3 疾病別名
遺傳性多梗死性癡呆,常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和腦白質病,慢性家族性血管性腦病,cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL
6 疾病概述
遺傳性多發腦梗死性癡呆(hereditary multi-infarct dementia)也稱爲常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病。表現爲癡呆、步態不穩、假性延髓麻痹、癲癇和局竈性神經功能缺失等。
本病平均發病年齡45 歲，無性別差異，無腦卒中危險因素。首發症狀不同，85%的患者發生腦卒中，30%～90%的患者出現癡呆，可能被觀察的患者年齡不同導致差異。病程長達10～30 年。30%的病人出現有先兆的偏頭痛，偏頭痛發作可爲最早的症狀，多發生在30 歲，可能由於反覆缺血或潛在的血管病引起，導致白質病變。20%的病人出現嚴重情感障礙，幾個家系報道病程中出現明顯抑鬱、躁狂和自殺傾向，推測與尾狀核及豆狀核缺血性損傷有關。
7 疾病描述
遺傳性多發腦梗死性癡呆(hereditary multi-infarct dementia)也稱爲常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病(cerebral autosomal dominantarteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)Van Bogaert(1955)報告兩姐妹中年發病、快速進展的Binswanger 皮質下腦病，表現爲癡呆、步態不穩、假性延髓麻痹、癲癇和局竈性神經功能缺失等，家族中其他兩姐妹因進行性癡呆分別在36 歲和43 歲死亡。
Sourander 等(1977)以遺傳性多發腦梗死性癡呆，Stevens 等以慢性家族性血管性腦病(chronic familial vascular encephalopathy)分別報道不明病因的常染色體顯性遺傳腦卒中家族，首次描述了家族性腦血管疾病，主要是軟腦膜和腦深部小動脈受損，血管壁增厚引起血流減少和閉塞。此後有人以不同名稱報道此類疾病。Tournier-Lasserve(1993)提出CADASIL，次年在巴黎召開第一屆國際CADASIL 會議，從CADASIL 得到廣泛承認。
8 症狀體徵
1.本病平均發病年齡45 歲，無性別差異，無腦卒中危險因素。首發症狀不同，85%的患者發生腦卒中，30%～90%的患者出現癡呆，可能被觀察的患者年齡不同導致差異。病程長達10～30 年。30%的病人出現有先兆的偏頭痛，偏頭痛發作可爲最早的症狀，多發生在30 歲，可能由於反覆缺血或潛在的血管病引起，導致白質病變。20%的病人出現嚴重情感障礙，幾個家系報道病程中出現明顯抑鬱、躁狂和自殺傾向，推測與尾狀核及豆狀核缺血性損傷有關。反覆發生皮質下症狀是本病的主要表現，如腦卒中反覆發作伴認知功能障礙、假性延髓麻痹、步態不穩、錐體束徵和括約肌功能障礙等，呈階梯性進展。
2.腦脊液檢查通常正常，Chabriat 等(1995)報道2 例病人出現CSF 寡克隆帶和1 例CSF 細胞數增多，報道的家系中2 例存在免疫球蛋白病。
3.MRI 是本病的重要診斷工具，側腦室周圍及半卵圓中心可見均勻分佈的點狀和結節狀T2WI 高信號，基底核和腦橋也可見。多數病人腦血管造影無異常，曾報告1 例患者小動脈嚴重狹窄，另2 例患者腦血管造影後神經體徵加重。PET檢查僅1 例嚴重基底核損傷的躁狂病人提示皮質代謝降低。皮膚活檢是腦外部檢查的新手段，皮膚活檢發現嗜鋨顆粒樣物(GOM)沉積有重要診斷價值。
9 疾病病因
