋巴瘤、初治系統性間變性細胞淋巴瘤或其他表達CD30的外周T細胞淋巴瘤患者

3.2.3.7 七、西達本胺 Chidamide

製劑與規格片劑:5mg

適應證:適用於既往至少接受過一次全身化療的復發或難治的外周T細胞淋巴瘤(PTCL)患者

合理用藥要點:

1.成人推薦每次服藥30mg,每週服藥兩次,兩次服藥間隔不應少於3天(如週一和週四、週二和週五、週三和週六等),早餐後30分鐘服用。若病情未進展或未出現不能耐受的不良反應,建議持續服藥。

2.劑量調整:3級或4級中性粒細胞減少(中性粒細胞計數<1.0×109/L)、血小板減少(血小板計數<50.0×109/L)、貧血血紅蛋白降低至<8.0g/dl)時,暫停用藥。待中性粒細胞絕對值恢復至≥1.5×109/L、血小板恢復至≥75.0×109/L、血紅蛋白恢復至≥9.0g/dl,並經連續兩次檢查確認,可繼續治療。如之前的不良反應爲3級,恢復用藥時可採用原劑量劑量降低至20mg/次;如之前的不良反應爲4級,恢復用藥時劑量應降低至20mg/次。

3.常見不良反應有:血液學不良反應,包括血小板計數減少、白細胞或中粒細胞計數減少、血紅蛋白降低;全身不良反應,包括乏力發熱;胃腸道不良反應,包括腹瀉噁心和嘔吐代謝營養系統不良反應,包括食慾下降、低鉀血癥低鈣血癥;以及頭暈、皮疹等;極少數患者心電圖會出現QT間期延長。

4.妊娠期女性患者、嚴重心功能不全患者(NYHA心功能不全分級Ⅳ級)禁用。

3.2.3.8 八、硼替佐米 Bortezomib

製劑與規格注射劑:1mg、3.5mg

適應證:

1.復發或難治性套細胞淋巴瘤或既往未經治療的且不適合接受造血幹細胞栘植的套細胞淋巴瘤成人患者

2.初治及復發難治性多發性骨髓瘤

合理用藥要點:

1.在接受本品治療的患者中,應考慮抗病毒藥物的預防治療,降低帶狀皰疹再激活的風險

2.本品含有甘露醇,在患者初次試用藥物時,需要詢問過敏史及既往病史,警惕高腫瘤負荷患者發生腫瘤溶解綜合徵

3.計算給藥體積需仔細。

4.藥物具有細胞毒性,配製時需要戴手套和防護用品,避免皮膚直接接觸。

5.腎功能損傷患者使用無需減量,進行透析患者應在透析後使用。

6.不良反應包括神經系統症狀(包括腸梗阻)、病毒激活、血液系統骨髓抑制等,少見情況還可以出現急性肺損傷胰腺炎等。

7.不推薦聯用強效的CYP3A4抑制劑。如果無法避免合併用藥,則應對毒性反應進行密切監測

8.硼替佐米皮下注射具有與靜脈推注同樣的療效,且神經病變發生率更低。

9.多發性骨髓瘤需要具有治療指徵,即以下其中之一:腎功能異常、血鈣升高、貧血骨質破壞、血清遊離輕鏈比值大於100、骨髓克隆漿細胞大於60%、核磁證實2處或以上骨質破壞才需要治療。不符合以上標準的冒煙性多發性骨髓瘤目前不建議進行治療,包括硼替佐米的治療。

10.硼替佐米應用於初治套細胞淋巴瘤(FDA已獲批,基於LYM-3002研究)。

11.華氏巨球蛋白血癥(FDA已批准)。

12.其他罕見漿細胞病,如輕鏈澱粉樣變性、POEMS(僅Ⅰ~Ⅱ期數據)、MGRS(意義未明單克隆免疫球蛋白血癥伴腎臟損傷,僅有Ⅰ~Ⅱ期數據)等治療。

3.2.3.9 九、信迪利單抗 Sintilimab

製劑與規格注射液:100mg(10ml)/瓶

適應證:本品適用於至少經過二線系統化療的復發或難治經典型霍奇金淋巴瘤的治療。

合理用藥要點:

1.用藥前必須明確診斷爲經典型霍奇金淋巴瘤

2.應該按照相關疾病指南,治療前做基線評估,治療期間定期監測治療反應毒性

3.本品採用靜脈輸注的方式給藥,靜脈輸注的推薦劑量爲200mg,每3周給藥一次,直至疾病進展或出現不可接受的毒性

4.有可能觀察到非典型反應(例如最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現新的病竈,隨後腫瘤縮小)。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕,即使有疾病進展的初步證據,基於總體臨牀獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。

5.如出現免疫相關不良反應,根據個體患者安全性耐受性,可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關暫停給藥和永久停藥的指南,詳見附表1所述。

6.目前本品尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數據,輕度肝功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品,如需使用,無需進行計量調整;中重度肝功能損傷患者不推薦使用。

7.目前本品尚無針對中重度腎功能損傷患者的研究數據,輕度腎功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品,如需使用,無需進行劑量調整;中重度腎功能損傷患者不推薦使用。

8.接受本品治療的霍奇金淋巴瘤患者最常見的不良反應(≥10%)包括發熱甲狀腺功能減退症體重增加、肺炎上呼吸道感染、皮疹、貧血咳嗽。最常見的3級以上的不良反應包括體重增加、貧血輸液反應、呼吸道感染感染肺炎免疫相關肺炎

9.本品尚無在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數據。

10.本品在≥65歲的老年患者中應用數據有限,建議在醫生的指導下慎用,如需使用,無需進行劑量調整。

11.不建議在妊娠期間使用本品治療。

12.因可能干擾本品藥效學活性,應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果爲了治療免疫相關不良反應,可在開始本品治療後使用全身糖皮質激素及其他免疫抑制劑

3.2.3.10 十、卡瑞利珠單抗Camrelizumab

製劑與規格針劑:200mg/瓶

適應證:本品適用於至少經過二線系統化療的復發或難治經典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。

合理用藥要點:

1.用藥前必須明確診斷爲經典型霍奇金淋巴瘤

2.應該按照相關疾病指南,治療前做基線評估,治療期間定期監測治療反應毒性

3.本品採用靜脈輸注的方式給藥,靜脈輸注的推薦劑量爲200mg,每2周給藥一次,直至疾病進展或出現不可接受的毒性

4.有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕,即使有疾病進展的初步證據,基於總體臨牀獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。

5.如出現免疫相關不良反應,根據個體患者安全性耐受性,可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關暫停給藥和永久停藥的指南,詳見附表1所述。

6.目前本品尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數據,中重度肝功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品,如需使用,無需進行劑量調整。

7.目前本品尚無針對中重度腎功能損傷患者的研究數據,中重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕度腎功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品,如需使用,無需進行劑量調整。

8.接受本藥治療的HL患者最常見的不良反應(≥10%)包括皮膚反應毛細血管增生症、發熱甲狀腺功能減退上呼吸道感染貧血輸液相關反應咳嗽口腔反應毛細血管增生症、鼻咽炎、瘙癢症。最常見的3級以上的不良反應(≥2%)包括淋巴細胞計數降低、白細胞計數降低、中性粒細胞計數降低、γ-谷氨酰轉移酶升高、帶狀皰疹、肺部炎症

9.本品尚無在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數據。

10.本品在≥65歲的老年患者中應用數據有限,建議在醫生的指導下慎用,如需使用,無需進行劑量調整。

11.不建議在妊娠期間使用本品治療。

12.因可能干擾本品藥效學活性,應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果爲了治療免疫相關不良反應,可在開始本品治療後使用全身糖皮質激素及其他免疫抑制劑

13.反應毛細血管增生症的處理:在接受本品治療的患者中,共731例(74.1%)發生反應毛細血管增生症。反應毛細血管增生症,大多發生在體表皮膚,少數可見於口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼瞼結膜發生皮膚反應毛細血管增生,初始多表現爲體表鮮紅色點狀物,直徑≤2mm,隨着用藥次數增加,病變範圍可逐漸增大,多爲結節狀,也有斑片狀,顏色鮮紅或暗紅,需觀察臨牀症狀和體徵,可按附表2分級標準和治療建議進行處理。

患者出現該不良反應時,應避免抓撓或摩擦,易摩擦部位可用紗布保護以避免出血,同時應聯繫主管醫生,獲得恰當的處理建議。破潰出血者可採用局部壓迫止血,或採取如激光或手術切除等局部治療;併發感染者應給予抗感染治療。反應毛細血管增生症可能在皮膚以外的其他組織發生(包括內臟器官),必要時進行相應的醫學檢查,如大便潛血、內窺鏡影像檢查(具體相關內容詳見《反應毛細血管增生症信息收集及風險管理計劃》)。

3.2.3.11 十一、替雷利珠單抗Tislelizumab

製劑與規格注射液:100mg(10ml)/瓶

適應證:

1.至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療。

2.適用於PD-L1高表達的含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療。

合理用藥要點:

1.應該按照相關疾病指南,治療前做基線評估,治療期間定期監測治療反應毒性

2.採用靜脈輸注的方式給藥,靜脈輸注的推薦劑量爲200mg,每3周給藥一次,直至疾病進展或出現不可接受的毒性

3.有可能觀察到非典型反應(例如最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現新的病竈,隨後腫瘤縮小)。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕,即使有疾病進展的初步證據,基於總體臨牀獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。

4.對於疑似免疫相關不良反應,應進行充分的評估確認病因或排除其他病因,根據個體患者安全性耐受性,可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關暫停給藥和永久停藥的指南,詳見附表1所述。

5.目前尚無針對中重度肝功能不全患者的研究數據,中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者應在醫生指導下慎用本品,如需使用,無需進行劑量調整。

6.目前尚無針對重度腎功能不全患者的研究數據,重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度或中度腎功能不全患者應在醫生指導下慎用本品,如需使用,無需進行劑量調整。

7.建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥後至少5個月內停止哺乳。育齡期婦女在接受本品治療期間,以及最後一次本品給藥後至少5個月內應採用有效避孕措施。

8.因可能干擾本品藥效學活性,應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果爲了治療免疫相關不良反應,可在開始本品治療後使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑

9.其他:單藥治療復發難治結外NK/T細胞淋巴瘤(僅有Ⅱ期臨牀研究數據)。單藥治療復發難治外周T細胞淋巴瘤(僅有Ⅱ期臨牀研究數據)。

3.2.3.12 十二、澤布替尼Zanubrutinib

製劑與規格膠囊:80mg

適應證:

1.既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤(MCL)患者

2.既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病(CLL)/ 小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者

合理用藥要點:

1.澤布替尼用於CLL治療前,應進行嚴格臨牀評估,如果患者有明確del(17p),選BTK抑制劑治療。

2.應該按照相關疾病指南,治療前做基線評估,治療期間定期監測治療反應毒性注意腫瘤溶解綜合徵(尤其在CLL患者中)。

3.治療MCL與CLL/SLL的推薦劑量均爲160mg,每日兩次直至疾病進展或出現不可接受的毒性

4.輕度和中度肝功能損傷患者(Child-Pugh A級和B級)無需調整劑量。重度肝功能損傷患者(Child-Pugh B級和C級)的推薦劑量是80mg,每日兩次。

5.口服給藥,每天的用藥時間大致固定。應用水送服整粒膠囊,可在飯前或飯後服用。禁止打開、弄破或咀嚼膠囊。如果未在計劃時間服用本品,患者應在相鄰服藥間隔至少8小時基礎上儘快服用,並在後續恢復正常用藥計劃。請勿額外服用本品以彌補漏服劑量。推薦劑量爲每次160mg口服,每日兩次,直到發生疾病進展或出現不可耐受的毒性

6.粒細胞減少、血小板減少、貧血是常見的不良反應。用藥期間需要監測血常規。出現3級血液學毒性及以上注意劑量調整。≥3級伴感染發熱中性粒細胞減少症或者4級血液學毒性時,應中斷治療,待毒性症狀消退至1級或基線水平(恢復)時,可以起始劑量重新開始治療。如果該毒性再次發生,應再次中斷治療,待毒性症狀消退至1級或基線水平(恢復)時以每次80mg,每日兩次的劑量重新開始用藥。如果在劑量降低後該毒性第三次發生,應再次中斷治療,待毒性症狀消退至1級或基線水平(恢復)時以每次80mg,每日一次的劑量重新開始用藥。如果在兩次劑量降低後該毒性第四次發生,應終止本品治療。

7.與CYP3A 抑制劑或誘導劑聯合給藥時的劑量調整。

表3與CYP3A抑制劑或誘導劑聯合給藥時的劑量調整

聯合給藥

劑量調整建議

強效CYP3A抑制劑

每次80 mg,每日一次

出現不良反應時再次劑量調整

中效CYP3A抑制劑

每次80 mg,每日兩次

出現不良反應時再次劑量調整

強效或中效CYP3A誘導劑

避免同時使用

8.乙肝病毒再激活的風險:使用澤布替尼過程中需要注意肝病毒激活的風險。應在使用前明確乙型肝炎病毒狀態,對於目前或既往有乙型肝炎病毒感染患者,在開始治療前需要諮詢肝炎專科醫師,並在治療過程中注監測

9.腎功能損傷患者不建議進行劑量調整。重度腎功能損傷肌酐清除率<30ml/分鐘)或透析患者使用本品需要注意監測不良反應

10.其他適應證:一線治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(基於全球多中心Ⅱ期臨牀研究AU003的數據,以及全球多中心Ⅲ期臨牀研究SEQUOIA研究中17p-亞組的數據),初治及復發的華氏巨球蛋白血癥淋巴瘤(Ⅲ期臨牀研究)。復發/難治邊緣區淋巴瘤(僅有Ⅰ~Ⅱ期臨牀研究),復發/難治濾泡型淋巴瘤(僅有Ⅰ~Ⅱ期臨牀研究)。

