3 概述
複發性卵巢惡性腫瘤的病因與遺傳、內外環境、治療方式等相關，復發機制目前尚不明瞭，複發率仍較高。卵巢癌總的治療有效率爲70%～80%，然而經病理學證實完全有效者，複發率仍爲40%～60%。複發性卵巢惡性腫瘤多數併發腸梗阻，及在腹腔、盆腔臟器表面廣泛種植浸潤。卵巢癌的復發是所有婦科腫瘤專家面臨的嚴峻挑戰。
對複發性卵巢惡性腫瘤的診斷應該做到定性、定位和分型，根據不同的情況進行個體化治療，與其他病因所致的消化道、泌尿道及婦科症狀相鑑別。
爲了正確合理地治療復發卵巢癌及客觀評價不同單位的治療療效，將復發卵巢癌患者進行如下分類：①化療敏感型卵巢癌；②耐藥性卵巢癌；③持續性卵巢癌；④難治性卵巢癌。
在制定二線治療方案時，常把耐藥性、頑固性和難治性卵巢癌考慮爲一組，而對鉑類藥物敏感的復發癌常被分開考慮。手術對複發性卵巢上皮癌的治療價值尚未確定，應掌握好手術的指徵和時機。可用於卵巢癌二線化療的藥物有了很大的發展，但是分析目前的資料，總的有效率也就徘徊於10%～20%，療效有限而且維持時間短。因此，對卵巢癌復發治療總的原則是姑息而不是爲了治癒，生存質量是再次治療時最應該考慮的因素。
由於卵巢上皮性癌診斷時已爲晚期，對於大多數復發的患者可進行完全的腫瘤細胞減滅術，並在挽救化療前行二次腫瘤細胞減滅術，並輔以鉑類或紫杉醇的聯合化療，使部分卵巢癌患者的預後有了極大的改善，可最大限度地改善生存率。
對複發性卵巢惡性腫瘤要做到定期篩查、早發現、早治療、做好隨訪。縮短CA125的複測時間，提高警惕性，如有CA125進行性升高，儘管不太顯著，臨牀應予干預，做進一步檢查。多數患者因病程時間長對疾病變化有所瞭解，因此對腫瘤標記物尤其敏感，嚴重影響情緒，但CA125既有假陽性可能（如炎症），也有假陰性，因此臨牀醫師的解釋顯得極爲重要。
10 病因
複發性卵巢惡性腫瘤的復發病因與遺傳、內外環境、治療方式等相關。
影響卵巢癌復發的危險因素：
1.臨牀分期：早期癌五年生存率明顯高於中、晚期癌，中、晚期患者1～2年內大部分復發。
2.病理類型：漿液性癌、透明細胞癌較黏液性癌更易復發。
3.細胞分級：細胞分級Ⅱ～Ⅲ級易復發，這可能與腫瘤細胞的分化程度決定細胞分裂速度、轉移能力等有關。
4.殘留病竈大小：縮瘤術後殘留病竈超過2cm直徑易復發，且直接影響化療的敏感性。
5.術後化療方案：選擇以非鉑類爲基礎的化療者。復發明顯高於鉑類化療者。
6.身體一般狀況較差、年齡偏大或有其他合併症者。
7.化療耐藥：近年來許多研究發現，卵巢組織中某些基因或抑癌基因的改變與復發有關，如p53基因突變、多藥耐藥基因蛋白P-gp的表達及C-erbB-2研究表明，它的高水平表達預示着更早、更多的復發。
12 複發性卵巢惡性腫瘤的臨牀表現
12.1 復發的部位
絕大多數是在腹、盆腔及陰道殘端，少數轉移到肝、肺、腦、骨等。
12.2 自覺症狀
消瘦、食慾減少、腹脹、腹痛、排便異常等消化道症狀，部分患者陰道出血。
12.3 盆腔檢查
腹膨脹，腸脹氣，可捫及腫塊，或有胸、腹腔積液，個別患者因腸道受侵,以便血就診，盆腔檢查最爲重要。尤其是肛診不能忽視，要仔細認真地檢查盆腔情況，有增厚結節或腫塊要詳細描述，特別是縮瘤術病竈殘存部位的重點檢查。
