1 拼音
yá kē zhǒng zhí tǐ （xì tǒng ）chǎn pǐn zhù cè jì shù shěn chá zhǐ dǎo yuán zé
《牙科種植體（系統）產品註冊技術審查指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2011年3月24日食藥監辦械函[2011]116號印發。
2 一、前言
本指導原則旨在指導牙科種植體（系統）的產品註冊申報資料撰寫和技術審評。
本指導原則是對牙科種植體（系統）的一般要求，生產企業應當依據具體產品的特性對註冊申報資料的內容進行充分說明和細化，並依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。
本指導原則是對生產企業和審查人員的指導性文件，但不包括註冊審批所涉及的行政事項，亦不作爲法規強制執行，如果有能滿足相關法規要求的其他方法，也可以採用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應當在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨着法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷髮展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
4 三、基本要求
4.1 （一）產品技術報告
註冊申報資料應當側重闡述產品的設計原理、加工工藝、材料的特性、表面處理等關鍵問題。技術報告應當包括以下內容：
4.1.1 1.器械描述
器械描述應當包含器械性能參數及要求的完整討論，並附該器械詳細的、帶標示的設計圖紙。應當對器械性能參數、預期用途、競爭優勢（和同類產品比較）進行討論，應當有器械特性的詳細描述。器械特性應當包括形狀、幾何尺寸及公差、抗旋轉性能（如種植體外部/內部六角特性）、種植體軸向平面特性（如種植體表面凸凹、螺距、螺紋、種植體軸向抗旋轉溝槽）等。
對這些特徵的充分研究和討論，有助於解決已確認的器械風險及其他附加風險。
4.1.2 2.材料
應當說明材料的選擇依據、材料來源，對所選用的材料應當進行質量控制並符合相關材料標準要求，材料應當具有穩定的供貨渠道以保證產品質量。對外購材料應當評估供方資質，提供材料的供方名錄。
對所有組件，應當提供其組成材料的化學性質、物理性質、力學性能和生物學特性（包括生物相容性）資料。
材料的化學性質應當包括：化學組成、相對雜質含量及其上限、溶解性及其試驗方法、降解性及其試驗方法、複合材料的吸水性及試驗方法、金屬材料的耐腐蝕性、電化學性能及其測試方法。
材料的物理性能應當包含：輻射不透過性、磁性（鐵磁性及非鐵磁性）、表面塗層孔隙參數（孔徑及分佈）、晶體特性。
材料的力學性能應當包含：對金屬材料，要考慮其0.2%非比例拉伸極限強度、斷裂伸長率、彈性模量；對陶瓷材料，要考慮其彎曲強度及測試方法；對複合材料，要考慮其彎曲強度及彈性模量。應當制定嚴格控制措施，以保證種植體及配件材料成分、性能的一致性。
4.1.3 3.成品力學性能
有些成品性能從材料中無法完全反映出來, 例如種植體系統耐疲勞強度、抗壓強度和抗剪切強度、塗層粘結強度等。應當提供這些成品特性及性能研究、試驗資料。
有的種植體並不使用單獨的基臺組件。但是對有些使用單獨基臺組件的種植體，應當對種植體/基臺組裝體進行測試。
應當建立試驗方法，以確保能測試種植體、種植體/基臺系統的抗壓強度和抗剪切強度。測試條件應當儘量模擬真實的口腔環境，測試方法參考ISO14801 Dentistry-Implants- Dynamic fatigue test forendosseous dental implants。
若器械設計及試驗部分依從相關技術標準，應當聲明試驗遵從何種技術標準（應當提供相應標準），企業應當按所依從的技術標準完成符合性試驗。
4.1.4 4.種植體對基臺的兼容性
如果企業認爲已合法上市的某企業生產的基臺或種植體與申請上市的基臺或種植體兼容（可配合使用），應當進行上述種植體（系統）性能測試以證明其兼容性。
提交種植體申請時，應當提交與不同型號種植體相連（配合使用）各種基臺特性的技術文件。提交基臺申請時，應當提交所有不同型號基臺的特性技術文件。在所有的提交材料中，器械特性應當包括尺寸、形狀以及連接類型。