3.2.3.13 十三、來那度胺 Lenalidomide

製劑與規格膠囊:10mg、25mg

適應證:初治及復發難治性多發性骨髓瘤

合理用藥要點:

1.藥物具有骨髓抑制作用,應用後需要監測患者血常規

2.對於適合接收自體幹細胞移植的病人,移植前建議接受不要超過4個療程含有來那度胺的治療。

3.硼替佐米與來那度胺具有協同作用

4.腎功能損傷骨髓瘤患者需要減量。

5.長期應用會增加第二腫瘤風險

6.血細胞減少、皮疹爲來那度胺常見的不良反應,其餘包括深靜脈血栓

7.對於接受來那度胺與地塞米松聯合治療的多發性骨髓瘤患者,深靜脈血栓肺栓塞風險顯著升高。需要密切注意血栓導致的症狀和體徵,合併高危血栓風險時建議給予預防性抗凝。

8.可能會有胚胎-生殖毒性,使用期間注意避孕。對兒童生長發育會有潛在影響。

9.濾泡細胞淋巴瘤(全球其他國家已批准的適應證)。

10.POEMS綜合徵(僅有Ⅰ~Ⅱ期臨牀研究數據)。

11.輕鏈澱粉樣變性(僅有Ⅰ~Ⅱ期臨牀研究數據)。

12.MGRS(僅有Ⅰ~Ⅱ期臨牀研究數據)。

13.del(5q)的低危/中危1骨髓增生異常綜合徵(全球其他國家已批准的適應證)。

3.2.3.14 十四、沙利度胺 Thalidomide

製劑與規格(1)片劑:25mg;(2)膠囊:25mg

適應證:瘤型麻風病

合理用藥要點:

1.沙利度胺可以引起心率減慢,嚴重者出現三度房室傳導阻滯

2.對本品有過反應患者慎用。沙利度胺具有致畸性,孕婦及哺乳期婦女、兒童禁用。其他不良反應包括心率減慢、皮疹、便祕、周圍神經病變、嗜睡及深靜脈血栓等,可通過減量以及輔助用藥緩解。

3.硼替佐米與沙利度胺具有協同作用

4.對於接受沙利度胺地塞米松聯合治療的多發性骨髓瘤患者,深靜脈血栓肺栓塞風險顯著升高。需要密切注意血栓導致的症狀和體徵,合併高危血栓風險時建議給予預防性抗凝。

5.細胞遺傳學高危患者不建議單獨使用沙利度胺進行維持治療。

6.服用後會出現嗜睡眩暈,不建議開車,應臨睡前服用。

7.沙利度胺可以用於初治及難治復發多發性骨髓瘤病人(在國外大多數國家都已經批准用於初治以及難治復發骨髓瘤治療)。

3.2.3.15 十五、伊沙佐米 Ixazomib

製劑與規格膠囊:2.3mg、3mg、4mg

適應證:與來那度胺和地塞米松聯用,治療已接受過至少一種既往治療的多發性骨髓瘤成人患者

合理用藥要點:

1.本品的給藥途徑爲口服。患者應該在每個治療週期第1、8和15天大致相同的時間服藥,在進餐前至少1小時或進餐後至少2小時服用本品,應用水送服整粒膠囊。請勿壓碎、咀嚼或打開膠囊。

2.在開始一個新的治療週期前應滿足:中性粒細胞絕對計數應爲≥1.0×109/L、血小板計數應≥75.0×109/L,非血液學毒性一般應恢復至患者的基線狀況或≤1級。

3.治療應持續至疾病進展或出現不可接受的毒性。由於24個週期之後的耐受性毒性相關數據有限,因此對於需要長於24個週期的聯合給藥治療,應基於患者個體獲益風險評估結果。

4.如果延誤或漏服一劑本品,只有當距離下次計劃給藥時間≥72小時,方可補服漏服劑量。距離在下次計劃給藥的72小時內不得補服漏服劑量。不得服用雙倍劑量以彌補漏服的劑量。如果患者在服藥後嘔吐,不應重複服藥,而應在下次計劃給藥時恢復給藥。

5.在接受本品治療的患者中,應考慮抗病毒藥物的預防治療,降低帶狀皰疹病毒再激活的風險。在伊沙佐米研究中,接受抗病毒藥物預防治療患者帶狀皰疹感染發生率低於未接受預防治療的患者

6.對於伊沙佐米和來那度胺血小板減少、中性粒細胞減少和皮疹的重疊毒性,建議交替調整伊沙佐米和來那度胺的劑量。對於這些毒性劑量調整的第一步是停用/減低來那度胺劑量,關於這些毒性劑量減低步驟,參見來那度胺藥品說明書

7.對於輕度肝功能損傷患者總膽紅素≤ULN和AST>ULN,或總膽紅素>1~1.5倍ULN和AST任何水平),無需調整本品的劑量。對於中度(總膽紅素>1.5~3倍ULN)或重度(總膽紅素>3倍ULN)肝功能損傷患者,建議減量至3mg。

8.對於輕中度腎功能損傷患者肌酐清除率≥30ml/分鐘),無需調整本品的劑量。對於重度腎功能損傷肌酐清除率<30ml/分鐘)或需透析的終末期腎病(ESRD)患者,建議減量至3mg。伊沙佐米不能通過透析清除,因此給藥時可以無需考慮透析時間。

9.對於年齡大於65歲的患者,無需調整本品的劑量

10.伊沙佐米的不良反應包括骨髓抑制腹瀉便祕、外周水腫。周圍神經病變的發生率低於硼替佐米。

11.伊沙佐米和CYP3A強效抑制劑、CYP1A2強效抑制劑聯合給藥需要進行劑量調整。

12.當伊沙佐米與地塞米松(已知是CYP3A4、其他酶和轉運蛋白的一種弱效至中效誘導劑)聯合給藥時,需考慮口服避孕藥療效降低的風險。使用激素避孕的女性還需採用屏障避孕。

13.新診斷的多發性骨髓瘤澱粉樣變性、華氏巨球蛋白血癥(僅有I~Ⅱ期臨牀數據)。

3.2.3.16 十六、達雷妥尤單抗 Daratumumab

製劑與規格注射液:100mg(5ml)/瓶、400mg(20ml)/瓶

適應證:單藥治療復發和難治性多發性骨髓瘤成年患者患者既往接受過包括蛋白酶抑制劑和免疫調節劑的治療且最後一次治療時出現疾病進展。

合理用藥要點:

1.即刻輸注相關反應的處理:達雷妥尤單抗是一種生物製劑,作爲一種外源性蛋白與其他靶向性單抗一樣,有輸注相關反應(IRR)。IRR主要表現爲鼻塞咳嗽咽喉刺激感、寒戰噁心和嘔吐,嚴重的IRR表現爲支氣管痙攣,呼吸困難喉頭水腫肺水腫高血壓。注射達雷妥尤單抗時應嚴格遵守規定的輸注速率以降低輸注相關反應發生風險。對於任何等級/嚴重程度的IRR,應立即中斷本品輸注並對症治療。達雷妥尤單抗IRR主要發生在首次輸注後約爲46%。發生IRR的中位時間爲1.5小時,由於反應引起的輸注中斷發生率爲35%。輸液中斷後達雷妥尤單抗可在室溫下保存15小時(包括輸注時間)。發生1~2級(輕度至中度)輸注相關反應症狀消退後,可以考慮重新開始輸注,但是速率不得大於發生IRR 時輸注速率的一半。如果患者發生任何進一步的IRR 症狀,可以繼續遞增輸注速率,增量和間隔視臨牀情況而定,直至最大速率 200ml/小時。發生3級(重度)輸注相關反應症狀消退後,可以考慮重新開始輸注,但是速率不得大於發生IRR 時輸注速率的一半。如果患者沒有出現其他症狀,可以重新開始遞增輸注速率,增量和間隔視臨牀情況而定。如果再次發生3級症狀,應重複上述步驟。第三次發生≥3級輸注相關反應時,應永久終止本品治療。發生4級(危及生命)IRR,應永久終止本品治療。每次輸注本品前1~3小時給予所有患者以下輸注前用藥,可以降低IRR風險:(1)糖皮質激素(長效或中效):靜脈輸注100 mg甲潑尼龍或等效藥物。在第二次輸注後,可以減少糖皮質激素劑量(口服或靜脈內給予甲潑尼龍60mg)。(2)退熱劑(口服對乙酰氨基酚650~1000mg)。(3)抗組胺藥(口服或靜脈內給予苯海拉明25~50mg或等效藥物)。

2.遲發性輸注相關反應:表現爲延遲發熱。可在每次輸注本品後2天(從輸注後次日開始)每天給予口服糖皮質激素(20mg甲潑尼龍或等效劑量的中效/長效糖皮質激素,視當地標準而定)降低遲發性輸注相關反應風險。另外,對於患有慢性阻塞性肺疾病病史的患者,應考慮使用包括短效和長效支氣管擴張劑以及吸入糖皮質激素在內的輸注後用藥。在前四次輸注之後,如果患者沒有發生重大IRR,則可以由醫師自行決定停用這些吸入性輸注後藥物

3.對血型判定的影響以及輸血策略:達雷妥尤單抗可以與紅細胞膜表面低水平表達的CD38抗原結合,造成交叉配血過程中的間接抗人球蛋白試驗假陽性干擾配血,這種假陽性可能持續到末次輸注達雷妥尤單抗後6個月。應在患者開始達雷妥尤單抗治療前完成血型判定並進行抗體篩查。在計劃輸血的情況下,應通知輸血中心這一間接抗球蛋白試驗干擾因素。應用二硫蘇糖醇(DTT)處理待檢患者紅細胞是處理方法之一。紅細胞基因分型不受達雷妥尤單抗的影響,可以隨時進行。

4.達雷妥尤單抗有骨髓抑制,應用後需要注意血常規監測

5.達雷妥尤單抗可能會引起帶狀皰疹感染風險增加,約3%的患者報告了帶狀皰疹再激活。無論單藥使用還是與其他任意方案聯用,都推薦使用抗病毒預防性治療來預防帶狀皰疹病毒再激活。

6.在伴有肝腎功能不全患者中不需要調整達雷妥尤單抗劑量

7.在接受本品治療的患者中,有乙肝病毒再燃的風險。在使用達雷妥尤單抗治療前應進行HBV篩查,HBV攜帶者應預防性使用抑制病毒複製藥物監測病毒載量;在達雷妥尤單抗治療中,若出現HBV再激活的患者,應停止使用達雷妥尤單抗及任何聯合激素、化療,並給予適當的治療。對於HBV血清學檢測結果呈陽性患者,應在本品治療期間以及治療結束後至少6個月內監測 HBV再激活的臨牀和實驗室指徵。

8.其他治療:達雷妥尤單抗聯合地塞米松及硼替佐米用於初診的系統性輕鏈型澱粉樣變中的Ⅲ期臨牀試驗在進行中,中期分析含達雷妥尤單抗組較對照組血液學緩解率明顯增加。達雷妥尤單抗聯合其他藥物在NCCN指南已經獲批用於難治復發以及初治多發性骨髓瘤患者治療,包括達雷妥尤單抗聯合來那度胺及地塞米松用於復發患者以及老年初治患者,達雷妥尤單抗聯合硼替佐米及地塞米松用於難治復發患者,達雷妥尤單抗聯合硼替佐米、美法侖醋酸潑尼松用於老年初治患者,達雷妥尤單抗聯合硼替佐米、沙利度胺地塞米松用於年輕初治患者

3.2.3.17 十七、蘆可替尼 Ruxolitinib

製劑與規格片劑:5mg

適應證:用於中危或高危的原發性骨髓纖維化(PMF)(亦稱爲慢性特發性骨髓纖維化)、真性紅細胞增多症繼發的骨髓纖維化(PPV-MF)或原發性血小板增多症繼發的骨髓纖維化(PET-MF)的成年患者,治療疾病相關脾腫大或疾病相關症狀

合理用藥要點

1.治療劑量:按照血小板計數給予起始劑量。(1)血小板計數在(100.0~200.0)×109/L,起始劑量爲15mg,每日兩次。(2)血小板計數>200.0×109/L,起始劑量爲20mg,每日兩次。(3)血小板計數在(50.0~100.0)×109/L,起始劑量爲5mg,每日兩次。

2.本品可能造成血液系統不良反應,包括血小板減少、貧血中性粒細胞減少。治療前,必須進行全血細胞計數檢查,之後每週監測一次,4周後可每2~4周監測一次,直到達到穩定然後可以根據臨牀需要進行監測。當出現血小板減少或貧血時,可減少劑量或暫時停止用藥,必要時輸注血小板紅細胞

3.中斷或終止本品治療後,骨髓纖維化症狀可能在大約一週後再次出現。若非必須緊急終止治療,應可以考慮逐步減少本品的用藥劑量

4.本品與強效CYP3A4抑制劑或CYP2C9和CYP3A4酶雙重抑制劑合併使用時,每日總劑量應減少約50%。

3.2.4 泌尿系統腫瘤用藥

3.2.4.1 一、依維莫司 Everolimus

製劑與規格片劑:2.5mg、5mg、10mg

適應證:

1.既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌(RCC),數據主要基於透明細胞腎癌

2.與侖伐替尼聯用治療既往接受抗血管生成藥物治療失敗或進展的晚期RCC。

合理用藥要點:

1.肝功能損傷會使依維莫司暴露量增加,按如下方式進行給藥調整:(1)輕度肝功能損傷(Child-Pugh A級):推薦劑量爲每天7.5mg;如果不能很好地耐受,可將劑量降至每天5mg。(2)中度肝功能損傷(Child-Pugh B級):推薦劑量是每天5mg;如果不能很好地耐受,可將劑量降至每天2.5mg。(3)重度肝功能損傷(Child-Pugh C級):如果預期的獲益高於風險,可以採用每天2.5mg,但不得超過這一劑量

2.用藥期間必須注意常見的口腔炎等;應特別注意感染肺炎發生

3.避免合併使用強效CYP3A4誘導劑。

4.在本品治療期間應避免接種活疫苗,避免與接種過活疫苗的人密切接觸

5.和侖伐替尼的聯合治療的其他注意事項請參考“侖伐替尼”部分。

3.2.4.2 二、索拉非尼 Sorafenib

製劑與規格片劑:200mg

適應證:晚期腎癌

合理用藥要點:

1.CYP3A4誘導劑聯合索拉非尼可減低索拉非尼的藥物濃度,而根據目前數據,CYP3A4抑制劑和索拉非尼在臨牀藥代動力學方面不太可能存在相互作用

2.空腹給藥,用藥前無需進行基因檢測

3.存在可疑藥物不良反應時,可能需要暫停和/或減少索拉非尼劑量

4.最常見的不良反應腹瀉乏力、脫髮、感染、手足皮膚反應、皮疹。避免應用CYP3A4強效抑制劑和強效誘導劑。

5.對索拉非尼或本品任一非活性成分有嚴重過敏症狀患者禁用。

3.2.4.3 三、舒尼替尼Sunitinib

製劑與規格膠囊:12.5mg

適應證:晚期腎癌

合理用藥要點:

1.推薦劑量爲50mg,每日一次,口服,服藥4周,停藥2周(4/2給藥方案)。

2.根據患者個體的安全性耐受性,以12.5mg爲梯度單位逐步調整劑量。每日最高劑量不超過75mg,最低劑量爲25mg。根據患者個體的安全性耐受性情況可能需要中斷治療。

3.避免與強效CYP3A4/5抑制劑或誘導劑合用。

4.舒尼替尼服用4周,停藥2周(4/2給藥方案)可能會發現白細胞血小板下降等嚴重骨髓抑制,因此用藥期間需要密切監測血常規。必要時可採用2/1給藥方案,即舒尼替尼服用2周,停藥1周。

3.2.4.4 四、阿昔替尼Axitinib

製劑與規格片劑:1mg、5mg

適應證:

1.用於既往接受過一種酪氨酸激酶抑制劑或細胞因子治療失敗的進展期RCC的成人患者

2.聯合帕博利珠單抗適用於晚期腎透明細胞癌的一線治療。

合理用藥要點:

1.阿昔替尼推薦的起始口服劑量爲5mg,每日兩次,可與食物同服或空腹給藥,每日兩次給藥的時間間隔約爲12小時。只要觀察到臨牀獲益,就應繼續治療直至發生不能接受的毒性。如果患者嘔吐或漏服一次劑量,不應另外服用一次劑量,應按常規服用下一次劑量

2.建議根據患者安全性耐受性個體差異增加或降低劑量:(1)在治療過程中,滿足下述標準的患者可增加劑量:能耐受阿昔替尼至少兩週連續治療、未出現2級以上不良反應血壓正常、未接受降壓藥物治療。當推薦從5mg,每日兩次開始增加劑量時,可將阿昔替尼劑量增加至7mg,每日兩次,然後採用相同標準,進一步將劑量增加至10mg,每日兩次。(2)在治療過程中,可能需要暫停或永久終止給藥,或降低阿昔替尼劑量。如果需要從5mg,每日兩次開始減量,則推薦劑量爲3mg,每日兩次。如果需要再次減量,則推薦劑量爲2mg,每日兩次。

3.避免與強效CYP3A4/5抑制劑或誘導劑合用。

4.聯合帕博利珠單抗治療晚期腎透明細胞癌時,推薦阿昔替尼的劑量爲5mg,每日兩次,如能耐受,可考慮劑量滴定。聯合治療期間帕博利珠單抗的用藥要點請參見“帕博利珠單抗”部分。

3.2.4.5 五、培唑帕尼 Pazopanib

製劑與規格片劑:200mg

適應證:本品適用於晚期RCC患者的一線治療和曾接受細胞因子治療的晚期RCC患者的治療。

合理用藥要點:

1.培唑帕尼的推薦劑量爲800mg,每日一次,空腹服藥。如果漏服劑量,且距下次劑量的服用時間不足12小時,則不應補服。

2.劑量調整應根據個體耐受情況,按200mg的幅度逐步遞增或遞減,以控制不良反應。培唑帕尼的劑量不應超過800mg。

3.在培唑帕尼使用期間,輕度或中度肝功能損傷患者應慎用培唑帕尼,並且應密切監測,對於基線總膽紅素數值≤1.5倍ULN,且AST及ALT的數值≤2倍ULN的患者,其劑量調整參見針對藥物性肝毒性劑量調整指南。

4.用藥期間必須注意常見的肝功能損傷高血壓

5.避免同時使用CYP3A4、P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的強抑制劑治療。

3.2.4.6 六、侖伐替尼Lenvatinib

製劑與規格片劑:4mg、10mg

適應證:與依維莫司聯用治療既往接受抗血管生成藥物治療失敗或進展的晚期腎細胞癌(RCC)

合理用藥要點:

1.推薦劑量爲18mg口服聯合依維莫司5mg口服,每日一次。

2.避免合併使用強效CYP3A4誘導劑。

3.用藥過程需密切監測不良反應發生。在腎癌治療中,最常見的不良反應(≥30%)爲腹瀉乏力、骨關節疼痛、食慾減退、噁心嘔吐口腔炎、高血壓等。必要時減量、暫停用藥或永久停藥。

4.減量推薦:需按照18mg→14mg→10mg→8mg的劑量減量。

5.嚴重腎功能障礙和肝功能不全的患者,侖伐替尼的劑量應改爲10mg。

6.侖伐替尼應在每天固定時間服用,空腹或與食物同服均可。如果患者遺漏一次用藥且無法在 12 小時內服用,無需補服,應按常規用藥時間進行下一次服藥。

3.2.4.7 七、安羅替尼Anlotinib

製劑與規格膠囊:8mg、10mg、12mg

適應證:本品適用於晚期RCC中高危患者的一線治療和曾接受VEGFR-TKI治療失敗的晚期RCC患者的治療。

合理用藥要點:

1.推薦劑量爲每次12mg,每日1次,早餐前口服。連續服藥2周,停藥1周,即3周(21天)爲一個療程。

2.本品所致的不良反應可通過對症治療、暫停用藥和/或調整劑量等方式處理。(1)第一次調整劑量:10mg,每日一次,連服2周,停藥1周。(2)第二次調整劑量:8mg,每日一次,連服2周,停藥1周如8mg劑量仍無法耐受,則永久停藥。

3.治療期間應對患者出血相關體徵和症狀進行監測,具有出血風險凝血功能異常的患者慎用本品,服用本品期間應嚴密監測血小板凝血酶原時間

4.輕中度肝腎功能不全患者慎用本品,重度肝腎功能不全患者禁用。

5.CYP1A2和CYP3A4/5誘導劑(如奧美拉唑利福平)可能降低本品的血漿濃度,建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導劑合用。

6.用藥期間應密切關注高血壓發生,常規降壓藥物可有效控制患者血壓

3.2.4.8 八、帕博利珠單抗 Pembrolizumab

製劑與規格注射液 100mg

適應證:帕博利珠單抗聯合阿昔替尼適用於晚期腎透明細胞癌的一線治療。

合理用藥要點:

1.帕博利珠單抗聯合阿昔替尼用於晚期腎透明細胞癌的一線治療適應證是基於全球Ⅲ期KEYNOTE-426臨牀研究的結果。帕博利珠單抗通過靜脈注射給藥200mg固定劑量,每3週一次,每次持續至少30分鐘,阿昔替尼 5mg,每日兩次口服(部分患者進行了劑量滴定)。該聯合方案已獲得美國FDA批准,但目前尚未得到中國NMPA的獲批,可在與患者充分溝通的情況下考慮使用。

2.對於既往靶向治療失敗的晚期腎透明細胞癌,也可以考慮帕博利珠單抗聯合阿昔替尼用於二三線治療。

3.在使用本品之前應避免使用全身性糖皮質激素免疫抑制劑,因爲這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥後,可使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導性不良反應

4.根據個體患者安全性耐受性,可能需要暫停給藥或停藥,不建議增加或減少劑量

5.根據不良反應判斷其與藥物相關性。如發生4級或複發性3級,考慮與帕博利珠單抗相關不良反應,雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應,應永久性停用帕博利珠單抗。有關阿昔替尼的具體用法詳見阿昔替尼部分的介紹。

6.老年人羣的數據尚不明確,輕或中度腎功能不全患者無需調整劑量,重度腎功能不全患者的數據有限。

7.輕度肝功能損傷患者無需調整劑量,尚未在中度或重度肝功能不全患者中進行本品的相關研究。

8.帕博利珠單抗可引起免疫相關不良反應。因爲不良反應可能在帕博利珠單抗治療期間或帕博利珠單抗治療停止後的任何時間發生,應持續進行患者監測

9.對於疑似免疫相關不良反應,應進行充分的評估確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度,暫停帕博利珠單抗治療,並給予糖皮質激素或非糖皮質激素免疫抑制劑治療。必要時與相關領域學科進行多學科診療。

10.在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制治療期間,不可重新使用帕博利珠單抗治療。

3.2.4.9 九、納武利尤單抗 Nivolumab

製劑與規格注射液:40mg(4ml)/瓶、100mg(10ml)/瓶

適應證:本品聯合伊匹單抗適用於國際轉移性腎細胞癌聯合數據庫(IMDC)評分爲中高危的晚期腎細胞患者的一線治療。

合理用藥要點:

1.納武利尤單抗聯合伊匹單抗用於IMDC評分爲中高危的晚期腎細胞癌的一線治療基於CheckMate214研究。該治療方法已獲得美國FDA和歐洲藥品管理局獲批,推薦臨牀劑量是納武利尤單抗3mg/kg每次持續至少60分鐘+伊匹單抗 1mg/mg每次持續至少30分鐘,每3周1次,連續4次後,改爲納武利尤單抗3mg/kg每2周1次,每次持續至少60分鐘。但該適應證尚未獲得中國NMPA批准,可在與患者充分溝通的情況下考慮使用。

2.IMDC評分內容包括:貧血(低於正常值下限)、中性粒細胞升高(高於正常值上限)、血小板升高(高於正常值上限)、KPS評分<80、一線治療距診斷時間<1年、高鈣血癥。每項爲1分。總分0分爲低危人羣,1~2分爲中危人羣,≥3分爲高危人羣

3.因部分患者使用免疫治療可能會出現假性進展(治療最初數月內腫瘤出現短暫性增大或出現新的小病竈,隨後腫瘤縮小甚至消失),故只要觀察到臨牀獲益,應繼續使用納武利尤單抗聯合伊匹單抗或納武利尤單抗單藥治療至明確疾病進展或發生不可接受的毒性。如果患者臨牀症狀穩定,即使有疾病進展的初步證據,但基於總體臨牀獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。

4.根據個體患者安全性耐受性,可暫停給藥或停藥。不建議增加或減少劑量

5.根據不良反應判斷其與藥物納武利尤單抗及伊匹單抗的相關性。如發生4級或複發性3級,雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應,應充分分析引發該不良反應的可能的藥物,可能需要永久性停用雙抗或納武利尤單抗或伊匹單抗。

6.老年患者數據有限,輕或中度腎功能損傷患者無需調整劑量。重度腎功能損傷患者的數據有限。

7.輕度肝功能損傷患者無需調整劑量,沒有對中度、重度肝功能損傷患者進行本品的相關研究。

8.納武利尤單抗±伊匹單抗可引起免疫相關不良反應。因爲不良反應可能在免疫治療期間或免疫治療停止後的任何時間發生,應持續進行患者監測

9.對於疑似免疫相關不良反應,應進行充分的評估確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度,暫停納武利尤單抗治療並給予糖皮質激素或非糖皮質激素免疫抑制劑治療。必要時與相關領域學科進行多學科診療。

10.在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制治療期間,不可重新使用納武利尤單抗治療。

3.2.5 乳腺癌用藥

3.2.5.1 一、曲妥珠單抗 Trastuzumab

製劑與規格注射劑:440mg(20ml)/瓶

適應證:

1.復發轉移乳腺癌:本品適用於HER2陽性轉移乳腺癌,單藥用於已接受過多個化療方案的轉移乳腺癌;與紫杉醇或多西他賽等化療藥物聯合,用於未接受化療的轉移乳腺癌患者

2.乳腺癌輔助治療:本品適用於腫瘤直徑>0.5cm的HER2陽性可手術乳腺癌的輔助治療;對腫瘤直徑<0.5cm浸潤性乳腺癌需要結合其他因素考慮是否使用。曲妥珠單抗一般不與蒽環類藥物聯合使用,但可序貫使用;可與紫杉類及其他(環磷酰胺卡鉑等)化療藥物合用,還可與放療、輔助內分泌治療同時使用。

3.乳腺癌新輔助治療:與化療聯合進行新輔助治療,繼以輔助治療,用於局部晚期(包括炎性)的HER2陽性乳腺癌。術後繼續使用曲妥珠單抗總療程爲1年。

合理用藥要點:

1.在接受曲妥珠單抗治療前,應在有資質的病理實驗室進行HER2檢測,HER2陽性患者方可應用曲妥珠單抗治療,HER2陽性的定義爲IHC3+和/或FISH陽性。

2.與蒽環類藥物同期應用須慎重,可能增加心臟毒性,嚴重者會發生心力衰竭,建議序貫使用或分別使用。

3.臨牀實踐中要對既往史體格檢查心電圖超聲心動圖LVEF基線評估後,再開始應用曲妥珠單抗,使用期間應每3個月監測LVEF。若患者有無症狀心功能不全監測頻率應更高。出現下列情況時:治療中若出現LVEF<50%或低於治療前16%以上,應暫停治療,並跟蹤監測LVEF動態變化,直至恢復到50%以上方可繼續用藥。LVEF持續下降(大於8周),或者3次以上因心臟毒性而停止曲妥珠單抗治療,應永久停用曲妥珠單抗。

4.多項臨牀研究證實,HER2陽性轉移乳腺癌患者,在其他化療藥物內分泌藥物治療時,聯合曲妥珠單抗可進一步增加臨牀獲益。

5.曲妥珠單抗治療後進展的HER2陽性乳腺癌,也有證據證實繼續使用曲妥珠單抗的臨牀獲益。

6.每週給藥方案初次負荷劑量:建議本品的初次負荷量爲4mg/kg。靜脈輸注90分鐘以上。維持劑量:建議本品每週用量爲2mg/kg。如初次負荷量可耐受,則此劑量靜脈輸注30分鐘。3周給藥方案初始負荷劑量爲8mg/kg,隨後6mg/kg每三週給藥一次。且重複6mg/kg每三週給藥一次時輸注時間約爲90分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好,後續輸注可改爲30分鐘。

7.療程:乳腺癌患者術後使用曲妥珠單抗輔助治療時間爲1年,不建議延長治療時間。

3.2.5.2 二、恩美曲妥珠單抗Trastuzumab Emtansine

製劑與規格針劑:100mg/瓶、160mg/瓶

適應證:單藥適用於接受了紫杉類聯合曲妥珠單抗爲基礎的新輔助治療後仍殘存侵襲性病竈的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

合理用藥要點:

1.恩美曲妥珠單抗(T-DM1)與曲妥珠單抗爲不同藥物,禁止在臨牀應用中進行替換。

2.接受T-DM1輔助治療的患者應符合以下要求:(1)應在有資質的病理實驗室通過HER2檢測確認爲HER2陽性(HER2陽性的定義爲IHC3+和/或FISH陽性);(2)完成以曲妥珠單抗(H)和紫杉類爲基礎的新輔助治療方案;(3)新輔助治療後的病理評估結果未能達到病理學完全緩解。病理學完全緩解(pCR)定義爲乳腺原發竈無浸潤性癌且區域淋巴結陰性,即ypT0/Tis ypN0。新輔助治療後僅殘餘乳腺脈管腫瘤或僅淋巴結內殘餘ITC均不能診斷pCR。

3. T-DM1的推薦劑量爲3.6mg/kg,採用靜脈輸注給藥,每3週一次(21天爲一個週期)。早期乳腺癌患者應接受共14個週期的治療,除非疾病復發或出現無法控制毒性發生不良反應時應根據說明書及時調整劑量劑量降低方案如下表。降低劑量後,不應再增加T-DM1劑量。

表4恩美曲妥珠單抗劑量降低方案

表4恩美曲妥珠單抗劑量降低方案

劑量降低方案

劑量水平

起始劑量

3.6mg/kg

第一次降低劑量

3mg/kg

第二次降低劑量

2.4mg/kg

需要進一步降低劑量

終止治療

4.臨牀實踐中要對既往史體格檢查心電圖超聲心動圖LVEF基線評估後,再開始應用T-DM1,使用期間應每3個月監測LVEF。若患者有無症狀心功能不全監測頻率應更高。出現下列情況時:(1)LVEF<45%應暫停治療,3周內重複評估LVEF。如果確認LVEF<45%,應終止治療。(2)LVEF爲45%至<50%,且相對基線下降≥10%,應暫停治療,並在3周內重複評估LVEF。如果LVEF仍爲<50%,並且相對基線未恢復至<10%,應終止治療。(3)LVEF爲45%至<50%,相對基線下降<10%,可繼續治療,並在3周內重複評估LVEF。(4)LVEF≥50%,可繼續進行治療。(5)症狀充血性心力衰竭(CHF),3~4級左心室收縮功能障礙(LVSD)或3~4級心力衰竭,或2級心力衰竭伴有 LVEF<45%,應終止治療。

5.建議在每次T-DM1給藥之前監測血小板計數:(1)如果計劃治療日時爲2~3級(25.0~75.0)×109/L,則應延遲至血小板計數恢復至≤1級(≥75.0×109/L)後以相同劑量水平進行治療。如果患者血小板減少症需延遲2次給藥,應考慮降低一個劑量水平進行治療。(2)如果血小板降低達到4級(<25.0×109/L),則應延遲至血小板計數恢復至≤1級(≥75.0×109/L)後降低一個劑量水平進行治療。(3)對於出現血小板減少症(血小板計數<100.0×109/L)的患者和正在接受抗凝治療的患者,在本品治療期間,應該對其進行密切監測。(4)絕大多數血小板減少可以根據說明書進行暫停或減量及停藥處理後恢復。經常規升血小板治療後效果不佳時,應儘早請血液科專科醫師會診,必要時給予針對性的檢查骨髓穿刺血小板生成素(TPO)抗體血小板抗體檢測等,明確可能的病因後給予對症處理。

6.兩項國際多中心Ⅲ期臨牀研究結果提示:T-DM1用於曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者,對比拉帕替尼聯合卡培他濱和醫師選擇的治療方案均可顯著延長患者的無進展生存期和總生存。T-DM1可作爲HER2陽性晚期乳腺癌患者二線及後線的治療選擇。

3.2.5.3 三、帕妥珠單抗 Pertuzumab

製劑與規格注射液:420mg(14ml)/瓶

適應證:

1.乳腺癌輔助治療:本品與曲妥珠單抗和化療聯合,用於高復發風險的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯合,還可與輔助內分泌治療同時使用。

2.乳腺癌新輔助治療:本品與曲妥珠單抗和化療聯合,用於HER2陽性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者腫瘤直徑>2cm或淋巴結陽性)的新輔助治療。

3.復發轉移乳腺癌治療:本品與曲妥珠單抗和紫杉類化療藥聯合用於HER2陽性、轉移性或不可切除的局部複發性乳腺癌患者患者既往針對轉移性疾病應未接受過抗HER2治療,或既往輔助治療階段接受過抗HER2治療,停止抗HER2治療後一年以上覆發轉移患者

合理用藥要點:

1.接受帕妥珠單抗治療的患者病竈組織標本,應在有資質的病理實驗室進行HER2檢測,HER2陽性患者方可應用,HER2陽性的定義爲IHC3+和/或FISH陽性。

2.帕妥珠單抗的推薦起始劑量爲840mg,靜脈輸注60分鐘,此後每3周給藥一次,給藥劑量爲420mg,輸注時間30~60分鐘。在每次完成帕妥珠單抗輸液後,建議觀察30~60分鐘。觀察時間結束後方可給予後續曲妥珠單抗或化療。

3.帕妥珠單抗和曲妥珠單抗必須序貫給藥,但先後順序均可。在與帕妥珠單抗聯合使用時,曲妥珠單抗的使用建議採用每3週一次使用;對於接受紫杉藥物治療的患者,帕妥珠單抗和曲妥珠單抗給藥應先於紫杉藥物;對於接受蒽環類藥物治療的患者,帕妥珠單抗和曲妥珠單抗應在完成完整蒽環類藥物治療方案後給予。

4.帕妥珠單抗稀釋於250ml的0.9%氯化鈉中,不得使用5%葡萄糖溶液稀釋帕妥珠單抗,同時也不得與其他藥物混合或稀釋。配置好後應輕輕倒置輸液袋以混合溶液,避免起泡。

5.用於術前新輔助治療時,建議患者接受4~6個週期的含帕妥珠單抗聯合治療。用於輔助治療時(手術後),作爲早期乳腺癌完整治療方案的一部分(包括標準的蒽環類和/或紫杉類化療),帕妥珠單抗應與曲妥珠單抗聯合使用,療程一年。用於復發轉移乳腺癌治療時,帕妥珠單抗與曲妥珠單抗和紫杉類化療藥物聯合使用,直至出現疾病進展或不可控制毒性,即使終止化療後,帕妥珠單抗與曲妥珠單抗的治療也可繼續。

6.在首次接受帕妥珠單抗治療之前評估LVEF,並在治療期間予以定期評估(約4個週期見表5),以確保LVEF在正常範圍內(>50%)。如果LVEF下降並未改善,或者在後續評估中進一步下降,應考慮停用帕妥珠單抗及曲妥珠單抗。

7.臨牀研究證實,HER2陽性復發轉移乳腺癌患者,在其他化療藥物內分泌藥物治療時,聯合帕妥珠單抗和曲妥珠單抗可進一步增加臨牀獲益。

8.帕妥珠單抗用於18歲以下兒童和青少年的安全性和有效性尚未確定。

表5 左心室功能不全的帕妥珠單抗劑量推薦


治療前的LVEF:

LVEF監測間隔:

當LVEF下降至以下水平,帕妥珠單抗和曲妥珠單抗至少暫停3周:

如果LVEF緩解至以下水平,則在3周後重新使用帕妥珠單抗和曲妥珠單抗:

轉移乳腺癌

≥50%

約12周

<40%或

40%~45%,與治療前絕對數值相比降低了≥10%

>45%或

40%~45%,與治療前絕對數值相比降低了<10%

早期乳腺癌

≥55%*

約12周(在新輔助治療期間監測一次)

<50%,且與治療前絕對數值相比降低了≥10%

≥50%或

與治療前絕對數值相比降低了<10%

*對於接受蒽環類藥物化療的患者,在完成蒽環類藥物化療之後和在首次帕妥珠單抗和曲妥珠單抗之前,LVEF值需≥50%。

3.2.5.4 四、伊尼妥單抗Inetetamab

製劑與規格針劑:50mg/支

適應證:本品適用於HER2陽性,與長春瑞濱聯合治療已接受過1個或多個化療方案的轉移乳腺癌患者

合理用藥要點:

1.在接受伊尼妥單抗治療前,應在有資質的病理實驗室進行 HER2 檢測,HER2 陽性患者方可應用伊尼妥單抗治療。

2.伊尼妥單抗註冊臨牀研究中使用了單週用藥方案和三週用藥方案。單週用藥方案中伊尼妥單抗的推薦初始負荷劑量爲4mg/kg,靜脈滴注90分鐘以上;維持劑量爲2mg/kg,每週1次。三週用藥方案中伊尼妥單抗的推薦初始負荷劑量爲8mg/kg,靜脈滴注90分鐘以上;維持劑量爲6mg/kg,每3周1次。

3.與蒽環類藥物同期應用須慎重,可能增加心臟毒性,嚴重者會發生心力衰竭,應序貫使用或分別使用。

4.使用伊尼妥單抗治療前,應進行病史、體檢心電圖超聲心動圖LVEF基線評估,使用期間應每 3 個月監測 LVEF。若LVEF值相對基線下降>10%,並且下降至50%以下,則應暫停使用伊尼妥單抗,並在約3周內重複評估LVEF。若LVEF無改善或進一步下降,或出現有臨牀意義的充血性心力衰竭,則強烈建議終止伊尼妥單抗用藥。對於發生症狀心功能不全患者,應頻繁監測(如每6~8週一次)。

5.不推薦合併有以下疾病的患者使用本品:(1)充血性心力衰竭。(2)高危、未控制心律失常。(3)需要藥物治療的心絞痛。(4)有臨牀意義的心瓣膜疾病。(5)心電圖提示透壁性心肌梗死。(6)控制不佳的高血壓

6.使用伊尼妥單抗發生呼吸困難或者臨牀顯著的低血壓時應中斷輸注,同時給予相應藥物治療,包括腎上腺素糖皮質激素苯海拉明支氣管擴張劑和氧氣等。發生嚴重和危及生命的輸注相關反應患者應永久停止使用。

7.伊尼妥單抗註冊臨牀研究數據顯示,伊尼妥單抗聯合長春瑞濱治療既往接受過1個或多個化療方案的HER2 陽性轉移乳腺癌患者,對比長春瑞濱可顯著延長中位PFS(39.1周vs14.0周,HR=0.24, p<0.0001),使得患者臨牀獲益。

3.2.5.5 五、拉帕替尼 Lapatinib

製劑與規格片劑:0.25g

適應證:拉帕替尼與卡培他濱聯用,適用於HER2過表達且既往接受過包括蒽環類、紫杉類和曲妥珠單抗治療的晚期或者轉移乳腺癌患者的治療。

合理用藥要點:

1.考慮使用本藥患者需進行組織標本(原發竈或轉移竈)的HER2檢測,無論是原發竈還是轉移竈,HER2陽性患者方可應用,HER2陽性的定義爲IHC3+和/或FISH陽性。

2.僅適用於復發轉移患者,原則上不推薦一線使用,除非是患者有曲妥珠單抗的禁忌證或參加新藥臨牀試驗。

3.本品單獨使用時每次1.25g,每日一次,第1~21天連續服用。與卡培他濱聯用時,拉帕替尼的推薦劑量同上,每日一次,每21天1個週期,建議將每日劑量一次性服用,不推薦分次服用。應在餐前至少1小時,或餐後至少1小時服用。卡培他濱推薦劑量爲2g/(m2▪d),分2次口服。間隔約12小時,連服14天,休息7天,21天爲一個週期。卡培他濱應和食物同時服用,或餐後30分鐘內服用。