12.4 復發卵巢癌的分型
複發性卵巢惡性腫瘤人羣的定義：爲了臨牀研究設計的方便，以及客觀評價不同單位的治療療效，建議將複發性卵巢惡性腫瘤患者進行分類。
初次採用以鉑類爲基礎的化療並已獲得經臨牀證實的緩解，停藥超過6個月纔出現復發病竈，認爲屬於化療敏感型患者。
初次化療有效，但在完成化療後，相對較短的時間即6個月之內出現復發，應考慮爲鉑類耐藥。
（3）持續性卵巢癌
是指已經完成初次化療並且明顯緩解，但存在殘餘病竈的患者，譬如，CA125升高、二探病理檢查有鏡下病竈、CT檢查異常、體格檢查有陽性體徵的病人。
（4）難治性卵巢癌
初次治療達不到部分緩解，包括治療中疾病穩定甚至不斷進展的患者，約佔20%。這類病人對二線治療的緩解率可能是最低的。在衆多研究和臨牀實踐中，常常把耐藥性、持續性、難治性病人歸爲一組，與鉑類敏感的患者分開。
14 實驗室檢查
14.1 腫瘤標誌物檢查
CA125是卵巢上皮性腫瘤比較敏感的腫瘤標記物，特別強調動態觀察有助於判斷，復發初期CA125升高不太顯著，有的有些波動。
14.2 影像學檢查
超聲檢查的價值不是很高，其準確性僅爲60%左右，CT、MRI檢查可以明確病竈位置、臟器受累情況及推測手術的可行性。正電子發射斷層顯像技術（PET）提示盆、腹腔內異常高代謝病竈，經病理證實全部爲卵巢癌復發，其陽性預測值爲100%，而同期CA125的陽性預測值爲88.9%，盆腹腔B超和CT檢查陽性預測值分別爲11.1%和14.3%。因此PET作爲一種無創傷檢查手段，成像清晰、定位準確，敏感性、特異性高，可能成爲早期診斷和定位卵巢上皮性癌復發的重要方法，爲再次治療提供可靠的依據。
18 複發性卵巢惡性腫瘤的治療
18.1 治療目的
總的原則是姑息而不是爲了治癒。儘管二次治療鉑類敏感的患者，可能觀察到無疾病進展期與總的生存時間延長，耐藥性卵巢癌患者對某些二線藥物也能夠產生暫時有意義的主觀或客觀緩解；但是，再次治療並不具有真正的治癒價值。生存質量是再次治療時最應該考慮的因素。
18.2 治療方案的選擇和制定
應根據患者既往治療的反應性、完全緩解的時間間隔和是否符合臨牀試驗的人選標準等因素，制定個體化治療方案。首先必須瞭解初次手術情況、有無先期化療、術後化療、包括方案、途徑、療效與不良反應等，其中以停藥與復發之間的時間間隔最爲重要。間隔越長，再次治療出現緩解的機會越大。時間間隔有助於制定二線的治療方案，其時間長短可能就起到判定化療敏感與否的替代性腫瘤標誌物的作用，不容忽視。可以這樣認爲，有比較好的二線化療方案的選擇餘地，才考慮能否再次手術。相當一部分晚期復發病例化療敏感，停藥超過6個月尤其是2年以上才復發的患者，半數以上對化療有反應。儘管在以鉑類爲基礎的化療中，觀察到藥物耐藥與敏感兩者之間的差異，但是一般而言這些結果可外推到其他療法。對大多數藥物而言，耐藥模式與藥物作用的機制是有差別的，而且聯合化療的耐藥並不意味着對方案中所有的藥物均耐藥。因此，相當比例的鉑類耐藥病人，有可能對單獨使用紫杉醇或已證實對卵巢癌二線治療有一定作用的藥物起反應。
18.3 根據復發的類型制定治療策略