4.1.5 5.耐腐蝕試驗
若種植體（系統）包含不同種類的金屬組件，並且以前未見相似的用法，應當進行耐腐蝕試驗。耐腐蝕試驗在37℃、生理鹽水溶液中進行。鈍化及未鈍化的金屬表面均需評估。應當通過試驗進行以下評估：
（2）異種金屬組裝種植體的耦合電位；
4.1.6 6.表面改性
種植體表面形態對種植體與骨組織間的結合強度有較大的影響。這不但體現在粗糙度大小上, 也體現在表面形態。若對種植體表面進行改性，應當提供表面改性方法工藝技術資料並對其表面特徵進行表徵，包括表面塗層、噴砂、酸蝕及其他表面處理；應當提供表面處理方法、表面形態特徵與產品安全性、有效性關係的研究資料。
（1）表面塗層
如塗層材料爲粉末，需提供用於塗層的粉末顆粒大小及粒度分佈、粉末的化學成分及化學性質分析；粉末的X-線衍射圖譜。
塗層信息：塗層製備工藝、後處理工藝及其特點；塗層的平均孔徑、塗層孔隙率以及塗層孔隙參數的測試方法和採用標準；種植體表面塗層100×掃描電鏡照片（表面和截面）；塗層厚度和公差及其測試方法和採用標準；塗層的化學性質分析、塗層中所有晶相的百分比；塗層表面形態特徵；塗層X-線衍射圖譜；塗層磨損、剝脫和溶解特徵及其試驗方法；塗層粘結強度及其測定方法和採用標準。
若種植體表面塗層爲金屬塗層，應當提供以下信息：塗層材料的化學成分及塗層自身的化學成分、塗層厚度及含孔度、塗層平均孔體積佔塗層體積百分數、塗層表面形態特徵、塗層中材料的晶相及非晶相比例及分佈、塗層表面化學性能特徵、種植體塗層100×掃描電鏡照片（表面和截面）、塗層磨損、剝脫和溶解特徵及其試驗方法。
（2）噴砂處理
若對種植體表面進行粗糙化噴砂處理，應當提供以下信息：噴砂處理種植體表面特徵、所使用噴砂粒子的化學成分、種植體表面處理方法、是否有噴砂粒子殘留、用於去除噴砂粒子的物質的理化特性及其工藝過程、種植體表面分析及種植體表面顯微照片。
（3）酸蝕處理
若對種植體表面進行酸蝕處理，應當提供以下信息：種植體表面處理所用酸蝕劑的化學成分，處理工藝，處理後種植體表面酸蝕層的形態特徵、表面化學組成分析及分析方法、掃描電鏡照片。應當控制酸蝕劑的殘留量。
（4）其他處理
若對種植體表面進行其他技術處理，應當根據該處理的特點提供相應的技術資料。
4.2 （二）產品安全風險管理報告
在產品安全風險管理報告中應當說明所使用的安全風險管理方法及結果，包括器械特殊設計帶來的風險及安全風險管理結果。指導原則確認了和種植體、基臺有關的一般風險因素及所推薦用以降低風險的措施。
已確認的種植體的風險因素包括：種植體功能不全或種植失敗（鬆動、完整性破壞）、損傷其他牙齒、感染（局部或整體感染，包括細菌性心內膜炎）、術中損傷、穿孔（竇道、牙槽板）及術後併發症等。
已確認的種植體基臺的風險因素包括：基臺功能不全（基臺與種植體不兼容）、種植失敗（鬆動、完整性破壞）、損傷其他牙齒等。
4.3 （三）註冊產品標準
1.註冊產品標準應當根據產品的質控特徵確定產品安全有效、質量可控的技術要求，可直接引用或部分採用相關行業標準，但制定註冊產品標準的技術指標應當不低於行業標準適用條款。對於不適用項目及產品特性應當在標準編制說明中予以說明。
2.產品應當按照YY/T0268和YY/T 0127系列標準進行生物學評價。
3.產品編制說明應當符合《醫療器械標準管理辦法》（試行）的要求。
4.產品使用材料應當在標準中明確；申報產品型號、規格劃分的說明，儘量採用國家標準、行業標準的表示方法，應當能涵蓋產品所有的組件、材料。
4.4 （四）註冊檢測報告
檢測報告應當由國家食品藥品監督管理局認可的檢測機構出具，產品在檢測機構承檢範圍內。對多型號、涉及非全性能檢測的典型性檢測報告，應當按材料及組件分類分別出具檢測報告。符合豁免生物相容性檢測的，應當提交符合相關規定的說明。
按照國際慣例，使用符合GB/T13810《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》或符合美國ASTM系列標準的植入鈦、鈦合金材料，且器械表面未經改性處理或僅進行了噴砂處理的牙科種植體（系統），可申請豁免進行生物相容性檢測，但應當提交生物相容性評價報告。
4.5 （五）臨牀試驗
應當按照《醫療器械臨牀試驗管理規定》提交臨牀試驗方案、臨牀試驗報告、倫理委員會意見等資料。