4.主要不良反應腹瀉和皮疹,腹瀉可對症止瀉,用藥期間避免直接日曬,外出注意防曬。使用本品可發生心臟毒性,主要表現爲LVEF減低,建議治療前評估LVEF,治療中定期檢測LVEF,若LVEF下降至正常值下限,或出現2級或2級以上與LVEF下降相關症狀,應停藥。若恢復至正常,且患者症狀,可以在停用至少2周後將本品減量使用(每天1g與卡培他濱聯用)。部分病人還可出現肝功能損傷

5.如果患者漏服了某一天的劑量,第二天的劑量不要加倍,在下一次服藥時間按計劃繼續服用即可。治療應當持續至疾病進展或出現不能耐受的毒性反應

6.本品主要經CYP3A4代謝。服藥期間禁食葡萄柚葡萄柚果汁,與CYP3A4抑制劑或誘導劑聯合給藥時需謹慎,謹慎與質子泵抑制劑合用。

7.也有臨牀研究證明,拉帕替尼聯合其他化療藥物內分泌治療藥物可使病人臨牀獲益。

3.2.5.6 六、吡咯替尼Pyrotinib

製劑與規格片劑:80mg、160mg

適應證:吡咯替尼聯合卡培他濱,適用於治療HER2陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復發或轉移乳腺癌患者。使用吡咯替尼前患者應接受過蒽環類或紫杉類化療。

合理用藥要點:

1.在使用吡咯替尼治療前,應使用經充分驗證檢測方法進行HER2狀態的檢測吡咯替尼僅可用於HER2陽性的乳腺癌患者

2.適用於HER2陽性復發或轉移乳腺癌患者

3.只要觀察到臨牀獲益,應繼續吡咯替尼治療,直至患者不能耐受或疾病進展。

4.吡咯替尼推薦劑量爲400mg,每日一次,餐後30分鐘內口服,每天同一時間服藥。連續服用,每21天爲一個週期。如果患者漏服某一天的吡咯替尼,不需要補服,下一次按計劃服藥即可。

5.治療過程中如患者出現不良反應,可通過暫停給藥、降低劑量或者停止給藥進行管理。對於腹瀉皮膚不良反應可首先進行對症治療並密切觀察。一些持續存在的2級不良反應也可能需要多次暫停用藥和/或下調劑量。如暫停給藥後受試者仍有臨牀不可控制(即臨牀治療或觀察≤14天后仍存在,出現≥2次)的不良事件,則在暫停後恢復用藥時應減少一個水平的劑量吡咯替尼允許下調最低劑量爲240mg。

6.如合併使用CYP3A4強抑制劑和強誘導劑,應密切監測,結合臨牀觀察考慮是否進行劑量調整。

7.吡咯替尼主要經肝臟代謝,中重度肝功能損傷患者不推薦使用。腎功能損傷吡咯替尼暴露影響非常有限,腎功能損傷患者仍應在醫師指導下謹慎使用吡咯替尼。

8.腹瀉吡咯替尼臨牀試驗中觀察到的最常見的不良反應。治療期間患者應關注排便性狀頻率的變化,發現大便不成形後,儘早開始抗腹瀉治療,可選用洛哌丁胺蒙脫石散。如出現持續的3級腹瀉、或1~2級腹瀉伴併發症(≥2級的噁心嘔吐發熱便血脫水等)時,患者應立即聯繫醫師並接受治療上的指導,儘早開始對症治療發生腹瀉後可根據劑量調整指導原則進行處理。對於治療期間頻繁發生腹瀉患者,應警惕發生嚴重腹瀉的可能。

9.尚缺乏吡咯替尼在18歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性數據。

10.吡咯替尼Ⅲ期臨牀試驗(PUFFIN)數據顯示,吡咯替尼聯合卡培他濱治療既往接受過曲妥珠單抗治療失敗,同時接受過蒽環類或紫杉類化療的HER2 陽性轉移乳腺癌患者,對比拉帕替尼聯合長春瑞濱可顯著延長中位PFS(12.5個月vs6.8個月,HR=0.39, p<0.0001)。

3.2.5.7 七、奈拉替尼Neratinib

製劑與規格片劑:40mg

適應證:適用於HER2陽性的早期乳腺癌成年患者,在接受含曲妥珠單抗輔助治療之後的強化輔助治療。

合理用藥要點:

1.考慮使用本藥患者需進行HER2檢測,HER2 陽性患者方可應用奈拉替尼進行治療。

2.奈拉替尼的推薦劑量爲240mg,每天一次,隨餐服用,連續用藥一年。指導患者在每天大致同一時間服用奈拉替尼,應整片吞服奈拉替尼(藥片在吞服前不得咀嚼、壓碎或劈開)。如果患者漏服,不得補服漏服的劑量應指患者按每日劑量於次日重新服用奈拉替尼。

3.主要不良反應腹瀉。預防性使用止瀉藥、飲食改變以及適當調整奈拉替尼劑量可降低腹瀉發生率和腹瀉的嚴重程度。指導患者於第一劑奈拉替尼給藥時即開始預防性服用止瀉藥洛哌丁胺,持續用藥2個週期(56天)。洛哌丁胺的預防性用藥方案如下表:

表6洛哌丁胺預防性用藥方案

奈拉替尼用藥時間

洛哌丁胺劑量和服藥頻率

第1~2周(第1~14天)

4mg,每日三次

第3~4周(第15~28天)

4mg,每日兩次

第5~8周(第29~56天)

4mg,每日兩次

第9~52周(第57~365天)

4mg按需使用,不得超過16mg/天

根據臨牀需要,可以通過暫時中斷奈拉替尼給藥或減少其用藥劑量控制腹瀉,最低奈拉替尼服用劑量爲120mg/天。

4.重度肝功能損傷患者中奈拉替尼起始劑量降低至80 mg。對於輕中度肝功能損傷患者,不推薦劑量調整。

5.藥物相互作用:(1)質子泵抑制劑(PPI):避免與奈拉替尼聯合用藥。(2)H2受體拮抗劑:在下一劑H2受體拮抗劑給藥前至少2小時或在H2受體拮抗劑給藥後10小時服用奈拉替尼。(3)抗酸藥:在抗酸藥給藥3小時後方可給予奈拉替尼。(4)避免奈拉替尼與強效或中等CYP3A4誘導劑伴隨用藥。

6.有臨牀研究表明,奈拉替尼聯合卡培他濱對治療晚期或轉移乳腺癌可使病人臨牀獲益。

3.2.5.8 八、哌柏西利 Palbociclib

製劑與規格膠囊:75mg、100mg、125mg

適應證:本品適用於激素受體(HR)陽性、HER2陰性的局部晚期或轉移乳腺癌:(1)與芳香化酶抑制劑聯合使用,作爲絕經後女性患者的初始內分泌治療。鑑於芳香化酶抑制劑的作用機制,絕經前/圍絕經期女性接受哌柏西利與芳香化酶抑制劑聯合治療時,必須進行卵巢切除或使用促黃體生成激素釋放激素(LHRH)激動抑制卵巢功能。(2)與氟維司羣聯合使用治療內分泌治療後進展的轉移乳腺癌女性患者。哌柏西利聯合氟維司羣用於絕經前/圍絕經期女性,需要與LHRH激動劑聯合用藥。(3)男性乳腺癌:2019年4月4日,FDA批准了美國哌柏西利HR陽性、HER2陰性晚期男性乳腺癌適應證。

合理用藥要點:

1.在接受哌柏西利治療前,應在有資質的病理實驗室進行檢測證實HR陽性、HER2陰性患者方可使用。HR陽性的定義爲雌激素受體免疫組化染色顯示超過1%的腫瘤細胞核染色陽性。HER2陰性的定義爲IHC0-1+或FISH陰性。

2.本品起始劑量是125mg/d,4周爲一個用藥週期:服藥3周後需停藥1周。應與食物同服,不得與葡萄柚葡萄柚汁同服,最好隨餐服藥以確保哌柏西利暴露量一致。

3.常見副作用骨髓抑制,因此建議在使用本品前行血常規檢查,在中性粒細胞絕對計數≥1.0×109/L且血小板計數≥50.0×109/L時開始接受治療。在第15天檢測血常規中性粒細胞絕對計數0.5×109/L至≤1.0×109/L時,可以繼續服藥至21天。如果第15天中性粒細胞絕對計數≤0.5×109/L時,需暫停服用哌柏西利,直至恢復至≥1.0×109/L,再以降低一個劑量級開始下一療程治療。如果下個療程前一天檢測血常規中性粒細胞恢復至≥1.0×109/L,可以原劑量開始下一療程,但如果延遲恢復,則需要降低一個劑量級開始下一療程。

4.避免伴隨使用CYP3A強效抑制劑,考慮強效抑制劑替換爲沒有或只微弱CYP3A抑制作用的其他伴隨用藥。如果患者必須伴隨用藥CYP3A強效抑制劑,則將哌柏西利劑量減少至75mg,每天一次。如果停用強效抑制劑,則將哌柏西利的劑量增加至開始使用CYP3A強效抑制劑之前的劑量(在抑制劑的3~5個半衰期後)。

3.2.5.9 九、西達本胺Chidamide

製劑與規格片劑:5mg

適應證:聯合芳香化酶抑制劑用於HR陽性、HER2陰性、絕經後、經內分泌治療復發或進展的局部晚期或轉移乳腺癌患者

合理用藥要點:

1.在接受西達本胺治療前,經病理學證實HR陽性、HER2陰性患者方可使用。

2.本品起始劑量是每次服藥30mg,每週服藥兩次,兩次服藥間隔不應少於3天(如週一和週四、週二和週五、週三和週六等)。每4周爲一個用藥週期。若病情未進展或未出現不能耐受的不良反應,建議持續服藥。餐後30分鐘服用。

3.常見的不良反應主要是血液學不良反應,因此建議在使用本品前行血常規檢查,指標滿足以下條件方可開始用藥:中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L,血小板≥75.0×109/L,血紅蛋白≥90.0g/L。用藥期間需定期檢測血常規(通常爲每週一次)。當血液學不良反應嚴重程度達到3級或4級時,應暫停本品用藥。待指標恢復至服藥前水平時,經過連續兩次檢查確認,可繼續本品治療。恢復用藥時的劑量如下:如之前的不良反應爲3級,恢復用藥時可採用原劑量劑量降低至20mg/次;如之前的不良反應爲4級,恢復用藥時劑量應降低至20mg/次。

4.在臨牀相關濃度下,西達本胺對人肝微粒體CYP450酶主要亞型無明顯抑制或誘導作用

3.2.6 皮膚腫瘤用藥

3.2.6.1 一、伊馬替尼 Imatinib

製劑與規格(1)片劑:100mg、400mg;(2)膠囊:100mg

適應證:對不能切除和/或轉移性KIT突變的惡性黑色素瘤患者

合理用藥要點:

1.用藥前必須經由國家藥品監督管理局批准的檢測方法確定腫瘤爲C-KIT突變陽性,纔可使用伊馬替尼治療,免疫組化CD117陽性不能替代KIT突變基因檢測,伊馬替尼不能用於KIT野生型黑色素瘤患者

2.對於KIT突變的晚期黑色素瘤患者的推薦劑量爲400mg;400mg治療進展後可遵醫囑增量至600mg、800mg,仍有部分患者獲益,但不良反應亦加重。

3.用藥期間常見的反應包括水腫乏力、食慾減退、皮疹、粒細胞下降等,服藥期間應定期檢測血常規、肝腎功能

4.不能吞嚥藥片的患者,可以將藥片分散於不含氣體的水中(100mg片約用50ml,400mg約用200ml)。應攪拌混懸液,一旦藥片崩解完全應立即服用。

5.本品是CYP3A4的底物,同時給予CYP3A4誘導劑後伊馬替尼的血漿濃度降低,從而導致療效減低,應避免伊馬替尼與CYP3A4誘導劑同時服用。

6.伊馬替尼應在進餐時服用,並飲一大杯水。使用膠囊劑型時,對於不能吞嚥膠囊的患者(包括兒童),可以將膠囊內藥物分散於水或蘋果汁中。使用片劑時,可以將藥片分散於不含氣體的水或蘋果汁中(100mg片約用50ml,400mg約用200ml)。應攪拌混懸液,一旦藥片崩解完全應立即服用。(2)如果接受伊馬替尼治療過程中出現嚴重非血液學不良反應(如嚴重體液瀦留),應停藥,直到不良反應消失,然後再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。(3)對於3歲以上兒童使用伊馬替尼的研究,主要來自國外兒童研究數據,中國兒童人羣用藥安全有效性數據有限。尚無3歲以下兒童用藥經驗。(4)已有報告顯示接受伊馬替尼的兒童和青春前期青少年出現發育遲緩。暫不知伊馬替尼延長治療對兒童發育的長期影響。因此,建議對使用伊馬替尼的兒童發育情況進行密切監測

3.2.6.2 二、維莫非尼 Vemurafenib

製劑與規格片劑:240mg

適應證:經國家藥品監督管理局批准的檢測方法確定的BRAFV600突變陽性的不可切除或轉移黑色素瘤

合理用藥要點:

1.用藥前必須經由國家藥品監督管理局批准的檢測方法確定腫瘤爲BRAFV600突變陽性,纔可使用維莫非尼治療,維莫非尼不能用於BRAF野生型黑色素瘤患者

2.用藥期間必須注意常見的皮膚反應如皮疹,光敏反應等。

3.基線QTc>500ms時不建議開始服用維莫非尼,對於存在無法糾正的電解質異常、長QT綜合徵或正在服用已知能延長QT間期的藥物患者,不建議接受維莫非尼治療。

4.沒有證據表明維莫非尼聯合伊匹單抗(Ipilimumab)可以增效,使用維莫非尼時不建議與伊匹單抗聯合用藥。

5.妊娠期婦女禁止使用維莫非尼,除非對於母親的可能受益超過對胎兒的可能風險。不建議哺乳期婦女使用維莫非尼,必須在權衡哺乳餵養對嬰兒的益處以及治療對母親的益處之後,做出是否停止母乳餵養或停止維莫非尼治療的決定。

6.使用維莫非尼時不建議與經CYP1A2和CYP3A4代謝、且安全治療窗較窄的藥物聯合應用,使用維莫非尼時慎用強效CYP3A4抑制劑。

3.2.6.3 三、達拉非尼 Dabrafenib

製劑與規格膠囊:50mg、75mg

適應證:

1.達拉非尼聯合曲美替尼適用於治療BRAF V600突變陽性的不可切除或轉移黑色素瘤患者

2.達拉非尼聯合曲美替尼適用於BRAF V600突變陽性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除後的輔助治療。

合理用藥要點:

1.本品聯合曲美替尼治療前須經國家藥品監督管理局批准的檢測方法進行BRAF V600突變檢測確認爲BRAF V600突變陽性患者方可接受本品治療。本品聯合曲美替尼不適用於BRAF野生型黑色素瘤患者

2.達拉非尼的推薦劑量爲150mg每日兩次(300mg每日總劑量)。本品需聯合曲美替尼治療,直至出現疾病進展或不可耐受的毒性反應

3.達拉非尼應在餐前至少1小時前或餐後至少2小時後服用,給藥間隔約12小時。應在每天相同時間服用本品,如果錯過一劑達拉非尼,且距下一次服藥時間不足6小時,則不應補服。當達拉非尼聯合應用曲美替尼時,應在每天相同時間服用曲美替尼每日一次,與在早晨或晚上給藥的達拉非尼一起服用。請勿打開、壓碎或掰斷達拉非尼膠囊。

4.在給予達拉非尼聯合應用曲美替尼治療時,常見不良反應包括:發熱寒戰、皮疹、頭痛頭暈關節痛、咳嗽等。如果出現治療相關毒性,則兩種治療應同時進行劑量減少、中斷或停止。如果出現與達拉非尼相關不良反應葡萄膜炎、非皮膚惡性腫瘤),僅需對達拉非尼治療進行劑量調整。

5.輕度肝功能損傷患者、輕中度腎功能損傷患者首次治療時無需調整劑量。中重度肝功能損傷患者,重度腎功能損傷患者,應慎用達拉非尼。老年患者(≥65歲)無需調整初始劑量。尚未確定達拉非尼在兒童和青少年(<18歲)中的安全性和有效性。

6. CYP2C8或CYP3A4強效抑制劑或誘導劑的藥物可能影響達拉非尼的血藥濃度。可能情況下,接受達拉非尼治療時應考慮替代現有服用藥物中對CYP2C8和CYP3A4的抑制劑或誘導劑。

3.2.6.4 四、曲美替尼 Trametinib

製劑與規格片劑: 0.5mg、2mg

適應證:

1.達拉非尼聯合曲美替尼適用於治療BRAF V600突變陽性的不可切除或轉移黑色素瘤患者

2.達拉非尼聯合曲美替尼適用於BRAF V600突變陽性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除後的輔助治療。

合理用藥要點:

1.曲美替尼聯合達拉非尼治療前須經國家藥品監督管理局批准的檢測方法進行BRAF V600突變檢測確認爲BRAF V600突變陽性患者方可接受本品治療。本品聯合達拉非尼不適用於BRAF野生型黑色素瘤患者

2.曲美替尼的推薦劑量是2mg每日一次口服,需聯合達拉非尼治療,直至出現疾病進展或不可耐受的毒性反應

3.曲美替尼應在餐前至少1小時前或餐後至少2小時後服用。應在每天相同時間服用曲美替尼。如果錯過一劑本品,須最晚在預定的下一次給藥之前12小時補上。如果距離下次預定的給藥時間短於12小時,則不應該補服。本品聯合達拉非尼時,應在每天相同時間服用本品每日一次,與在早晨或晚上給藥的達拉非尼一起服用。不應咀嚼或壓碎本品。

4.在給予達拉非尼聯合應用曲美替尼治療時,常見不良反應包括:發熱寒戰、皮疹、頭痛頭暈關節痛、咳嗽等。如果出現治療相關毒性,則兩種治療應同時進行劑量減少、中斷或停止。對於主要與曲美替尼相關不良反應視網膜靜脈阻塞視網膜色素上皮脫離、間質性肺病/肺炎和單純性靜脈血栓栓塞),僅需對曲美替尼進行劑量調整。

5.輕度肝功能損傷患者、輕中度腎功能損傷患者無需進行劑量調整。中重度肝功能損傷患者、重度腎功能損傷患者,應慎用達拉非尼。老年患者(≥65歲)無需調整初始劑量。尚未確定達拉非尼在兒童和青少年(<18歲)中的安全性和有效性。

6.經水解酶代謝藥物可能影響曲美替尼暴露藥物相互作用不能排除。曲美替尼應謹慎合用強效P-gp抑制劑。

3.2.6.5 五、帕博利珠單抗 Pembrolizumab

製劑與規格注射液:100mg(4ml)/瓶

適應證:適用於經一線治療失敗的不可切除或轉移黑色素瘤的治療。

合理用藥要點:

1.對於經一線治療失敗的不可切除或轉移黑色素瘤患者推薦給藥方案爲2mg/kg,靜脈輸注30分鐘以上,每3周給藥一次,直至出現疾病進展或不可接受的毒性。如果患者臨牀症狀穩定,即使有疾病進展的初步證據,但基於總體臨牀獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。根據個體患者安全性耐受性,可能需要暫停給藥或停藥,不建議增加或減少劑量

2.主要不良反應是疲勞、瘙癢、腹瀉和皮疹。接受帕博利珠單抗治療的患者發生免疫相關不良反應,包括嚴重和致死病例。免疫相關不良反應可同時發生在多個器官系統需要對於疑似病例進行充分的評估以確定病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度,應暫時停用帕博利珠單抗,並應用糖皮質激素治療。當免疫相關不良反應改善至≤1級時,需至少一個月的時間逐步減少糖皮質激素的用量直至停藥。倘若發生糖皮質激素無法控制免疫相關不良反應時,可以考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應保持在≤1級,且糖皮質激素劑量已降至≤10mg潑尼松或等效劑量,可在最後一次使用帕博利珠單抗給藥後12周內重新開始帕博利珠單抗治療。對於任何複發性3級免疫相關不良反應以及任何4級免疫相關不良反應,應永久停用帕博利珠單抗。

3.出現輕中度輸液反應患者在密切監測下可繼續接受帕博利珠單抗治療,可考慮用解熱鎮痛類抗炎藥和抗組胺藥預防。對於重度的輸液反應,必須停止輸液並永久停用帕博利珠單抗。

4.孕婦在妊娠期使用可能會對胎兒造成傷害,除非孕婦的臨牀疾病需要妊娠期不得用藥。建議育齡女性在用藥期間採用高效避孕方法,並在最後一次用藥後四個月內持續避孕。不能排除本品對新生兒風險,應權衡哺乳對胎兒的獲益以及本品治療對女性患者的獲益來決策。

5.尚未確定18歲以下兒童使用本品的安全性和療效,在老年人羣中不需要進行劑量調整。

6.輕度肝功能損傷患者無需調整劑量,尚未在中度或重度肝功能不全患者中進行本品的相關研究。

7.在使用該藥前避免使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑

3.2.6.6 六、特瑞普利單抗 Toripalimab

製劑與規格注射液:240mg(6ml)/瓶

適應證:適用於既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移黑色素瘤的治療。

合理用藥要點:

1.用於治療晚期黑色素瘤的推薦劑量爲3mg/kg,靜脈輸注每2週一次,直到疾病進展或出現不可耐受的毒性。已觀察到部分接受本品治療的患者存在腫瘤非典型反應(例如,治療最初幾個月內腫瘤出現暫時增大或者出現新的小病竈,隨後腫瘤縮小),如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕,即使在影像學上有疾病進展的初步證據,基於總體臨牀獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。

2.對於晚期黏膜型黑色素瘤,PD-1單抗單藥療效有限,根據CT13研究,建議採用特瑞普利單抗(3mg/kg,靜脈輸注每兩週一次)聯合阿昔替尼(5mg/次,每天兩次)的治療。

3.不良反應貧血、ALT升高、乏力、AST升高、皮疹、發熱、血促甲狀腺激素升高、白細胞計數降低、咳嗽、瘙癢、甲狀腺功能減退症、食慾下降、血糖升高和血膽紅素升高。

4.對於疑似免疫相關不良反應,應進行充分的評估以排除其他病因。大多數免疫相關不良反應是可逆的,且可通過中斷特瑞普利單抗並使用糖皮質激素支持治療。對於大部分3~4級及某些特定的2級免疫相關不良反應需暫停給藥,並給予1~2mg/(kg•d)強的松等效劑量及其他治療,直至改善到≤1級。糖皮質激素需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥,快速減量可能引起免疫相關不良反應的反覆。如果不良反應糖皮質激素治療後繼續惡化或無改善,則應增加糖皮質激素以外的免疫抑制劑治療。

5.對於4級及某些特定的3級免疫相關不良反應,及任何複發性3級免疫相關不良反應,末次給藥後12周內2~3級免疫相關不良反應未改善到0~1級(除外內分泌疾病),以及末次給藥12周內糖皮質激素未能降至≤10mg/d強的松等效劑量,應永久停藥。

6.禁忌:(1)禁止用於對特瑞普利單抗注射液活性成份或輔料存在超敏反應患者。(2)不可與其他藥品混合或稀釋,藥瓶中剩餘的藥物不可重複使用。(3)不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。

7.因可能干擾本品藥效學活性,應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果爲了治療免疫相關不良反應,可在開始本品治療後使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑

3.2.7 骨與軟組織腫瘤用藥

3.2.7.1 一、依維莫司 Everolimus

製劑與規格片劑:2.5mg、5mg、10mg

適應證:

1.需要治療干預但不適於手術切除的結節性硬化症(TSC)相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)成人和兒童患者

2.用於治療不需立即手術治療的結節性硬化症相關腎血管平滑肌脂肪瘤(TSC-RAML)成人患者

合理用藥要點:

1.肝功能損傷會使依維莫司暴露量增加,按如下方式進行給藥調整:(1)輕度肝功能損傷:推薦劑量爲每天7.5mg;如果不能很好地耐受,可將劑量降至每天5mg。(2)中度肝功能損傷:推薦劑量是每天5mg;如果不能很好地耐受,可將劑量降至每天2.5mg。(3)重度肝功能損傷:如果預期的獲益高於風險,可以採用每天2.5mg,但不得超過這一劑量

2.用藥期間必須注意常見的口腔炎等;應特別注意間質性肺炎發生,可能會發生肌酐、血糖和血脂異常,注意用藥期間複查。

3.避免合併使用強效CYP3A4誘導劑,確需合用的,需增加劑量,最大劑量每天20mg。如需使用CYP3A4中度抑制劑或P-糖蛋白抑制劑,減量至每天2.5mg,如果耐受可增加至劑量每天5mg。

4.在本品治療期間應避免接種活疫苗,避免與接種過活疫苗的人密切接觸

5.妊娠婦女服用時可能對胎兒產生危害,應充分告知。

3.2.7.2 二、地舒單抗Denosumab

製劑與規格注射液:120mg(1.7ml)/瓶

適應證:治療不可手術切除或者手術切除可能導致嚴重功能障礙的骨鉅細胞瘤(GCTB),包括成人和骨骼發育成熟(定義爲至少一處成熟長骨體重≥45 kg)的青少年患者

合理用藥要點:

1.地舒單抗治療120mg每4周1次皮下注射(上臂、大腿或腹部),禁止靜脈肌肉和皮內注射,治療第1個月的第8和第15天需地舒單抗120mg皮下補充注射各1次。

2.地舒單抗治療前必須先檢測血鈣水平,如有低鈣血癥需要先糾正。對於有易發生低鈣血癥礦物質代謝失衡傾向患者(如有甲狀旁腺功能減退症史、甲狀腺甲狀旁腺手術史、營養不良小腸切除、嚴重腎功能損傷者),臨牀需密切監測血肌酐及血電解質水平(如磷和鎂),並指導此類患者關注低鈣血癥症狀,每日服用鈣500mg和維生素D 400IU以治療或預防低鈣血癥。地舒單抗不宜與雙膦酸鹽合併用藥。

3.服用免疫抑制劑免疫系統受損的患者接受地舒單抗治療發生嚴重感染風險可能會增加,用藥前需充分考慮效益-風險比。對於使用地舒單抗發生嚴重感染者,醫師評估繼續用藥的風險

4.下頜骨壞死(可自發性發生)通常伴隨着拔牙和延遲癒合的局部感染發生。地舒單抗開始治療前應進行常規的口腔檢查,治療開始後需保持良好的口腔衛生。治療期間避免侵入性齒科手術和操作(如拔牙、牙科植入、骨手術等)。如發生下頜骨壞死,針對下頜骨壞死的治療可能反倒加重病情,此時應考慮停藥。