對鉑類及紫杉醇等均可能保留一定的敏感性。一般認爲，停鉑類化療的時間越長，再治療緩解的可能性越大；初次治療後無病生存超過2年，重新治療緩解的可能性最大。可選擇與一線化療相似的方案，包括順鉑、卡鉑、紫杉醇等；也可選擇目前明確有效的二線化療藥物；單藥或多藥聯合應用。但是，尚無前瞻、隨機臨牀試驗表明，對生存率與生存質量而言，聯合化療優於單藥的序貫療法。也有學者認爲，過早使用鉑類再次治療，有導致血液與非血液系統毒性累積之虞，限制其他二線藥物的應用。此外，重新治療之初這類患者一般能夠耐受多療程的治療，較有可能對特定的方案產生療效，因而可參與臨牀二期試驗，用於評估新的化療措施。鉑類敏感的患者，單獨採用鉑類化療抑或先二次手術後實施輔助的鉑類化療，其中位生存時間似乎無明顯差異，但是，這種一致性需要前瞻性隨機試驗研究加以證實。
（2）持續性卵巢癌
晚期卵巢上皮癌不理想的腫瘤細胞減滅術後殘餘竈較大，治療緩解的可能性也大，可認爲是對化療有潛在性反應的持續性卵巢癌；治療的重點在於最大限度地延長無進展的時間間隔，可以繼續使用已經產生療效的藥物，包括增加幾個療程的鉑類、單用紫杉醇、紫杉醇聯合用藥或者選擇已經證實爲卵巢癌二線治療中顯效的藥物，理想的療程數尚未明瞭，能否改善長期的臨牀療效也不清楚。理想的腫瘤細胞減滅術後殘餘竈較小，經系統化療依然存在小病竈或者鏡下病變，藥物耐藥的可能性大，重點應該在於發掘無交叉耐藥性的治療方案；可以考慮增加藥物劑量強度，譬如，腹腔化療與骨髓或者自身幹細胞移植支持的大劑量靜脈化療，最大限度地延長緩解和無進展的時間間隔。
治療相當棘手，預後很差。有限的資料提示，再次手術不能改善其生存率。總的原則是，應該接受可以耐受的單藥治療；或者鼓勵參與臨牀試驗，以期發掘並評價新的有效抗癌藥物以及生物治療方法；姑息放療或支持療法，尤其是對活動狀態差的患者。鉑類治療中，疾病有進展或停藥後較短的時間內復發，可考慮用紫杉醇等非鉑類藥物。複發性卵巢癌採用以鉑類爲基礎的藥物重新治療也往往最終耐藥，而且由於血液與非血液系統毒性累積以及每況愈下的一般狀況，導致治療更加困難。但是，對某些病例延長無鉑類使用的時間，獲得性耐藥有可能部分逆轉，爲最終使用鉑類治療創造機會。在未出現劑量限制的毒性或臨牀證實的疾病進展之前，權衡患者總的生命質量和活動狀態之後，繼續原來方案的治療也許是合理的。應該強調的是，選擇作用機制不同和副作用較小的藥物，在2～3個療程以後評價其緩解率。在可以接受的毒性反應層面上獲得疾病穩定不變的療效，應認爲已經達到較爲滿意的臨牀目的了。
18.4 複發性卵巢癌的手術治療
手術對複發性卵巢癌的治療價值尚未確定，手術的指徵和時機還存在一些爭論。
複發性卵巢癌的手術治療主要用於三個方面：①解除腸梗阻；②＞12個月復發竈的減滅；③切除孤立的復發竈。對晚期復發卵巢癌，是先手術還是先化療仍有爭議。
腫瘤細胞減滅術主要包括以下幾種情況：①間歇性腫瘤細胞減滅術，是指在首次腫瘤細胞減滅術後，腹腔內仍存有大塊的腫瘤，經1～2療程化療後，再次進行腫瘤大塊切除。②臨牀上覆發跡象不明顯，但在二探中發現有可以切除的病竈。③在首次腫瘤細胞減滅術和完成化療後，臨牀出現明顯的復發。④在首次腫瘤細胞減滅術後一線化療期間。腫瘤進展①、②情況的患者是進行再次腫瘤細胞減滅術的合適對象，而對④情況的患者再次腫瘤細胞減滅術沒有任何意義。