考慮到牙科種植體（系統）臨牀試驗的特殊性，可不設置對照組，而採用國際公認的評價標準來判定是否種植成功，即①臨牀檢查種植體無鬆動；②X線片檢查種植體周圍無透光區，種植體植入術後第一年垂直骨吸收小於1.0mm，以後每年複查垂直骨吸收小於0.2 mm；③種植後無持續性和（或）不可逆的症狀及體徵，如疼痛、感染、神經過敏、感覺異常及神經管損傷等；④修復後美學效果滿意。
對牙科種植體（系統）的臨牀試驗，還應當關注並記錄種植體及其基臺有無破損及鬆動、種植體周圍骨吸收、種植體斷裂、感染情況等不良事件，並且對所有不能隨訪受試者做出詳細解釋。
1.受試者納入標準及排除標準
應當在臨牀研究方案中規定完善合理的受試者納入標準及排除標準；原則上，對不符合納入標準及符合排除標準的入選者應當予剔除。臨牀試驗建議選擇進行單冠種植修復的病例，並應當根據下列因素對受試者進行描述：預期用途、試驗組人數、性別及年齡分佈、牙列狀況、咬合情況、牙槽突的骨量和骨質、使用輔助材料情況等，並對前述的重要非試驗因素的取值範圍作出明確的規定。
確定樣本含量的基本原則：應當給出具體的計算公式和公式的出處，並根據下列五個方面確定所需要的樣本含量，即（1）擬採取的試驗設計類型；（2）主要評價指標的性質（若採用單組設計，應當根據當前本領域內國內外公認的種植體種植成功評價標準給出主要評價指標的標準值）；（3）擬採取的比較類型；（4）應當明確給出允許犯假陽性錯誤的概率a（a通常不超過0.05）和犯假陰性錯誤的概率b（b通常不超過0.2，1-b被稱爲檢驗效能或把握度）；（5）應當考慮20%以內的脫落率。
各中心參與研究人員應當接受統一的高標準的專業培訓；對結果評價有重要影響的試驗或指標的檢測應當由一個有資質的中心試驗單位來完成，以最大限度地減弱和消除中心效應對結果的影響。
臨牀方案中植入前評估應當包含：受試者的全身狀況、影響試驗結果的任何疾病情況及受試者口腔狀況、預植入的部位、特殊條件下種植體的植入（如IV類骨或上頜竇區域的種植等）、各種病理狀況（如感染、出血及炎症等）、對頜部位的牙齒、口腔衛生狀態、植入部位的骨質骨量。
植入前評估應當包括種植體植入部位的標準化X-光片/CT片，定量分析牙槽嵴的骨高度及寬度，使用X射線機拍片評估種植部位骨狀況，研究期間所拍攝的X-光片/CT片應當具有可比性。該步驟還可在植入後評估中應用。適合的影像學檢查結果包括：全景X-光片/CT片、根尖X-光片/CT片等。
3.植入中觀察
（1）術前準備
應當記錄患者術前牙周治療情況、抗生素及漱口液使用情況、局麻患者常規心電監護等。
（2）術中觀察項目
應當觀察並記錄手術消毒方式、麻醉方法、切口方式、植入部位牙槽骨解剖狀態、種植體類型及基本參數、種植方式、種植體植入後初期穩定性、是否植骨（植骨的材料和方式）、種植體植入後位置、軟組織瓣縫合狀態、手術中器械使用的順應性等。
（3）術後觀察項目
應當觀察並記錄術後的用藥情況，術後7天、14天傷口癒合情況及術後1個月、3個月X線片觀察種植體癒合情況等。
應當說明臨牀評估及影像學評估的次數、頻率。對於以下6類種植體：①與已上市器械有不同材料組成及設計的種植體；②長度小於7 mm 和（或）直徑小於3.25 mm的種植體；③角度大於30°的基臺；④採用了新技術的種植體；⑤預期用途有異於同類器械的種植體；⑥表面有塗層的種植體（表面處理方法符合本指導原則的相關要求），臨牀觀察的時間點通常爲種植修復完成後1個月、3個月、6個月、1年、2年及3年；除上述以外的種植體，臨牀觀察的時間點通常爲種植修復完成後1個月、3個月、6個月、1年。
（2）植入期各階段的時間間隔
應當指明在治療各個階段之間的時間間隔（例如：種植體植入後到基臺植入前；種植體植入後到咬合面受力之前）。隨訪期是從種植體承受咬合力開始，應當按臨牀研究方案中的要求描述咬合負重（功能性負重、非功能性負重或漸進性負重）情況。
（3）研究過程的藥物治療
應當記錄在臨牀研究期間任何可影響研究結果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、止痛劑、漱口水之類的用藥情況均需記錄。
（4）影像學資料
應當獲取方案中提及的影像學資料。應當依據影像學資料定量分析牙槽嵴吸收情況；還應當記錄種植體周圍X-線透射的影像學證據。
植入後評估除上述四項外，臨牀評價指標還包括：種植體周圍軟組織健康、牙齒及植入體活動度、種植體周圍軟組織袋探診深度及術後併發症。
5.不良反應和併發症