5.建議育齡期婦女在接受治療期間以及在最後一劑治療後至少5個月內採取有效的避孕措施。

6.常見不良反應包括關節痛、頭痛噁心、背部疼痛、疲勞和四肢疼痛

7.禁忌證:低鈣血癥超敏反應、牙科或口腔術後創口未癒合。

8.美國《NCCN骨腫瘤臨牀實踐指南(V.1.2020)》將地舒單抗作爲骨鉅細胞瘤的優先推薦用藥。

9.有推薦地舒單抗用於不可切除的GCTB患者;用於可切除GCTB患者的術前新輔助治療。

10.地舒單抗用於多發性骨髓瘤和實體瘤骨轉移患者中骨相關事件(SREs)預防的新適應證上市申請(sNDA)已於2020年4月被國家藥品監督管理局正式受理。

3.2.7.3 三、安羅替尼Anlotinib

製劑與規格膠囊:8mg、10mg、12mg

適應證:適用於腺泡狀軟組織肉瘤(ASPS)、透明細胞肉瘤(CCS)以及既往至少接受過含蒽環類化療方案治療後進展或復發的其他晚期軟組織肉瘤(STS)患者的治療。

合理用藥要點:

1.安羅替尼的推薦劑量爲12mg每日一次早餐前口服。連續服藥 2周,停藥1周,即3周(21天)爲一個治療週期,直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。用藥期間如出現漏服,確認距下次用藥時間短於12小時,則不再補服。

2.安羅替尼所致的不良反應可通過對症治療、暫停用藥和/或調整劑量等方式處理。根據不良反應程度,建議按以下方法調整劑量:(1)第一次調整劑量:10mg,每日一次,連服2周,停藥1周。(2)第二次調整劑量:8mg,每日一次,連服2周,停藥1周。如8mg劑量仍無法耐受,則永久停藥。發生出血不良反應時,參照表7的總原則進行劑量調整。

表7 根據不良反應級別的劑量調整總原則

不良反應級別

(NCI CTC AE4.0)

給藥時間

劑量調整原則

3級

暫停用藥,待不良反應恢復到<2 級

下調一個劑量後繼續給藥;如2周後仍未恢復,則考慮永久停藥

4級

暫停用藥,待不良反應恢復到<2 級

下調一個劑量後繼續給藥;如2周後仍未恢復,則考慮永久停藥;或根據醫師判斷考慮永久停藥

NCI CTC AE4.0:美國國家癌症研究所常見藥物毒性反應分級標準4.0版。

3.出血是安羅替尼最重要的不良反應,具有出血風險凝血功能異常患者應慎用安羅替尼,服藥期間應嚴密監測凝血酶原時間和INR。一旦出現2級出血事件應暫停用藥,如2周內能恢復至<2級者下調一個劑量繼續用藥;如再次出現,應考慮永久停藥。一旦出現3級或以上的出血事件,永久停藥。當發生出血不良反應時參照表8進行劑量調整。

表8 發生出血不良反應時的劑量調整原則

出血事件*

劑量調整原則

2級

暫停用藥,並採取積極對症治療處理;2周內能恢復至< 2 級時,下調一個劑量繼續用藥

≥3級

永久停藥,並採取緊急醫學干預處理

*出血不良反應包括:咯血消化道出血鼻出血支氣管出血牙齦出血、肉眼血尿、便潛血和腦出血等。

用藥前4周內出現≥CTCAE 3級的任何出血事件、存在未癒合創口、潰瘍骨折和6個月內發生過動/靜脈血栓事件腦血管意外(包括暫時性缺血性發作)、深靜脈血栓肺栓塞患者,應在醫師指導下用藥,對合用華法林患者應每1~2周監測凝血酶原時間和INR值,並注意臨牀出血跡象。

4.高血壓是安羅替尼最常見的不良反應,用藥期間應密切監測血壓高血壓多在開始服藥後2周內出現,利尿劑、β受體阻滯劑和鈣通道拮抗劑等常規降血壓藥物一般可以控制。開始用藥的前6周應每天監測血壓,後續用藥期間每週監測血壓2~3次,發現血壓升高或頭痛頭暈症狀應積極與醫師溝通並在醫師指導下接受降壓藥物治療,暫停安羅替尼治療或劑量調整。當發生3~4級高血壓(收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg),應暫停用藥;如恢復用藥後再次出現3~4級高血壓,應下調一個劑量後繼續用藥。如3~4級高血壓持續,建議停藥。出現高血壓危象患者,應立即停藥並接受心血管專科冶療。

5.安羅替尼可延長QT/QTc間期,QTc間期延長可導致室性快速性心律失常(如尖端扭轉型室性心動過速),死亡風險增加。患有先天性長QT間期綜合徵患者應避免用藥,患有充血性心力衰竭、血電解質異常或使用已知能夠延長QTc間期藥物患者應定期(每3~6周)接受心電圖和血電解質檢測。連續兩次獨立心電圖檢測QTc間期>500ms的患者應暫停用藥,直至QTc間期≤480ms或降至基線水平(當基線QTc間期>480ms),應下調一個劑量用藥。對於出現任何級別的QTc間期延長(≥450ms)並伴有尖端扭轉型室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重心律失常患者應永久停藥,並及時去心血管專科就診。

6.基礎心功能異常的患者,應每6周做心臟功能檢查,如出現Ⅲ/Ⅳ級心功能不全心臟彩超顯示左室射血分數<50%的患者應停藥。

7.腫瘤患者肺及胸膜下病竈退縮存在自發性氣胸風險,安羅替尼治療期間或治療後突發胸痛呼吸困難症狀應立即就醫,確認氣胸後應行胸腔閉式引流術或其他醫學干預。

8.安羅替尼可引起轉氨酶總膽紅素升高。輕中度肝功能損傷患者慎用,重度肝功能損傷患者禁用。服用安羅替尼期間應監測轉氨酶膽紅素,建議在治療開始前、每個治療週期以及臨牀需要檢測功能(ALT、AST、膽紅素)。當患者發生2級肝功能異常時,應增加檢測頻率,當患者發生3~4級轉氨酶總膽紅素升高時,應暫停用藥,同時每週檢測轉氨酶總膽紅素2~3次,2周內恢復至<2級後可下調一個劑量繼續用藥;如下調劑量後仍出現3~4級轉氨酶膽紅素持續升高,建議停藥。

9.基礎腎功能損傷患者慎用安羅替尼,建議每6周檢查尿常規,對連續2次尿蛋白(++)以上者進行24小時尿蛋白定量檢測,根據不良反應級別採取暫停用藥、劑量調整和永久停藥等處理措施。

10.在安羅替尼治療開始前,建議檢測基線甲狀腺功能,在治療期間,對所有患者應密切觀察甲狀腺功能減退的體徵和症狀,定期進行甲狀腺功能的實驗室監測,對於甲狀腺功能減退患者規範治療。

11.安羅替尼可導致腹瀉注意評估是否有脫水電解質失衡,必要時考慮靜脈補液,使用洛哌丁胺益生菌蒙脫石散治療。嚴重時也可考慮預防性抗生素治療並加用生長抑素。對發生嚴重或持續性腹瀉甚至脫水患者需要鑑別其他腹瀉原因(腸道菌羣紊亂、免疫功能低下、類癌綜合徵等),可採取暫停用藥、下調一個劑量直至永久停藥措施,並根據腹瀉原因積極治療。

12.安羅替尼治療可以出現口腔疼痛口腔黏膜炎和牙疼牙齦口腔腫痛患者保持口腔清潔、止痛,防治多重感染,防止口腔黏膜炎進一步加重。推薦使用含利多卡因碳酸氫鈉氯己定等成分的含漱劑或塗劑對症處理,促進口腔黏膜癒合。注意均衡營養和水的攝取,膳食個體化,避免熱、辛辣食物,忌菸酒,禁用含酒精的含漱劑,必要時可到口腔專科就診。發生牙齦口腔腫痛時,可採取暫停用藥、下調一個劑量直至永久停藥措施。

13.手足綜合徵多在安羅替尼給藥2周內出現,表現爲手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂出血或紅斑的複合表現,常伴有疼痛。2級手足綜合徵患者應採取對症治療處理,包括加強皮膚護理,保持皮膚清潔,避免繼發感染,避免壓力和摩擦;局部使用含尿素糖皮質激素成分的乳液或潤滑劑發生感染時局部使用抗真菌藥抗生素治療,建議在皮膚專科醫師指導下使用。如出現≥3級的手足綜合徵,應下調一個劑量後繼續用藥。如不良反應仍持續,應停藥。

14.出現高脂血症患者建議調整爲低脂飲食。≥2級的高膽固醇血癥(≥7.75mmol/L)或≥2級的高甘油三酯血癥(≥2.5倍ULN),應使用羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑等降血脂藥物治療。

15.尚不確定安羅替尼是否可導致癲癇或增加癲癇風險,既往有癲癇病史的患者應慎用。

16.可逆性後部白質腦病綜合徵(RPLS)在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道,並且可能致命。在安羅替尼研究中尚未報告此類事件發生,在實際使用過程中,應密切監測相關症狀和體徵,一旦發生RPLS的患者應永久停藥。

17.安羅替尼可能影響患者傷口癒合,建議準備接受外科手術的患者暫停給藥以預防術後傷口癒合延遲,術後何時恢復用藥由臨牀醫師根據患者具體情況判斷

18.目前缺乏18歲以下患者應用安羅替尼安全性和有效性資料。≥65歲老年患者使用安羅替尼時,無需調整用藥劑量

19.育齡期女性在接受安羅替尼治療期間和治療結束至少6個月內應採取有效的避孕措施,妊娠期哺乳期婦女禁用。

20.建議安羅替尼避免與CYP1A2和CYP3A4/5的強抑制劑及強誘導劑合用。

21.安羅替尼被推薦作爲晚期或不可切除STS的二線治療藥物、晚期或不可切除ASPS的一線治療藥物

3.2.8 頭頸部腫瘤用藥

3.2.8.1 一、尼妥珠單抗Nimotuzumab

製劑與規格注射液:50mg(10ml)/瓶

適應證:與放療聯合治療EGFR基因陽性表達的Ⅲ~Ⅳ期鼻咽癌

合理用藥要點:

1.首次給藥應在放射治療的第一天,並在放射治療開始前完成。之後每週給藥一次,共8周,患者同時接受標準的放射治療。

2.用藥期間必須注意常見的皮膚反應腹瀉

3.尚未確定18歲以下兒童使用本品的安全性和療效。

4.應由熟練掌握EGFR檢測技術的專職人員進行EGFR表達水平的檢驗

5.尼妥珠單抗凍融後抗體大部分活性將喪失,故在儲存過程中嚴禁冷凍。

6.尼妥珠單抗配製的溶液輸液容器中2~8℃時,其物理和化學穩定性可保持12小時,在室溫下保持8小時。儲存時間超過上述時間,不宜繼續使用。

7.孕婦或沒有采取有效避孕措施的婦女應慎用。本品屬於IgG1類抗體,由於人IgG1能夠分泌至乳汁,建議哺乳期婦女在本品治療期間以及在最後一次給藥後60天內停止哺乳。

3.2.8.2 二、索拉非尼Sorafenib

製劑與規格片劑:200mg

適應證:治療局部復發或轉移的進展性的放射性碘難治性分化型甲狀腺癌

合理用藥要點:

1.空腹給藥,用藥前無需進行基因檢測。若長期病情穩定,不需服用此類藥物

2.存在可疑藥物不良反應時,可能需要暫停和/或減少索拉非尼劑量

3.最常見的不良反應腹瀉乏力,脫髮,感染,手足皮膚反應,皮疹。

4.對索拉非尼或本品任一非活性成分有嚴重過敏症狀患者禁用。

5.與UGT1A1途徑代謝/清除的藥物聯合應用時,需謹慎;與多西他賽聯合應用時,需謹慎;與CYP3A4誘導劑聯合應用時可導致索拉非尼的藥物濃度降低;與新黴素聯合應用可導致索拉非尼的暴露量下降。

3.2.8.3 三、納武利尤單抗 Nivolumab

製劑與規格注射液:40mg(4ml)/瓶、100mg(10ml)/瓶

適應證:本品適用於治療接受含鉑類方案治療期間或之後出現疾病進展且腫瘤PD-L1表達陽性(定義爲表達PD-L1的腫瘤細胞≥1%)的複發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)患者

合理用藥要點:

1.對於接受含鉑類方案治療期間或之後出現疾病進展且腫瘤PD-L1表達陽性(定義爲表達PD-L1的腫瘤細胞≥1%)的複發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者推薦給藥方案爲3mg/kg或240mg固定劑量靜脈注射,持續30分鐘,每2週一次,直至出現疾病進展或產生不可接受的毒性。只要觀察到臨牀獲益,應繼續本品治療,直至患者不能耐受。有可能觀察到非典型反應(例如最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現新的小病竈,隨後腫瘤縮小)。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕,即使有疾病進展的初步證據,基於總體臨牀獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。根據個體患者安全性耐受性,可能需要暫停給藥或停藥,不建議增加或減少劑量

2.納武利尤單抗可引起免疫相關不良反應,應持續進行患者監測(至少至末次給藥後5個月),因爲不良反應可能在納武利尤單抗治療期間或納武利尤單抗治療停止後的任何時間發生。對於疑似免疫相關不良反應,應進行充分的評估確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度,應暫停納武利尤單抗治療並給予糖皮質激素。若使用糖皮質激素免疫抑制療法治療不良反應症狀改善後,需至少1個月的時間逐漸減量至停藥。快速減量可能引起不良反應惡化或復發。如果雖使用了糖皮質激素但仍惡化或無改善,則應增加非糖皮質激素免疫抑制劑治療。在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療期間,不可重新使用納武利尤單抗治療。在接受免疫抑制劑治療的患者中,應使用預防性抗生素預防機會性感染。若出現任何重度、復發的免疫相關不良反應以及任何危及生命免疫相關不良反應,必須永久停止納武利尤單抗治療。