應該注意的是，在手術中若發現下列情況，不應該再繼續再次腫瘤細胞減滅術：①肝實質內多發大塊轉移竈；②肝門部位的大塊病竈；③腹主動脈旁大淋巴結緊包腎靜脈；④小腸系膜根部和周圍的多發轉移，使整個小腸攣縮成“麻花”狀；⑤大塊的橫膈轉移竈（＞5cm）。在上述情況下進行再次腫瘤細胞減滅術的併發症很多，對患者沒有任何好處。
下列情況是進行再次腫瘤細胞減滅術的合理選擇：①完成一線化療後，＞12個月以上的復發；②殘餘瘤或復發竈有完整切除的可能；③對先前的化療有很好的反應；④很好的生活狀態評分；⑤患者年齡較輕，在上述情況下進行再次腫瘤細胞減滅術的併發症少，可達到預期的治療目的，對患者有益。
18.5 放療
部分複發性卵巢惡性腫瘤患者的復發病竈位於盆腔或陰道殘端，可考慮進行盆腔外照射和腔內照射，但腺癌對放射線的敏感性較差，僅能達到姑息的效果。
18.6 復發卵巢癌的二線化療藥物
對順鉑敏感的複發性卵巢癌給予以順鉑爲基礎的補救治療方案作爲二線治療，取得了成功經驗。Thigpen（1999）報道在72例複發性卵巢癌患者的前瞻性研究中，分別給予順鉑或卡鉑，總有效率爲43%（緩解期限5～12個月的有效率爲27%，緩解期超過24個月者有效率達59%），說明療效與無病緩解期的長短呈正相關。常用的補救方案爲順鉑聯合表柔比星（表阿黴素）或依託泊苷（VP-16），有效率可達60%，卡鉑聯合環磷酰胺（CTX）的客觀有效率爲32%～46%。
對耐鉑類復發癌推薦的藥物很多，紫杉醇（泰素）自20世紀80年代末成爲鉑類耐藥患者的二線治療藥物，其單藥治療的有效率爲24%～33%，因其獨特的抗癌機制現已將紫杉醇（泰素）聯合卡鉑（鉑爾定）作爲一線治療的金標準方案，使晚期卵巢癌患者降低了近30%的復發和死亡危險性。其他可推薦的藥物如下：
（1）拓撲替康（和美新）
是繼鉑類和紫杉醇之後，研究最爲廣泛的治療復發卵巢癌的藥物。一項隨機的三期臨牀試驗表明，接受過以鉑類爲基礎的一線化療的患者。拓撲替康（和美新）的緩解率爲20.5%，紫杉醇爲14%。另一項非隨機的二期研究認爲，鉑類和紫杉醇治療失敗後，採用拓撲替康（和美新）其主觀緩解率爲13.7%，而在鉑類敏感的複發性卵巢癌中爲19%。標準的5天療法在既往治療過的患者中骨髓抑制相當嚴重，80%出現Ⅳ度中性粒細胞減少，25%出現Ⅳ度血小板減少。血液系統毒性常在第1個療程出現，減少用藥劑量以及使用細胞生長因子可以緩解，尚無證據表明毒性爲累積性的。口服制劑也在研究當中，初步顯示有較好的生物學利用度和相似的抗腫瘤效應。
將多柔比星（阿黴素）包裹在聚乙二醇脂質體中，其藥效動力學發生顯著改變，表現爲循環時間延長、分佈容積減少。理論上，脂質體可以通過腫瘤中常常見到的異常滲透血管外滲現象，向腫瘤局部輸送高劑量的多柔比星（阿黴素）。患者可能出現與劑量有關的手足綜合徵，特點是痛性紅腫、掉皮、間斷性水皰。延長治療的時間間隔至4周和（或）減少劑量加以處理。與遊離的多柔比星（阿黴素）相比，心肌病變的風險降低。