應當對每項不良反應及併發症進行描述並製表，應當包括如下事件：感染、種植體修復前脫落、種植體破損或斷裂、種植體修復後脫落、基臺螺絲鬆動或折斷、疼痛、感覺異常等與種植體相關不良反應。應當提供失去隨訪的受試者數目、原因及失訪時間。對每例不良事件，應當提供詳細完備的事件分析報告。
6.數據製表及統計分析
應當對所有受試者報告表中的數據進行製表，包括未完成調查受試者資料的副本，將臨牀試驗數據進行統計分析，記錄統計分析的方法及結果。應當根據試驗設計類型、比較類型、資料性質和統計分析目的，合理選擇統計分析方法，並對所用的統計學方法，必須引用參考目錄或列出公式，並對任何變更進行解釋。
4.6 （六）產品介紹（標籤）
按照《醫療器械介紹、標籤和包裝標識管理規定》要求提供產品介紹。介紹還應當注意如下事項：
明確產品是否無菌、滅菌方法、有效期。如以非無菌狀態提供產品，但最終使用時產品應當爲無菌狀態，介紹應當提供滅菌方法和滅菌條件。介紹中產品通用名稱、英文名稱、商品名稱應當和申報名稱、標準名稱相符合。原則上介紹中介紹的產品應當和申報產品（包括規格型號）、標準中規定產品具有唯一的對應性，避免使用涵蓋未申報產品或規格型號的所謂大產品介紹備案，只有當介紹中所介紹的產品和申報產品一起配合使用，有利於最終用戶正確使用申報產品時纔可以使用“大”產品介紹備案。
介紹不應當宣示沒有依據和誇大了的產品性能指標，應當實事求是地介紹產品的特點。凡宣稱產品性能和特點的，應當有產品標準或提交的註冊技術資料依據。不使用“系列”、“等”、“無毒”、“對人體無害”等含混和絕對性用詞。明確產品禁忌症、使用注意事項和其他應該說明的問題。
5 四、名詞解釋
1.牙科種植體 dental implant
一類用外科手術植入頜骨內或置於頜骨上，用以固定支持義齒的醫療器械，可以是穿齦的（種植體的一部分暴露在牙齦外作爲基樁）或完全埋置於牙齦下（僅用作支撐可拆卸的牙修復體）。根據需要，牙種植體可做成圓柱狀、葉片狀和螺旋狀等多種形態，可以由金屬、陶瓷、聚合物或天然物質等不同材料所構成或由前述材料複合而成。
2.種植體基臺 implant abutment
基臺是牙科修復術中種植體的輔助器具，在手術植入種植體後，基臺也將經由手術長久附着於該種植體。基臺伸向牙齦外部，構成穿牙齦組分，用以固定義齒及其他矯正物（修復體）。若種植體自身包含完整的穿牙齦部分，則無須使用基臺。
3.牙科種植體系統 dental implant system
由完整組件組成的器械，也包括臨牀和技工室對種植體的預備和放置、附屬修復體的構建和插入所需的輔助工具和專用設備在內。（種植體系統能夠表示一種特定的概念、創造或專利。它包括必須的部件和工具，用以完成種植體部植入和基臺的組裝。）
4.塗層 coating
覆蓋或部分覆蓋種植體表面的材料層。
5.生物相容性 biocompatibility
6 五、參考文獻
1.Guidance for industry and FDAStaff Class II Special Controls Guidance Documents: Root-form Endosseous DentalImplant and Endosseous Dental Implant Abutments
2.ISO 10451:2002E Dental ImplantSystems-Contents of Technical Files
3.ISO/TS 22911:2005Dentistry-Preclinical Evaluation of Dental Implant Systems-Animal Test Methods
4.ISO/TR 11175:1993E DentalImplants-Guidelines for Developing Dental Implants
5.YY0315-2008《鈦及鈦合金人工牙種植體》
6.GB13810-2007《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》
7.GB3620.1-2007《鈦及鈦合金牌號和成分》
8.國際公認的種植體種植成功評價標準（1986年Albrektsson標準）
9.ISO 14801:2007Dentistry-Implants-Dynamic fatigue test for endosseous dental implants