3.出現輕中度輸液反應患者在接受納武利尤單抗治療時應密切監測,並依照輸液反應的治療指南預防用藥。如果出現重度或危及生命輸液反應,必須停止納武利尤單抗治療,給予適當的藥物治療。

4.納武利尤單抗有可能會經母體傳輸至發育中的胎兒。不建議在妊娠期間、在不採用有效避孕措施的育齡期女性中使用納武利尤單抗,除非臨牀獲益大於潛在風險。應在最後一次應用納武利尤單抗後至少5個月內採用有效避孕措施。無法排除會對新生兒/嬰兒造成風險,在考慮母乳餵養對孩子的益處以及治療對婦女的益處後,必須做出是停止母乳餵養還是停止納武利尤單抗治療的決定。

5.尚未確立本品在18歲以下兒童中的安全性和療效,在老年人羣中無需調整劑量

6.輕或中度腎功能損傷患者無需調整劑量。重度腎功能損傷患者的數據有限。輕或中度肝功能損傷患者無需調整劑量,沒有對重度肝功能損傷患者進行本品的相關研究,重度(總膽紅素>3倍ULN和任何AST)肝功能損傷患者必須慎用本品。

7.應避免在基線開始納武利尤單抗治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑

3.2.8.4 四、西妥昔單抗Cetuximab

製劑與規格注射液:100mg(20ml)/瓶

適應證:本品用於治療頭頸部鱗狀細胞癌:與鉑類和氟尿嘧啶化療聯合用於一線治療復發和/或轉移性疾病。

合理用藥要點:

1.本品必須在有抗腫瘤藥物使用經驗醫師指導下使用。在用藥過程中及用藥結束後1小時內,需密切監測患者的狀況,並必須配備復甦設備。

2.本品應儲存在2~8℃,開啓後應立即使用,禁止冷凍。請置於兒童不可觸及處。

3.在首次滴注本品之前至少1小時,患者必須接受抗組胺藥物和/或糖皮質激素藥物的預防用藥。建議在後續治療中,每次使用本品前都給予患者上述預防用藥。

4.所有適應證,本品每週給藥一次。初始劑量按體表面積爲400mg/㎡,之後每週給藥劑量按體表面積爲250mg/㎡。

5.本品與鉑類化合物爲基礎的化療藥物聯合應用於復發和/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的治療,隨後繼續使用本品進行維持治療,直至疾病進展。化療藥物的使用必須在本品滴注結束1小時之後開始。

6.無論EGFR的表達狀況如何,所有有效性終點均證實有臨牀獲益。尚無證據證實EGFR表達等相關標誌物檢測能預測本品在頭頸部鱗狀細胞癌患者中的療效。

7.EXTREME是一項納入442例局部復發和/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者的多中心Ⅲ研究。CHANGE2是一線治療中國頭頸部複發性和/或轉移鱗狀細胞癌患者的療效和安全性的Ⅲ研究。中國研究(CHANGE2)的有效性結果與全球研究(EXTREME)結果一致。

8.本品可使用輸液泵、重力滴注或注射泵進行靜脈給藥。首次給藥應緩慢,滴注速度不得超過5mg/分鐘。建議滴注時間爲120分鐘,隨後每週給藥的滴注時間爲60分鐘,滴注速度不得超過10mg/分鐘。

9.本品的主要不良反應皮膚反應發生率約80%以上,約超過10%的患者發生低鎂血癥,10%以上患者發生輕到中度的輸液反應,1%以上的患者發生重度輸液反應

10.尚無兒童患者的用藥經驗,未確立本品在未滿18歲患者中的有效性。老年患者無需調整劑量。75歲以上患者的用藥經驗有限。

11.本品的藥代動力學性質不會受種族、年齡、性別、肝腎狀況的影響。到目前爲止,僅對肝腎功能正常的患者進行過本品的相關研究。

3.2.9 生殖系統腫瘤用藥

3.2.9.1 一、奧拉帕利 Olaparib

製劑與規格片劑:100mg、150mg

適應證:

1.鉑敏感的複發性上皮性卵巢癌輸卵管癌原發性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解後的維持治療。

2.攜帶胚系或體細胞BRCA突變(gBRCAm或sBRCAm)晚期上皮性卵巢癌輸卵管癌原發性腹膜癌初治成人患者在一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解後的維持治療。

3.合併同源重組修復缺陷(HRD陽性)晚期上皮性卵巢癌輸卵管癌原發性腹膜癌初治成人患者在一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解後與貝伐珠單抗聯合進行的維持治療。

4.治療既往阿比特龍或恩扎盧胺治療失敗的同源重組修復(HRR)基因突變轉移性去勢抵抗前列腺癌(mCRPC)患者的治療。

5.攜帶胚系BRCA突變且HER2陰性,既往在新輔助,輔助或解救治療階段接受過化療的轉移乳腺癌以及HR陽性的乳腺癌患者曾接受過內分泌治療且被認爲不再適合繼續接受內分泌治療。

合理用藥要點:

1.推薦劑量爲每次300mg,每日兩次,即每日總劑量爲600mg,應在含鉑化療結束後的8周內開始本品治療,對於複發性卵巢癌持續治療直至疾病進展或發生不可接受的毒性反應,對於新診斷卵巢癌可持續治療至疾病進展、發生不可耐受的毒性反應或完成2年治療,2年治療後,完全緩解(影像學無腫瘤證據)的患者應停止治療,影像學顯示有腫瘤且臨牀醫師認爲患者能從持續治療中進一步獲益的情況下可以繼續治療超過2年。

2.應整片吞服,不應咀嚼、壓碎、溶解或掰斷藥片。在進餐或空腹時均可服用。

3.如果患者漏服一劑藥物,無需補服,仍按計劃時間正常服用下一劑量,並不影響整體療效。

4.患者應在既往抗腫瘤治療引起的血液學毒性恢復之後(血紅蛋白血小板中性粒細胞水平應恢復至≤CTCAE 1級),纔開始本品治療。在治療最初的12個月內,推薦在基線進行全血細胞檢測,隨後每月檢測一次,之後定期監測治療期間出現的具有臨牀意義的參數變化。

5.用藥期間常見的各類不良反應貧血血小板減少、中性粒細胞下降、噁心嘔吐腹瀉上呼吸道感染、疲乏、食慾下降、關節痛、肌痛、味覺障礙和頭痛等,其中發生率最高的不良反應依次爲噁心、疲乏和貧血,大多爲1~2級不良反應,3~4級的貧血發生率爲20%。

6.3~4級不良反應可通過劑量中斷來管理。待症狀恢復至≤1級時,重新開始原劑量或減量治療。

7.如果需要減量,推薦劑量減至每次250mg(1片150mg片劑,1片100mg片劑),每日兩次,即每日總劑量爲500mg。如果需要進一步減量,則推薦劑量減至每次200mg(2片100mg片劑),每日兩次,即每日總劑量爲400mg。

8.不推薦本品與強效或中效CYP3A抑制劑合併使用,如果必須合併使用強效或中效CYP3A抑制劑,推薦將本品劑量減至100mg,每日兩次,如果必須合併使用中效CYP3A抑制劑,推薦將本品劑量減至150mg,每日兩次。

3.2.9.2 二、尼拉帕利 Niraparib

製劑與規格膠囊:100mg

適應證:敏感的複發性上皮性卵巢癌輸卵管癌原發性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解後的維持治療。

合理用藥要點:

1.推薦劑量爲每次300mg,每日一次,應在含鉑化療結束後的8周內開始本品治療,持續治療直至疾病進展或發生不可耐受的毒性反應。對於基線體重<77kg或基線血小板計數<150.0×109/L的患者,推薦200mg作爲起始劑量

2.在每天大致相同時間服用,應整粒吞服,不應溶解或打開膠囊。在進餐或空腹時均可服用。睡前給藥可能會有利於控制噁心

3.如果患者嘔吐或漏服一劑藥物,不應補服,而應在第二天的常規時間服用下一次處方劑量

4.患者應在既往抗腫瘤治療引起的血液學毒性恢復之後(基線血液學參數必須符合以下標準:中性粒細胞絕對數≥1.5×109/L,血小板≥100.0×109/L,且血紅蛋白≥90.0g/L),纔開始本品治療。在治療最初的12個月內,推薦第一個月內每週檢測一次全血細胞計數,隨後每月檢測一次全血細胞計數,1年後定期檢測。根據個體實驗室檢測值,可能需要在第二個月內每週一次進行檢測

5.用藥期間常見的各類不良反應貧血血小板減少症、中性粒細胞減少症、心悸噁心嘔吐腹瀉便祕腹痛/腹脹消化不良、口乾、疲乏、食慾減退、泌尿系統感染、AST/ALT水平升高、關節痛、肌痛、頭痛頭暈味覺障礙、失眠等,其中發生率最高的不良反應依次爲噁心血小板減少症和疲乏,大多爲1~2級不良反應。尼拉帕利用於中國鉑敏感復發卵巢癌維持治療的NORA研究盲態數據顯示3~4級的血小板減少症發生率爲4.3%。

6.3~4級不良反應可通過劑量中斷和對症處理來管理。對於非血液學毒性,待症狀恢復至≤1級時,重新開始原劑量或減量治療。對於血液學毒性,當中性粒細胞絕對數恢復至≥1.5×109/L,血小板恢復至≥100.0×109/L,且血紅蛋白恢復至≥90.0g/L時,重新開始原劑量或減量治療。

7.如果需要減量,推薦劑量減至每次200mg,每日一次。需要進一步減量,則推薦劑量減至每次100mg,每日一次。

8.本品通過羧酸酯酶進行代謝,在與CYP誘導劑和CYP抑制劑合併使用時,不需要調整劑量

9.對於輕中度肝腎功能損傷患者,不需要調整劑量。對於重度肝腎功能損傷患者,應慎用。

4 附表

4.1 附表1 免疫相關不良反應和治療調整方案

免疫相關不良反應

嚴重程度

治療調整

反應毛細血管增生症

3級

暫停用藥

4級

永久停藥

肺炎

2級

暫停給藥,直至不良反應恢復至0~1級

3~4級或複發性2級

永久停藥

腹瀉結腸

2級或3級

暫停給藥,直至不良反應恢復至0~1級

4級

永久停藥

肝炎

2級,天冬氨酸氨基轉移酶(AST)或丙氨酸氨基轉移酶(ALT)在3~5倍正常值上限(ULN)或總膽紅素(TBIL)在1.5~3倍ULN

暫停給藥,直至不良反應恢復至0~1級

3~4級,AST或ALT>5倍ULN,或TBIL>3倍ULN

永久停藥

腎炎

2~3級血肌酐升高

暫停給藥,直至不良反應恢復至0~1級

4級血肌酐升高

永久停藥

內分泌疾病

症狀性2~3級甲狀腺功能減退,2~3級甲狀腺功能亢進、2~3級垂體炎、2級腎上腺功能不全

3級高血糖症或1型糖尿病

暫停給藥,直至不良反應恢復至0~1級

4級甲狀腺功能減退

4級甲狀腺功能亢進

4級垂體

3~4級腎上腺功能不全

4級高血糖症或1型糖尿病

永久停藥

皮膚不良反應

3級

暫停給藥,直至不良反應恢復至0~1級

4級,史蒂文斯-約翰遜綜合徵(SJS)或中毒性表皮壞死鬆解症(TEN)

永久停藥

血小板減少症

3級

暫停給藥,直至不良反應恢復至0~1級

4級

永久停藥

其他免疫相關不良反應

3~4級血澱粉酶升高或脂肪酶升高

2~3級胰腺炎

2級心肌炎

2~3級首次發生的其他免疫相關不良反應

暫停給藥,直至不良反應恢復至0~1級

4級胰腺炎或任何級別的複發性胰腺炎

3~4級心肌炎

3~4級腦炎

4級首次發生的其他免疫相關不良反應

永久停藥

復發或持續的不良反應

複發性3~4級(除外內分泌疾病)

末次給藥後12周內2~3級不良反應

未改善到0~1級(除外內分泌疾病)

末次給藥後12周內糖皮質激素未能降至≤10mg/天的強的松等效劑量

永久停藥

輸液反應

2級

降低滴速或暫停給藥,當症狀緩解後可考慮恢復用藥並密切觀察

3~4級

永久停藥

4.2 附表2 反應毛細血管增生症分級標準和治療建議

分級

臨牀表現

治療建議

1級

單個最大直徑≤10mm,伴或不伴破潰出血

繼續用藥,易摩擦部位可用紗布保護,避免出血。破潰出血者可採用局部壓迫止血治療

2級

單個最大直徑>10mm,伴或不伴破潰出血

繼續用藥,易摩擦部位可用紗布保護,避免出血。破潰出血者可局部壓迫止血,或採取局部治療措施,如激光或手術切除等。避免破潰處感染

3級

呈泛發性,可以併發皮膚感染,可能需要住院治療

暫停用藥,待恢復至≤1級後恢復給藥,易摩擦部位可用紗布保護,避免出血。破潰出血者可局部壓迫止血,或採取局部治療措施如激光或手術切除等,併發感染者給予抗感染治療

4級

多發和泛發,威脅生命

永久停藥

5級

死亡


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