口服低劑量依託泊苷（足葉乙甙）21天，可獲得25%的客觀緩解率。主要毒性爲骨髓抑制，可以相當嚴重，患者應每週監測血象；胃腸道反應包括噁心和黏膜炎。有繼發性骨髓發育不良和急性白血病的風險，這種情況與劑量累積和治療的持續時間有關。但是，在複發性卵巢癌的姑息治療中，其意義可能不大。口服依託泊苷（足葉乙甙）具有明顯的使用方便的優點，僅僅需在開始每療程的治療之前，進行臨牀評估。
在嚴格界定的難治性或耐藥性卵巢癌中，緩解率爲10%。口服方便，但噁心、嘔吐的發生率高。每月需服藥14天，患者往往難以堅持，止吐藥可以減少胃腸道毒性。
（5）吉西他濱
緩解率爲15%～20%。連續用藥3周，800～1100mg/（m2·周），點滴30min，休息1周。主要的副作用爲粒細胞減少症、血小板減少症、疲乏、肌肉痠痛、皮疹和發熱。目前，單藥療法或者與順鉑的聯合化療是複發性卵巢癌的適宜選擇。
（6）異磷酰胺
在複發性卵巢癌中客觀緩解率爲10%～20%，可出現嚴重的毒性，包括中性粒細胞減少症、腎功能不全、出血性膀胱炎以及可逆性中樞神經系統功能障礙。老年患者毒性反應的風險增加。另外，需要多日給藥或24h靜脈點滴，不是很方便。
（7）長春瑞濱
對難治性或耐藥性卵巢癌，客觀緩解率爲15%～30%。用藥方案爲25～30mg/（m2·周）和20mg/（m2·d），連用3天，每3周重複1次。主要毒性爲中性粒細胞減少症，可加重已由鉑類/紫杉醇引起的外周神經病變。
（8）紫杉醇
紫杉醇與鉑類的獲得性耐藥機制是不同的，即使紫杉醇也包括在一線治療方案中，並不是所有鉑類耐藥的病例均對紫杉醇耐藥。三期隨機臨牀試驗顯示，劑量爲175mg/m2點滴3h的用藥方法，可以很好地用於複發性卵巢癌的治療。還有資料表明，每週使用1次低劑量的紫杉醇（60～80mg/m2，點滴1h），對治療紫杉醇耐藥性卵巢癌有較好的反應。非累積性血液系統毒性和非血液系統毒性均較少見，包括脫髮。周療方法使用方便，毒性小，目前很受青睞。
客觀的緩解率爲20%～35%，單藥劑量爲100mg/m2，每3周給藥1次。主要毒性反應爲中性粒細胞減少症與伴有液體瀦留的毛細血管滲漏綜合徵，與劑量累積及療程數有關。初步的資料提示，某些紫杉醇耐藥的患者有可能對多西紫杉醇（泰索帝）有反應。
對鉑類耐藥的卵巢癌中，他莫昔芬（三苯氧胺）有一定作用，客觀緩解率爲15%。優點是毒性小，易接受。單純CA125升高而無其他復發徵象者，使用他莫昔芬（三苯氧胺）可以讓醫生很好地去評價疾病進展的趨勢；等待有較爲明確的復發跡象時再重新開始抗癌治療。此外，二線治療失敗或一般狀態不允許使用抗癌藥物者，他莫昔芬（三苯氧胺）可以作爲一種靈活的治療策略。
應該指出的是，隨着種類繁多、花樣翻新的卵巢癌二線化療藥物的不斷問世，似乎使人們覺得二線治療的選擇有了很大空間。但是，分析目前資料，總的有效率也就徘徊於10%～20%，療效有限而且維持時間短。所以，綜合相關的因素選擇某二線方案化療，兩個療程後就應該認真評價療效，如果連續兩次治療失敗，就不必再盲目嘗試，應考慮支持療法。不主張在臨牀試驗之外採用超大劑量化療治療復發卵巢癌，也無證據表明有效的二線化療藥物經過腹腔給藥優於靜脈途徑。