Tournier-Lasserve 等(1993)對兩個不相關家系的基因連鎖分析發現，本病遺傳基因定位於染色體19q12 位點。用微衛星標誌物將基因位點侷限到2cm區域(Ducros etal，1996)，確認CADASIL 的病因是Notch 3 基因突變(Joutel etal，1996)。
10 病理生理
已報道的17 例CADASIL 病理報告，大體除輕度均勻腦萎縮，額頂葉明顯，2 例小腦萎縮明顯，2 例有大塊腦血腫，無特徵性改變。Willis 環可有輕度動脈粥樣硬化和小動脈硬化，血管無閉塞。腦室周圍白質、基底核、丘腦、中腦和腦橋可見多發腔隙性病竈，皮質下白質通常較好，腦室明顯擴張。10 例病人中少數可見冠狀動脈和主動脈粥樣硬化斑。鏡下白質髓鞘染色呈瀰漫性和局竈性蒼白，深部白質、內囊可見腔隙性病竈及梗死巨噬細胞反應，輕中度膠質增生，在罕見的病例新皮質存在老年斑。白質及軟腦膜血管壁特徵性纖維透明蛋白使管壁增厚，Sourander 報道3 例廣泛閉塞性血管內層透明變性，2 例血管閉塞，內膜纖維素性壞死。血管肌細胞核丟失，球形細胞或分散的清晰胞質氣球樣肌細胞使中膜呈模糊顆粒樣外觀，Guttiierez-Molina 等(1994)稱爲小動脈顆粒樣變性(small arterial granular degeneration，SAGD)。Estes(1991)電鏡研究首先發現腦白質、軟腦膜血管顆粒樣嗜鋨物(granular osmiophilic material，GOM)，以後許多學者報告GOM。GOM 由大量電子緻密物細胞外顆粒樣沉積物組成，大小從難以測出到0.2～0.8mm。GOM 圍繞血管平滑肌細胞(VSMCs)，由10～15nm 的粒狀物組成。腦穿通支和腦膜動脈VSMCs 明顯破壞，腦白質、大腦及小腦皮質、視神經、視網膜VSMCs 不能識別，皮膚、肌肉和神經活檢VSMCs 均可見這種改變，GOM 的性質尚未確定。
11 診斷檢查
診斷：根據中年前期發病，明確的腦血管疾病及癡呆家族史，反覆發作TIA 或卒中史，早期伴偏頭痛發作，反覆發作局竈性腦缺血症狀、體徵，伴進行性癡呆，無腦卒中危險因素，不伴高血壓病和糖尿病，MRI 顯示腦白質萎縮和多發性腦梗死，表現爲非特異性腦白質疏鬆，排除動脈硬化性皮質下腦病和澱粉樣變性血管病等。Notch 3 基因突變檢查及皮膚活檢發現GOM 可確診。
實驗室檢查：
1.腦脊液檢查通常正常，有可能出現CSF 寡克隆帶細胞數增多。
2.測定腦脊液、血清中Apo E 多態性及Tau 蛋白定量、β澱粉樣蛋白片段，有診斷與鑑別意義。
其他輔助檢查：
12 鑑別診斷
神經科醫生具有CADASIL 的警覺性是避免臨牀誤診的關鍵，應對有先兆的偏頭痛發作的腦梗死和癡呆的中青年病例進行篩查。
1.Binswanger 病 多在60 歲以上發病，有腦卒中病史，表現爲慢性進行性癡呆、步態不穩和尿便失禁等，多伴高血壓病。白質疏鬆常見於60 歲以上的無症狀人羣，有認知障礙、腦血管病證據及發病危險因素的患者應注意鑑別。
2.家族性疾病相關腦卒中 須排除所有的腦缺血遺傳性因素，如凝血病、異常脂蛋白血症、Fabry 病、腦澱粉樣血管病、高胱氨酸尿症和MELAS 綜合徵(線粒體腦肌病、乳酸酸中毒和卒中樣發作)等，這些疾病各有典型的臨牀表現和特異性檢查。
13 治療方案
目前本病尚無有效療法，Notch 3 基因突變的發現爲本病的治療奠定了基礎。
15 預後及預防
預後：與腦部血管病變的預後密切相關，同時癡呆的預後因病變部位、範圍不同也不一致，但總認知功能衰退的過程，呈不可逆的進程，進展速度不一。
預防：有明確遺傳背景者應進行基因診斷和治療。神經系統遺傳病治療困難，療效不滿意，預防顯得更爲重要。預防措施包括避免近親結婚，推行遺傳諮詢、攜帶者基因檢測及產前診斷和選擇性人工流產等。