18.7 什麼時候開始治療複發性卵巢癌
何時治療較爲恰當，尚未定論。有學者指出，單憑CA125升高就干預，可能太早；而等到出現廣泛復發竈再治療，又可能太晚。爲了選擇適宜的治療時機，提出了三個適應證：①無論CA125是否上升，出現症狀和臨牀或影像學檢查有復發證據；②無症狀，CA125升高，臨牀或影像學檢查提示覆發竈大於2～3cm；③出現症狀，CA125升高，但臨牀或影像學檢查無復發證據。不管如何，姑息性治療的原則是要時刻牢記的，否則就會因爲過於迷信新藥、迷信手術，而嚴重影響患者的生存質量。卵巢癌二線治療的二期試驗中極少去正式評價生存質量，經常是想當然地認爲腫瘤的客觀縮小與症狀的改善有關。在未來的臨牀試驗中，重視復發卵巢癌患者生存質量的研究是有積極意義的。
總之，對複發性卵巢惡性腫瘤的診斷應該做到定性、定位和分型，根據不同的情況進行個體化治療。爲了正確合理地治療復發卵巢癌及客觀評價不同單位的治療療效，將復發卵巢癌患者進行如下分類：①化療敏感型卵巢癌；②耐藥性卵巢癌；③持續性卵巢癌；④難治性卵巢癌。在制定二線治療方案時，常把耐藥性、頑固性和難治性卵巢癌考慮爲一組，而對鉑類藥物敏感的復發癌常被分開考慮。手術對複發性卵巢上皮癌的治療價值尚未確定，應掌握好手術的指徵和時機。可用於卵巢癌二線化療的藥物有了很大的發展，但是分析目前的資料，總的有效率也就徘徊於10%～20%，療效有限而且維持時間短。因此，對複發性卵巢惡性腫的治療總的原則是姑息而不是爲了治癒，生存質量是再次治療時最應該考慮的因素。
只要患者接受了滿意的腫瘤細胞減滅術和正規的以鉑類藥物和紫杉醇爲基礎的化療，80%上的患者都有可能產生有效反應。然而，絕大多數晚期卵巢癌患者容易復發，並可能發展爲耐藥，對複發性卵巢惡性腫的處理是臨牀上較爲棘手的問題。如何正確處理複發性卵巢上皮癌，是當前婦科腫瘤臨牀最爲常見和急需解決的問題。在複發性卵巢上皮癌的診治中還存在一些有爭論的問題，在治療方法、處理策略等方面還存在着一些分歧，至今國內外尚無統一意見，目前的治療策略也並不十分完善。隨着研究的不斷深入，手術技術的提高，新的有效化療藥物的問世和新的治療方法的出現，卵巢癌的近期療效有了較大改善，治療策略也會不斷更新。
19 預後
有學者曾報道31例複發性卵巢惡性腫瘤中18例切除復發竈，術後給予聯合化療，5年生存率爲27.3%。
Eisenkop等2000年研究二次腫瘤細胞減滅術對複發性上皮性卵巢癌患者的應用，對首次治療後二次腫瘤細胞減滅術前無瘤生存時間＞6個月的106例進行分析。其中87例（82.1%）在二次腫瘤細胞減滅術時清除了所有可見病竈。在第2次手術前應用挽救性化療中64.3%的患者能達到完全腫瘤細胞減滅術，而93.8%的未行挽救性化療的患者不能進行完全的腫瘤細胞減滅術。確診復發後的中位生存時間爲35.9個月，5年生存率爲28%，影響生存率的因素：二次術前是否應用挽救性化療；無瘤生存時間的長短；最大復發病竈的大小，以及是否進行了完全的腫瘤細胞減滅術。結論：對於大多數復發的上皮性卵巢癌患者可進行完全的腫瘤細胞減滅術，並在挽救化療前行二次腫瘤細胞減滅術，可最大限度地改善生存率。